Epidermolysis bullosa: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Prirojena bulozna epidermoliza (sinonim: dedni pemfigus) je heterogena skupina genetsko določenih bolezni, med katerimi obstajajo tako dominantno kot recesivno dedne oblike. Tako se preprosta bulozna epidermoliza deduje avtosomno dominantno, identificirane so mutacije v genih, ki kodirajo izražanje keratinov 5 (12q) in 14 (17q), možen je avtosomno recesivni tip prenosa; distrofična varianta Cockayne-Touraine je avtosomno dominantna, mutacija v genu za kolagen tipa VII, kromosom 3p21; recesivna distrofična bulozna epidermoliza se deduje avtosomno recesivno, mutacija v genu za kolagen tipa VII, kromosom 3p; mejna bulozna epidermoliza se deduje avtosomno recesivno, domneva se mutacija v enem od treh genov, ki kodirajo komponente proteina laminin-5; prirojena bulozna epidermoliza inversa se deduje avgosomno recesivno.

Skupno vsem oblikam bolezni je zgodnji pojav kliničnih manifestacij (od rojstva ali prvih dni življenja) v obliki mehurjev na mestu najmanjše mehanske poškodbe (pritisk in trenje) kože. Na podlagi kliničnega znaka, kot je prisotnost ali odsotnost brazgotin na mestih razgradnje mehurjev, se prirojena bulozna epidermoliza deli v dve skupini: preprosto in distrofično oziroma po predlogu R. Pearsona (1962) na brazgotinsko in nebrazgotinsko bulozno epidermolizo.

Patomorfologija različnih skupin bolezni je podobna. Prisotni so subepidermalni mehurji, blaga vnetna reakcija v dermisu. Subepidermalno lokacijo mehurjev je mogoče zaznati le v svežih (nekaj ur starih) elementih ali v biopsijah kože, pridobljenih po trenju. Pri starejših elementih se mehurji zaradi epidermalne regeneracije nahajajo intraepidermalno, zato je histološka diagnoza težka. Pregled biopsij pod svetlobnim mikroskopom z normalnim barvanjem daje le približno diagnozo, kar kaže, da gre za bulozna epidermoliza. Uporaba histokemičnih metod za barvanje bazalne membrane epidermisa nam omogoča natančnejšo določitev lokalizacije mehurja - nad ali pod bazalno membrano. Klinično ta delitev ustreza preprosti bulozni epidermolizi s suprabazalno lokacijo mehurja in distrofični - z njegovo subbazalno lokalizacijo. Vendar pa diagnostične napake niso redke niti pri uporabi histokemičnih metod. Tako je v 8 primerih preproste bulozne epidermolize, ki so jih opisali LH Buchbinder in sod. (1986), histološka slika ustrezala distrofični bulozni epidermolizi.

Šele uvedba elektronsko-mikroskopskega pregleda v prakso je omogočila razjasnitev mehanizma in lokacije nastanka mehurjev ter podrobnejšo preučitev morfoloških motenj pri različnih oblikah bolezni. Glede na podatke elektronske mikroskopije je ta bolezen razdeljena v tri skupine: epidermolitično, če se mehurji oblikujejo na ravni bazalnih epitelijskih celic; mejno, če so mehurji na ravni lamina lucidum bazalne membrane, in dermolitično, če se mehurji oblikujejo med lamina densa bazalne membrane in dermisom. Glede na klinično sliko in vrsto dedovanja v vsaki skupini ločimo še več oblik, kar bistveno razširi klasifikacijo. Imunofluorescenčne metode, ki se uporabljajo za diagnozo prirojene bulozne epidermolize, temeljijo na selektivni lokalizaciji strukturnih komponent bazalne membrane - buloznega pemfigoidnega antigena (BPA) in laminina v lamini lucidum, kolagena tipa IV in antigenov KF-1 v lamini densi, AF-1 in AF-2 v sidrnih fibrilah, antigena LDA-1 v lamini densi bazalne membrane in območju pod njo. Tako se pri neposredni imunofluorescenčni reakciji v primerih preproste bulozne epidermolize, ko pride do cepitve nad bazalno membrano, vsi antigeni nahajajo na dnu mehurja, pri mejnih oblikah se cepitev pojavi v območju lamine lucidum bazalne membrane, zato je BPA lokaliziran v pokrovčku mehurja, laminin - na njegovem dnu ali pokrovčku, kolagen tipa IV in LDA-1 - na dnu mehurja, pri distrofični obliki bulozne epidermolize pa so vsi antigeni v pokrovčku mehurja. Od biokemijskih metod za diagnosticiranje bulozne epidermolize se trenutno uporablja le določanje kolagenaze, saj je bilo ugotovljeno, da je njena količina v koži povečana pri mejnih in recesivnih distrofičnih oblikah, pri preprosti in dominantni distrofični bulozni epidermolizi pa ostane nespremenjena.

Epidermolitična (intraepidermalna) skupina bulozne epidermolize vključuje najpogostejšo obliko - preprosto bulozno epidermolizo Koebner, ki se deduje avtosomno dominantno. Mehurji na koži se pojavijo od rojstva ali v prvih dneh življenja na najbolj travmatiziranih predelih (roke, stopala, kolena, komolci), nato pa se razširijo na druga področja. So enokomorni in različnih velikosti. Po odprtju mehurjev se celjenje zgodi hitro in brez brazgotin. Mehurji se pogosto pojavijo pri povišanih zunanjih temperaturah, zato se poslabšanje pojavi spomladi in poleti, pogosto ga spremlja hiperhidroza. V proces so pogosto vključene tudi sluznice. Izboljšanje se včasih opazi med puberteto. Opisana je bila kombinacija s palmarno-plantarno keratodermo in njen razvoj po izginotju mehurjev.

Elektronsko-mikroskopski pregled razkrije citolizo bazalnih epitelijskih celic. Njihovi tonofilamenti v nekaterih primerih tvorijo skupke v obliki grudic, pogosteje okoli jedra ali v bližini hemidesmosomov, kar vodi v odpoved celičnega citoskeleta in citolizo že ob najmanjši poškodbi. Streho nastalega mehurčka predstavljajo uničene bazalne epitelijske celice, bazo pa ostanki njihove citoplazme. Hkrati ostanejo hemidesmosomi, bazalna membrana, sidrne fibrile in kolagena vlakna pod njo nedotaknjeni. Okvara tonofilamenta je podobna tisti pri bulozni prirojeni ihtioziformni eritrodermi, vendar se razlikuje po lokaciji spremenjenih epitelijskih celic. Histogeneza te oblike bulozne epidermolize ni dovolj raziskana.

Najblažja oblika preproste bulozne epidermolize je Weber-Cockayneov sindrom, ki se deduje avtosomno dominantno. Pri tej obliki se mehurji pojavijo od rojstva ali v zgodnji mladosti, vendar so lokalizirani na rokah in nogah ter se pojavljajo predvsem v topli sezoni, pogosto v kombinaciji z različnimi ektodermalnimi displazijami: delna odsotnost zob, difuzna alopecija, anomalije nohtnih plošč.

E. Haneke in I. Anton-Lamprecht (1982) sta pri pregledu ultrastrukture kože v lezijah ugotovila, da citoliza bazalnih epitelijskih celic poteka brez sprememb tonofilamentov. Luskaste epitelijske celice so velike, namesto keratina vsebujejo snope tonofilamentov, njihov pojav pa je verjetno povezan s poškodbo bazalnih epitelijskih celic, ki ne odmrejo, ampak se razvijajo naprej. Pri ponavljajočih se poškodbah takšne celice podvržejo citolizi.

Domneva se, da je vzrok citolize genetsko določena, temperaturno odvisna labilnost gelskega stanja citosola, pa tudi citolitični encimi, čeprav imajo lizosomi v epitelijskih celicah normalno strukturo.

Herpetiformna preprosta bulozna epidermoliza Dowling-Meara, dedna avtosomno dominantno, se kaže v hudem poteku, pojavlja se od rojstva ali od prvih dni življenja. Klinično jo zaznamuje razvoj združenih generaliziranih mehurjev herpetiformnega tipa z izrazito vnetno reakcijo. Celjenje žarišč poteka od središča proti periferiji, pigmentacija in milije ostanejo na svojem mestu. Pogosto so prisotne lezije nohtov, sluznic ust in požiralnika, zobne anomalije, palmarno-plantarne keratoze. Pri nekaterih bolnikih ponavljajoče se nastajanje mehurjev vodi do fleksijske kontrakture.

Histološki pregled kože pri Dowling-Mearjevi preprosti bulozni epidermolizi herpetiformis razkrije veliko število eozinofilnih granulocitov v dermalnem infiltratu in votlini mehurja, zaradi česar je ta bolezen podobna herpetiformnemu dermatitisu. Imunomorfološke in elektronsko mikroskopske študije so odločilnega pomena pri diagnostiki. Elektronsko mikroskopski podatki za to obliko bulozne epidermolize se malo razlikujejo od tistih, ki so že opisani za preprosto bulozno epidermolizo Koebner.

Opisani so primeri recesivnega dedovanja preproste bulozne epidermolize. MAM Salih in sod. (1985) recesivno preprosto bulozno epidermolizo imenujejo smrtonosno zaradi hudega poteka, pogosto s smrtnim izidom. Klinična slika pri bolnikih, ki so jih opisali, se malo razlikuje od slike pri preprosti bulozni epidermolizi po Koebnerju. Bolezen je zapletena z anemijo; smrtni izid verjetno nastane zaradi asfiksije odluščene sluznice s prizadetih predelov žrela in požiralnika ter sepse. V primeru, ki ga je opisal KM Niemi in sod. (1988), so se na mestih izpuščaja pojavile atrofične brazgotine, opazili so anodoncijo, anonihijo in mišično distrofijo. V vseh primerih recesivnega dedovanja preproste bulozne epidermolize je bila z elektronsko mikroskopijo odkrita citoliza bazalnih epitelijskih celic.

Skupina preprostih buloznih epidermoliz vključuje tudi bulozno epidermolizo Ogne, pri kateri so poleg mehurčkastih izpuščajev opažene tudi večkratne krvavitve in onihogrifoza, ter bulozna epidermoliza z lisasto pigmentacijo. Pigmentacija obstaja od rojstva, pri starosti 2-3 let se pojavita žariščna palmarno-plantarna keratoderma in bradavičasta keratoza na koži kolen, pri odraslih pa se vse manifestacije keratoze razrešijo, na mestih, kjer ostanejo blaga elastoza in atrofija kože.

Osnova mejne skupine prirojene bulozne epidermolize je najhujša oblika - smrtonosna generalizirana bulozna epidermoliza Herlitz, dedovana avtosomno recesivno. Otrok se rodi s številnimi mehurji, ki nastanejo zaradi trenja med prehodom skozi porodni kanal. Pojavijo se lahko tudi v prvih urah otrokovega življenja. Najljubša lokalizacija lezij so konice prstov, trup, goleni, zadnjica, sluznica ustne votline, kjer opazimo številne erozije. Pogosto je prizadeto črevesje. Vezikularni izpuščaji se hitro širijo. Celjenje erozij na mestu odprtih mehurjev poteka počasi, brazgotine se ne razvijejo, vendar se pojavi površinska atrofija kože. Večina bolnikov umre v prvih mesecih življenja. Najpogostejši vzrok smrti je akutna sepsa. Preživeli imajo obsežne lezije kože, sluznice ustne votline, prebavnega trakta, granulacije okoli ust, distrofične spremembe nohtnih plošč, vključno z oniholizo s periungualnimi erozijami, prekritimi s skorjami, po celjenju katerih se razvije anonihija. Opažene so spremembe na zobeh: povečanje njihove velikosti, razbarvanje, zgodnja karies, sklenina je pogosto odsotna na stalnih zobeh. Smrtonosna epidermoliza se od distrofične bulozne epidermolize razlikuje po poškodbi rok le na območju končnih falang, odsotnosti primarne brazgotinske tvorbe (razen primerov sekundarne okužbe), ulcerativnih lezijah, ki obstajajo od rojstva, zlitju prstov in nastanku sinehij ter redkosti milij.

Za histološki pregled je treba odvzeti biopsijo roba mehurja, lahko pa se uporabi tudi odluščena epidermis svežih mehurjev, kar je še posebej pomembno pri morfološki študiji kože novorojenčkov. V tem primeru se ločitev epidermisa od dermisa pojavi na ravni lamina lucidum bazalne membrane epidermisa, ki se nahaja med bazalnimi epitelijskimi celicami in gosto ploščo bazalne membrane. Na tem mestu so sidrni tonofilamenti poškodovani. Hemidesmosomi, na katere so pritrjeni, v območju mehurja niso prisotni. Na drugih področjih je opaziti njihovo redkost in hipoplazijo; pritrdilne ploščice v citoplazmi bazalnih epitelijskih celic so ohranjene, goste ploščice, ki se nahajajo zunajcelično, pa niso prisotne. Pokrov mehurja je nespremenjen iz celičnih membran bazalnih epitelijskih celic, dno pa je gosta plošča bazalne membrane epidermisa. V dermisu so opaziti edem in manjše distrofične spremembe kolagenskih vlaken papilarne plasti. Desmosomska hipoplazija je univerzalna strukturna napaka, ki se razvije ne le na območju nastanka mehurjev, temveč tudi na nespremenjeni koži, kar omogoča antenatalno diagnozo te bolezni.

V skupini mejne bulozne epidermolize ločimo tudi benigno generalizirano atrofično bulozno epidermolizo, lokalizirano atrofično, inverzno in progresivno bulozno epidermolizo, ki se od letalne vrste razlikujejo po naravi poteka in lokaciji izpuščaja. Pri vseh vrstah mejne bulozne epidermolize so histološke spremembe enake. Elektronsko-mikroskopski pregled je pokazal, da so pri neletalnih oblikah gosti diski hemidesmosomov delno ohranjeni, hemidesmosomi pa so redki.

Dermolitična skupina vključuje dominantne in recesivne različice distrofične bulozne epidermolize.

Distrofična epidermoliza buloza Cockayne-Touraine se deduje avtosomno dominantno, mehurji se pojavljajo od rojstva ali v zgodnjem otroštvu, redko kasneje, lokalizirani so predvsem na koži okončin in čela. Na mestih mehurjev se razvijejo atrofične brazgotine in milije. Bolniki imajo lezije sluznice ustne votline, požiralnika, žrela, grla, keratozo dlani in podplatov, folikularno keratozo, distrofijo zob, nohtov (do anokihije), redčenje las, možna je generalizirana hipertrihoza. Od recesivne oblike se razlikuje po manj hudi poškodbi notranjih organov, oči in predvsem po odsotnosti grobih brazgotin, ki vodijo do pohabljanja.

Distrofična bela papuloidna bulozna epidermoliza Pasini se deduje tudi avtosomno dominantno, zanjo je značilna prisotnost majhnih belih papul, gostih, slonokoščene barve, okroglih ali ovalnih, rahlo dvignjenih z rahlo valovito površino, poudarjenim folikularnim vzorcem, dobro ločenih od okoliškega tkiva. Papule so pogosteje lokalizirane na trupu, v ledvenem predelu in na ramenih, ne glede na vezikularne izpuščaje, običajno se pojavijo v adolescenci.

Patomorfologija. Pri distrofični bulozni epidermolizi Cockayne-Touraine se mehur nahaja pod epidermisom, njegov pokrov je rahlo stanjšana epidermis s hiperkeratozo brez pomembnih sprememb v Malpighijevi plasti. V dermisu na območju mehurja so opazni majhni perivaskularni infiltrati limfocitne narave s primesjo histiocitov in eozinofilnih granulocitov. Značilna je odsotnost elastičnih vlaken v papilarni in nekaterih predelih retikularne plasti dermisa. Elektronsko-mikroskopski pregled razkrije na območju mehurjev in v nespremenjeni koži v bližini mehurjev pri obeh oblikah dominantne bulozne epidermolize redkost in spremembe v strukturi sidrnih fibril, kar se izraža v njihovem stanjšanju, skrajšanju in izgubi prečne progastosti (rudimentarne oblike). Pri Pasinijevem belem papuloidnem epidermolizi so bile podobne spremembe ugotovljene na klinično zdravi koži, na območjih, kjer se mehurji niso nikoli pojavili, pri Cockayne-Tourainovi distrofični bulozni epidermolizi pa so bile sidrne fibrile na teh območjih normalne ali stanjšane, njihovo število se ni razlikovalo od norme ali pa je bilo zmanjšano. Vendar pa je bila njihova odsotnost opisana v enem primeru. Pri obeh oblikah pojavov kolagenolize v dermisu niso zaznali.

Recesivne oblike distrofične bulozne epidermolize sodijo med najhujše genodermatoze. Zanje je značilno obsežno nastajanje mehurjev, ki jim sledi pojav globokih, slabo celječih se erozij in brazgotin na njihovem mestu.

Distrofična bulozna epidermoliza Hallopeau-Siemens je najhujša oblika v tej skupini. Klinična slika se kaže od rojstva, zanjo so značilni generalizirani izpuščaji mehurjev, pogosto s hemoragično vsebino, ki se lahko nahajajo na katerem koli delu kože, najpogosteje pa na področju rok in nog, komolcev in kolen. Mehurji se pojavijo že ob najmanjši mehanski poškodbi, po celjenju pa nastanejo milije in obsežne brazgotine. V zgodnjem otroštvu lahko opazimo brazgotinske spremembe na sluznicah prebavil in urogenitalnega trakta. V boju proti brazgotinam nastanejo kontrakture, zlitje prstov, pohabljanje končnih falang z njihovo popolno fiksacijo. Po njihovi kirurški korekciji se pogosto pojavijo recidivi. Lezije ustne sluznice spremlja razvoj mikrostome, skrajšanje frenuluma jezika, zlitje sluznice jezika in lic. Lezije požiralnika so zapletene s strikturami in stenozami, kar povzroča obstrukcijo. Zelo resen zaplet je razvoj rakavih tumorjev na brazgotinah, včasih večkratnih. Opažajo se tudi kostne lezije (akroosteoliza, osteoporoza, distrofija kosti rok in nog) ter zapozneli razvoj hrustanca. Pogosto se opazijo zobne nepravilnosti, anonihija, plešavost, očesne lezije (keratitis, konjunktivitis, sinblefaron, ektropion), zaostanek v rasti, anemija in kožne okužbe.

Patomorfologija. Glavni morfološki znaki recesivne distrofične bulozne epidermolize so spremembe sidrnih fibril in kolagenih vlaken zgornjega dermisa. Bazalna membrana ostane nedotaknjena in tvori streho mehurja. Odsotnost sidrnih fibril v leziji in navzven nespremenjeni koži sta opazila R. A. Briggaman in C. E. Wheeler (1975), njihovo rudimentarnost v neprizadeti koži pa I. Hashimoto in sod. (1976). Kolagena vlakna na območju mehurja imajo nejasne konture ali pa jih sploh ni (kolagenoliza). Med nastankom mehurja pride do fokalnega raztapljanja kolagena. Hkrati se poveča fagocitna aktivnost v dermisu, opazimo fagocitozo posameznih kolagenih vlaken velikega premera, ki so del snopov med vlakni normalnega premera.

Histogeneza. Obstajata dve stališči o histogenezi sprememb pri recesivni bulozni epidermolizi: po enem od njiju proces temelji na primarni okvari sidrnih fibril, po drugem pa je razvoj kolagenolize primarni. Prvo predpostavko podpira prisotnost patologije sidrnih fibril v navzven nespremenjeni koži, kjer ni kolagenolize. Drugo podpirajo podatki o pojavu žarišč kolagenolize z nedotaknjenimi sidrnimi fibrilami v začetni fazi nastanka mehurjev med trenjem, pa tudi podatki o njihovi ohranitvi v kožnem eksplantu, gojenem z izvlečkom dermisa bolnika z recesivno bulozno epidermolizo. Predpostavko R. Pearsona (1962) o prisotnosti kolagenolize pri tej obliki bulozne epidermolize je potrdilo odkrivanje povečane aktivnosti kolagenaze, nato pa podatki o prekomerni proizvodnji biokemično in imunološko spremenjene kolagenaze s strani fibroblastov. Nekateri avtorji menijo, da je povečanje aktivnosti kolagenaze sekundarno. Treba je opozoriti, da nastanek mehurjev pri recesivni bulozni epidermolizi ni povezan le s procesi kolagenolize, temveč tudi z delovanjem drugih encimov. Tako vsebina bolnikovega mehurja povzroči nastanek subepidermalnih mehurjev v normalni koži zdrave osebe. Očitno mehur vsebuje snovi, ki vodijo do ločitve povrhnjice od dermisa. Aktivnost kolagenaze in nevtralne proteaze se v koži in tekočini mehurja poveča. Nastanek mehurjev povzroča tudi fibroblastni faktor, ki ga izločajo spremenjeni fibroblasti.

Inverzna oblika recesivne distrofične bulozne epidermolize Hedde-Dyle je druga najpogostejša. Mehurji se začnejo nastajati že v povojih. Za razliko od prejšnje oblike so pretežno prizadete gube vratu, spodnjega dela trebuha in hrbta, nastanejo atrofične brazgotine, stanje pa se s starostjo izboljšuje. Brazgotinjenje mehurjev v ustni votlini vodi do omejene gibljivosti jezika, v požiralniku pa do striktur. Sprememb na nohtih na rokah (nohti na nogah so običajno distrofični), poškodb zob, milij ali zrastkov prstov ni. Pogosto se razvijejo erozije roženice in ponavljajoči se travmatični keratitis, ki je lahko edina ali glavna manifestacija bolezni v zgodnjem otroštvu. Okvara oči je manj huda kot pri distrofični bulozni epidermolizi Hallopeau-Siemens. Inverzna oblika je po klinični sliki podobna mejni letalni bulozni epidermolizi Herlitz, vendar rezultati elektronsko-mikroskopskega pregleda ustrezajo tistim, ki jih opazimo pri recesivni bulozni epidermolizi Hallopeau-Siemens.

Poleg zgoraj omenjenih oblik je opisana tudi manj huda generalizirana oblika, pri kateri so klinične manifestacije podobne tistim pri Hallopeau-Siemensovi obliki, vendar manj izrazite, in lokalizirana oblika, pri kateri je izpuščaj omejen na področja največje travme (roke, stopala, kolena in komolci). Elektronska mikroskopija je pokazala zmanjšanje števila sidrnih fibril in spremembo njihove strukture v lezijah, pa tudi na različnih mestih nespremenjene kože, kar spominja na elektronsko mikroskopsko sliko pri distrofični beli papuloidni bulozni epidermolizi Pasini.

Tako so vse oblike distrofične epidermolize buloze histogenetsko povezane.

Pridobljena bulozna epidermoliza je avtoimunska bolezen kože in sluznic, za katero je značilno nastajanje mehurjev in povečana ranljivost kože.

Pridobljena bulozna epidermoliza se običajno razvije pri odraslih. Bulozne lezije se pojavijo nenadoma na zdravi koži ali pa jih povzroči manjša poškodba. Lezije so boleče in vodijo do brazgotinjenja. Pogosto so prizadete dlani in podplati, kar vodi v invalidnost. Včasih so lahko prizadete sluznice oči, ust ali genitalij, prizadeta pa sta tudi grlo in požiralnik. Za diagnozo je potrebna biopsija kože. Lezije se slabo odzivajo na glukokortikoide. Zmerne oblike bolezni je mogoče zdraviti s kolhicinom, hujše oblike pa zahtevajo ciklosporin ali imunoglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]