Sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos (hiperelastična koža): vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Černogubov-Ehlers-Danlosov sindrom (sin. hiperelastična koža) je heterogena skupina dednih bolezni vezivnega tkiva, za katere so značilni številni skupni klinični znaki in podobne morfološke spremembe. Glavne klinične manifestacije so prekomerna plastičnost kože, povečana gibljivost sklepov, pogoste subluksacije, povečana ranljivost kože, krhkost žil z razvojem krvavitev, hematomov ob najmanjši travmi.

Ta sindrom vključuje 10 vrst bolezni, ki se razlikujejo po dedovanju, genetski napaki in klinični sliki: I - klasična huda; II - blaga; III - benigna hipermobilna; IV - ekhimotična (genski lokus 2q31); V - X-vezana recesivna; VI okularna (genski lokus 1p36.3-p36.2); VII - prirojena multipla artrohalaza - genski lokus 7q22.10; VIII - s parodontozo; IX - izključen iz klasifikacije Černogubov-Ehlers-Danlosovega sindroma, označen kot X-vezana varianta mlahavosti kože; X - disfibronektinemija; XI - družinska nestabilnost sklepov. Pri nekaterih oblikah bolezni se sumi ali ugotavlja primarna biokemična napaka: pri tipu I - zmanjšana aktivnost fibroblastov, povečana sinteza proteoglikanov z njimi, morebitna odsotnost encimov, ki nadzorujejo normalno sintezo kolagena; pri tipu IV - nezadostna proizvodnja kolagena tipa III; pri tipu VI - pomanjkanje lizil hidroksilaze; pri tipu VII - patološka sprememba v pretvorbi prokolagena tipa I v kolagen; pri tipu IX - pomanjkanje lizil hidroksilaze zaradi motene presnove bakra; pri tipu X - patološka funkcija plazemskega fibronektina. Možna motnja razmerja hialuronska kislina/proteoglikan s pomembnim povečanjem vsebnosti hialuronske kisline. Povečano krvavitev je razložena s spremembami kolagena žilnega sistema in motenim funkcionalnim stanjem trombocitov.

Patomorfologija. Histološka slika vseh vrst sindroma Černogubov-Ehlers-Danlos je podobna. Glavni histološki znak je tanjšanje dermisa. Hkrati so kolagena vlakna videti normalna in ne izgubijo svojih tinkturnih lastnosti. Število elastičnih vlaken je relativno povečano. Število žil je včasih povečano, njihovi lumni pa razširjeni, okoli njih pa so skupki fibroblastov in histiocitov.

Sindrom tipa I – klasični hudi – je najpogostejši in predstavlja do 43 % vseh primerov. Vsi zgoraj omenjeni znaki bolezni so dobro izraženi, še posebej pa hiperelastičnost kože. Raztegljivost kože je povečana za 100–150 % v primerjavi z normo. Tip dedovanja je avtosomno dominanten, čeprav so opisani tudi primeri recesivnega dedovanja. Povečana gibljivost sklepov je generalizirana, pogosto se razvijejo mišično-skeletne deformacije, na mestu poškodbe je značilno brazgotinjenje, še posebej opazno na čelu, komolcih, kolenih in gležnjih. Opažena je huda ranljivost kože z nagnjenostjo h krvavitvam, slabo celjenje ran. Najdemo podkožne tumorjem podobne elemente, predvsem v predelu goleni, mehkužcem podobne psevdotumorje in krčne žile. Pri nosečnicah s to boleznijo je zaradi rupture plodovih ovojnic pogost prezgodnji porod.

Patomorfologija. Stanjšanje dermisa je izrazito (približno za polovico). Velikosti snopov kolagenih vlaken so neenakomerne, njihova orientacija je motena zaradi rahle razporeditve vlaken v snopih, njihova lomnost v prepuščeni svetlobi je zmanjšana. Vrstična elektronska mikroskopija je pokazala moteno orientacijo, prepletanje, podobno filcu, izgubo kompaktnosti strukture in odebelitev. Transmisijska mikroskopija je pokazala povečanje povprečnega premera kolagenih vlaken, neenakomernost velikosti in oblike fibril v prerezih, prisotnost posameznih velikanskih fibril, včasih razdeljenih na posamezne mikrofibrile. Vlakna so pogosto zvita vzdolž osi, vendar je ohranjena normalna periodičnost. Distrofične spremembe fibroblastov se kažejo v zmanjšanju njihove velikosti, števila citoplazemskih izrastkov, slabem razvoju endoplazemskega retikuluma in vakuolizaciji citoplazme. Takšne spremembe kolagenih vlaken povzročajo prekomerno raztegljivost kože. Domneva se, da do motenj v strukturi fibril pride v fazi njihove agregacije in nastajanja navzkrižnih povezav, kar je lahko posledica tako motenj encimske regulacije sinteze fibrina kot tudi sprememb v sestavi komponent glavne snovi dermisa, ki modulirajo sintezo.

Sindrom tipa II – tako imenovani blagi tip, je značilen po enakih znakih kot hudi tip, vendar bistveno manj izrazit. Raztegljivost kože se poveča le za 30 % v primerjavi z normo. Povečana gibljivost je opazna le v sklepih rok in nog, brazgotinjenje in nagnjenost k krvavitvam sta šibko izražena.

Patomorfologija. Debelina dermisa je blizu normalni. Vrstična elektronska mikroskopija je pokazala zmanjšanje debeline kolagenskih vlaken, transmisijska mikroskopija pa prisotnost znatnega števila kolagenskih vlaken z odlomljenimi konci, čeprav je njihova struktura videti normalna, zaznane so posamezne fibrile velikega premera.

Sindrom tipa III - benigna hipermobilnost, podedovana tudi avtosomno dominantno. Glavna klinična značilnost je povečana gibljivost sklepov, ki je generalizirana ("kačji človek"), zaradi česar so pogosti ortopedski zapleti in deformacije skeleta. Hiperelastičnost kože je šibko izražena, nastanek brazgotin in povečana krhkost žil sta minimalno izraženi.

Patomorfologija. Histološka slika kože je blizu normalni, elektronska mikroskopija je pokazala spremembe, podobne tistim pri tipih I in II sindroma, vendar izražene v manjši meri - velikanska kolagena vlakna so odsotna, spremembe fibril pa so redke.

Predstavljeni podatki kažejo na podobnost kliničnih in morfoloških parametrov prvih treh vrst sindroma Černogubov-Ehlers-Danlos, kar nam omogoča, da se strinjamo z mnenjem o njihovi skupni naravi.

Sindrom tipa IV je ekhimotičen, najredkejši in najhujši. Ugotovljeno je bilo, da je ta tip genetsko heterogen, opisane so bile tako dominantno kot recesivno dedne različice. Kožne manifestacije so pri vseh različicah podobne. Hiperelastičnost kože je lahko minimalna. Videz bolnika je značilen: fine obrazne poteze, velike oči, tanek nos, zgodnje nastajanje gub na obrazu in okončinah (akrogerija). Koža je tanka in bleda s prosojnimi podkožnimi žilami, mehka in žametna na dotik, na rokah opazno atrofična. Na območju kostnih izrastkov so vidne tanke, pigmentirane brazgotine, ki to vrsto sindroma ločijo od drugih. Prekomerna gibljivost sklepov je omejena na prste. Glavni klinični znak te vrste je nagnjenost k krvavitvam. Bolniki zlahka razvijejo ekhimoze, pogosto obsežne že pri najmanjši poškodbi, spontano pa nastanejo hematomi, zlasti na okončinah in v notranjih organih. V nekaterih primerih opazimo rupture velikih žil, vključno z aorto. Včasih pri bolnikih odkrijejo kile prebavil, prolaps rektuma, spontane rupture votlih organov.

Za recesivno varianto sindroma je značilnejši zapleten potek, dominantna je manj huda. Zaradi možnosti zapletov, kot so rupture aorte in votlih organov, ki se običajno pojavijo v tretjem desetletju življenja in vodijo v smrt, sta potrebna pravočasna genetska konzultacija in antenatalna diagnostika te bolezni.

Patomorfologija. Debelina kože pri tipu IV tega sindroma se zmanjša za 2/3. Elektronsko-mikroskopski pregled je pokazal, da so snopi kolagenskih vlaken manjši od normalne in razdrobljeni. Debelina kolagenskih fibril je neenakomerna, pogosto manjša od normalne, z velikim številom fibril s premerom 60 nm. V glavni snovi dermisa so skupki drobnozrnatih in vlaknatih snovi, proteoglikanov. Močno razširjen endoplazemski retikulum fibroblastov vsebuje drobnozrnate snovi. Pri preučevanju z elektroforetskimi in peptidnimi analizami z uporabo cepitve kolagena z bromovim cianidom je bilo ugotovljeno, da koža bolnikov s kolagenom tipa III vsebuje bistveno manjše količine v primerjavi z normo. Poškodbe kože in sklepov so povezane predvsem z zmanjšanjem vsebnosti kolagena tipa I, ki v njih običajno prevladuje. Posebnost sindroma Chernogubov-Ehlers-Danlos tipa IV je povezana z okvaro kolagena tipa III, katerega vsebnost je v primerjavi s kolagenom tipa I v žilah in organih prebavnega trakta bistveno višja kot v koži.

Sindrom tipa V - X-vezan recesivni, za katerega je značilna bolj izrazita hiperelastičnost kože v primerjavi z drugimi tipi, medtem ko je hipermobilnost sklepov rahla. Nagnjenost k nastanku ekhimoze in krhkost kože sta zmerno izraženi.

Patomorfologija. Elektronsko-mikroskopski pregled kože je pokazal podobnost sprememb s tistimi pri sindromu tipa I. Biokemično je bila v enem primeru odkrita okvara lizin oksidaze - encima, ki sodeluje pri agregaciji kolagenskih mikrofibril in tvorbi zamreženj, ki združujejo mikrofibrile in kolagenske fibrile zunaj celice. V drugih primerih te okvare niso odkrili.

Sindrom tipa VI je očesni in se deduje avtosomno recesivno. Za ta tip so značilne hiperelastičnost kože, nagnjenost h krvavitvam, gibljivost sklepov in nizka rast bolnikov. Običajno so prisotne deformacije skeleta, kot so klobučnjača, huda kifoskolioza in mišična oslabelost. Okvara v strukturi vezivnega tkiva oči vodi do kratkovidnosti, keratokonusa, mikrokorneje, glavkoma, odstopa mrežnice, krhkosti beločnice in roženice z možnostjo njihove rupture. Ugotovljena je bila nezadostna proizvodnja hidroksilizina, domnevna pa je tudi okvara ali mutacija lizin hidroksilaze, encima, ki hidroksilira lizin v znotrajcelični fazi biosinteze kolagena med tvorbo trojne vijačnice iz polipeptidnih pro-a-verig. Opisano je bilo sočasno zmanjšanje razmerja kolagena tipov III in I, kar kaže na heterogenost sindroma tipa VI.

Sindrom tipa VII - prirojena multipla artrohalaza, deduje se avtosomno recesivno in avtosomno dominantno. Glavna klinična manifestacija je hipermobilnost sklepov s pogostimi habitualnimi izpahi, kar ga približa sindromu tipa III. V dermisu se izraža kopičenje prokolagena. Ugotovljena je bila okvara prokolagenske peptidaze - encima, ki cepi terminalne peptide protofibril, ki jih izločajo fibroblasti med nastajanjem mikrofibril.

Sindrom tipa VIII - s hudo parodontalno obliko, deduje se avtosomno dominantno, čeprav obstaja tudi indikacija za avtosomno recesivni tip dedovanja. Koža je krhka, zmerna hipermobilnost sklepov, blaga hiperekstenzibilnost in povečana krvavitev kože, opažajo se kožne spremembe tipa lipoidne nekrobioze, huda parodontalna bolezen z zgodnjo izgubo zob.

Sindrom tipa X se deduje avtosomno recesivno. Klinično se pojavijo zmerna hiperelastičnost in povečana gibljivost sklepov, trakasta atrofija kože (strije). Ugotovljena je bila kršitev agregacije trombocitov, povezana s kvantitativno ali kvalitativno napako fibronektina, morda njegovih α-granul, ki jih vsebujejo trombociti.

Sindrom tipa XI se deduje avtosomno dominantno, klinično pa ga zaznamujejo ponavljajoče se izpahi sklepov, predvsem izpahi ramen, pogosti so izpahi pogačice, prirojeni izpah kolka pa se pojavlja manj pogosto. Kožni simptomi so šibko izraženi. Biokemična napaka je motena funkcija plazemskega fibronektina.

Histogeneza. Klinične manifestacije sindroma Černogubov-Ehlers-Danlos temeljijo na motnji strukture kolagenskih fibril. Sposobnost vlaken za raztezanje je povezana z nastankom kovalentnih zamreženj med mikrofibrilami in je odvisna tudi od velikosti in celovitosti snopov vlaken. Morfološke motnje se kažejo v cepljenju posameznih fibril, neenakomernosti njihovega premera in spremembah gostote fibril v vlaknih. Okvara v nastanku zamreženj je očitno prisotna pri vseh vrstah sindroma. Njihova tvorba je zadnja faza biosinteze kolagena, okvara katere koli povezave v biosintezi pa lahko povzroči nastanek okvarjenih vlaken. Nekatere okvare so že znane - pomanjkanje lizin oksidaze pri tipu V, lizin hidroksilaze - pri VI, prokolagenske peptidaze - pri VII. Presnovne motnje niso vedno povezane z okvarami encimov za biosintezo kolagena; lahko jih povzročijo dejavniki mikrookolja, katerega določena sestava zagotavlja normalno biosintezo.

Manifestacije sindroma so zelo raznolike in klinično ni vedno mogoče določiti vrste sindroma. Klinična variabilnost je očitno povezana s heterogenostjo kolagena. Tako je bila pri sindromu tipa IV ugotovljena nezadostna proizvodnja kolagena tipa III, pri tipih IV pa morfološke spremembe kolagena tipa I. Biokemična in morfološka določitev drugih vrst kolagena (trenutno ločimo 7 različnih vrst) pri sindromu Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos ni bila izvedena.