Cefosulbin

Cefosulbin je kompleksno antibakterijsko zdravilo s širokim spektrom terapevtskega delovanja.

Indikacije Cefosulbin

Uporablja se za zdravljenje okužb, ki jih povzročajo bakterije, občutljive na zdravilo:

• lezije v dihalih (spodnji in zgornji deli);
• okužbe sečnice (spodnjega in zgornjega dela);
• holecistitis s peritonitisom, poleg tega pa še holangitis in druge okužbe, ki prizadenejo peritoneum;
• meningitis ali sepsa;
• lezije podkožne plasti in povrhnjice;
• okužbe sklepov s kostmi;
• vnetja, ki prizadenejo organe v medeničnem predelu, pa tudi endometritis in gonoreja z drugimi genitalnimi okužbami.

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v obliki kombiniranega liofilizata za pripravo injekcijske tekočine v odmerkih po 1 g (0,5 g cefoperazona in 0,5 g sulbaktama) ali 2 g (1 g cefoperazona in 1 g sulbaktama) v 1 viali.

Farmakodinamika

Zdravilo vsebuje sestavini cefoperazon (cefalosporin tretje generacije) in sulbaktam (snov, ki nepovratno upočasni aktivnost večine glavnih β-laktamaz, ki jih proizvajajo mikrobi, odporni na penicilin).

Antibakterijski element zdravila je cefoperazon, ki vpliva na občutljive mikrobe v fazi njihovega aktivnega razmnoževanja – zavira biosintezo mukopeptida na območju bakterijskih celičnih sten.

Sulbaktam nima pravega antibakterijskega učinka, razen učinka na acinetobacter in Neisseriaceae. Vendar pa so biokemični testi, ki vključujejo brezcelične mikrobne sisteme, ugotovili sposobnost sulbaktama, da nepovratno zavira aktivnost najpomembnejših β-laktamaz, ki jih proizvajajo bakterije, odporne na penicilin. Potencial snovi za preprečevanje uničenja cefalosporinov s penicilini pod vplivom odpornih bakterij so potrdili testi na sevih odpornih mikrobov, pri katerih je sulbaktam pokazal pomemben sinergizem s cefalosporini, pa tudi s penicilini. Ker se sulbaktam sintetizira tudi s posameznimi beljakovinami, ki vežejo penicilin, so bakterije z občutljivostjo na sulbaktam še močneje prizadete (v primerjavi z učinkom samega cefoperazona).

Kombinacija sulbaktama s cefoperazonom aktivno vpliva na vse bakterije, občutljive na cefoperazon. Hkrati se pri uporabi te kombinacije opazi sinergizem učinka njenih elementov v zvezi z naslednjimi mikrobi: Bacteroides, E. coli, influenza bacili, Acinetobacter calcoaceticus, Klebsiella pneumoniae, poleg tega pa še enterobacter cloacae, enterobacter aerogenes, citrobacter freundii, Morganove bakterije, Proteus mirabilis in Citrobacter diversus.

Cefoperazon s sulbaktamom kažeta in vitro aktivnost proti relativno širokemu spektru klinično pomembnih bakterij.

Grampozitivne bakterije: Staphylococcus aureus (sevi, ki proizvajajo ali ne proizvajajo penicilinaze), Staphylococcus epidermidis, Pneumococcus (predvsem Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (β-hemolitična oblika Streptococcus podtipa A). Poleg tega seznam vključuje Streptococcus agalactiae (β-hemolitična oblika Streptococcus podtipa B), večino drugih vrst β-hemolitičnih streptokokov in večino sevov fekalnih streptokokov (enterokokov).

Gramnegativni mikrobi: Klebsiella, Escherichia coli, Citrobacter, Proteus, Enterobacter in Influenza bacili. Poleg tega seznam vključuje Proteus mirabilis, Providencia, Morganove bakterije (predvsem Morganov Proteus), Providencia Röttger (pogosto Röttgerjev Proteus), Salmonella s Serratia (vključno s Serratia marcescens) in Shigella. Sem spadajo tudi Pseudomonas aeruginosa in nekatere vrste Pseudomonas, Meningococcus, Yersinia enterocolitica, Gonococcus in Acinetobacter calcoaceticus z bacili oslovskega kašlja.

Anaerobi: gramnegativni mikroorganizmi (vključno z Bacteroides fragilis in drugimi vrstami Bacteroides, pa tudi Fusobacteria), pa tudi gramnegativni in grampozitivni koki (vključno s peptostreptokoki in Veillonella), pa tudi grampozitivni bacili (vključno s klostridijami, evbakterijami in laktobacili).

Zdravilo ima naslednja učinkovita odmerna območja (MIC, μg/ml za cefoperazon): prisotnost občutljivosti – pod 16, vmesne vrednosti – med 17 in 36, odpornost – > 64.

Farmakokinetika

Približno 84 % sulbaktama in 25 % cefoperazona se izloči z urinom. Večji del cefoperazona se izloči z žolčem. Po zaužitju zdravila je povprečni razpolovni čas sulbaktama 60 minut, cefoperazona pa približno 1,7 ure. Plazemski parametri zdravila so sorazmerni z velikostjo uporabljenega odmerka. Ti farmakokinetični podatki so bili zabeleženi, ko so bile komponente uporabljene ločeno.

Povprečna raven Cmax sulbaktama in cefoperazona pri intravenski uporabi 2000 mg zdravila (1000 mg obeh komponent) v 5 minutah je 130,2 oziroma 236,8 mcg/ml. Iz tega lahko sklepamo, da ima sulbaktam večji volumen porazdelitve (Vα je med 18,0 in 27,6 l) v primerjavi s podobnimi vrednostmi cefoperazona (Vα je približno 10,2–11,3 l). Obe komponenti cefosulbina se intenzivno porazdelita v tekočinah s tkivi, vključno z žolčnikom z žolčem, slepičem, maternico z jajčniki in jajcevodi, povrhnjico itd.

Pri otrocih je razpolovni čas sulbaktama 0,91–1,42 ure, razpolovni čas cefoperazona pa 1,44–1,88 ure. O farmakokinetični interakciji cefoperazona s sulbaktamom pri sočasni uporabi ni zabeleženih podatkov.

Pri ponavljajoči se uporabi niso opazili opaznih sprememb farmakokinetičnih parametrov zdravilnih elementov, niti ni bilo opaziti njihovega kopičenja pri uporabi v 8-12-urnih intervalih.

Precejšen del cefoperazona se izloči z žolčem. Razpolovni čas snovi v krvni plazmi in stopnja izločanja z urinom se pogosto povečata pri ljudeh z žolčno obstrukcijo in boleznimi jeter. Tudi pri hudih oblikah jetrne disfunkcije raven zdravila v žolču doseže zdravilno koncentracijo, medtem ko se razpolovni čas zdravila iz krvne plazme poveča le dvakrat/štirikrat.

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se lahko daje intramuskularno ali intravensko.

Za odrasle je v povprečju potrebnih 2-4 g zdravila na dan (v 12-urnih intervalih). Če so okužbe hude, se lahko dnevni odmerek poveča na 8 g z razmerjem učinkovin 1:1 (raven cefoperazona je 4 g). Osebe, ki uporabljajo obe sestavini zdravila v razmerju 1:1, lahko potrebujejo ločeno dodatno uporabo cefoperazona. V tem primeru ga je treba dajati v enakih odmerkih v 12-urnih intervalih. Priporočljivo je, da ne uporabljate več kot 4 g sulbaktama na dan.

Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic.

Pri ljudeh s pomembno oslabljenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina pod 30 ml/minuto) je treba odmerjanje prilagoditi tako, da se kompenzira zmanjšan očistek sulbaktama.

Posamezniki z vrednostmi CC v območju 15–30 ml/minuto potrebujejo največji odmerek sulbaktama (1000 mg), ki se daje v 12-urnih intervalih (na dan se ne sme uporabiti več kot 2000 mg sulbaktama).

Za ljudi z ravnijo CC pod 15 ml/minuto se sulbaktam predpisuje v največjem odmerku 0,5 g, ki se daje v 12-urnih intervalih (največ 1000 mg snovi na dan).

Pri razvoju hudih oblik bolezni je lahko potrebna dodatna uporaba cefoperazona.

Farmakokinetiko sulbaktama pomembno vplivajo hemodialize. Razpolovni čas cefoperazona v plazmi se po hemodializi nekoliko skrajša. Zato je treba pri dializi prilagoditi odmerjanje.

Kompleksno zdravljenje.

Ker ima cefosulbin širok spekter antibakterijskega delovanja, je mogoče številne okužbe pozdraviti z monoterapijo. Včasih pa se zdravilo lahko kombinira z drugimi antibiotiki. Pri kombiniranju zdravil z aminoglikozidi je potrebno spremljati delovanje ledvic in jeter skozi ves cikel zdravljenja.

Uporaba pri ljudeh z okvaro jeter.

Sprememba odmerka je lahko potrebna v primerih hude obstruktivne zlatenice, pa tudi v primerih hudih jetrnih bolezni ali če se v ozadju te bolezni opazi ledvična disfunkcija.

Pri ljudeh z jetrnimi težavami in sočasno ledvično okvaro je treba spremljati plazemske ravni cefoperazona in po potrebi ustrezno prilagoditi odmerek. Če ni natančnega spremljanja plazemskih ravni zdravila, mora biti odmerek cefoperazona največ 2000 mg na dan.

Uporaba pri otrocih.

Otrokom je treba dajati 40–80 mg/kg na dan. Zdravilo se daje v enakomerno razdeljenih odmerkih v intervalih od 6 do 12 ur.

V hujših stadijih bolezni je dovoljeno povečati odmerek na 160 mg/kg na dan z razmerji aktivnih sestavin 1:1. Odmerek je treba razdeliti na 2-4 enake dele.

Dojenčkom, mlajšim od 7 dni, se zdravilo daje v 12-urnih intervalih. Na dan se lahko da največ 80 mg/kg snovi.

Intravenska metoda dajanja.

Za infuzije s kapalko se liofilizat iz vialic razredči v potrebni količini 5 % raztopine glukoze, 0,9 % raztopine NaCl ali sterilne vode za injekcije. Nato se s podobnim topilom snov razredči na 20 ml in nato da s kapalko v 15–60 minutah.

Shema za izbiro režima odmerjanja:

• skupni odmerek zdravila je 1 g (odmerek dveh aktivnih elementov je 500 + 500 mg) – volumen uporabljenega topila je 3,4 ml, najvišja dovoljena končna koncentracija pa je 125 + 125 mg/ml;
• Skupni odmerek zdravila je 2 g (2 aktivni sestavini 1000 + 1000 mg) – volumen uporabljenega topila je 6,7 ml, najvišja koncentracija pa je 125 + 125 mg/ml.

Zdravilo se lahko kombinira z vodo za injekcije, 5 % raztopino glukoze v 0,225 % raztopini NaCl in tudi s 5 % raztopino glukoze v izotonični raztopini NaCl (koncentracije zdravila so v območju 10–125 mg/ml zdravila).

Laktatna oblika Ringerjeve raztopine se lahko uporablja za pripravo infuzije, vendar je prepovedana za primarno raztapljanje. Za injekcijski del se liofilizat raztopi po zgornji shemi, nato pa se daje vsaj 3 minute. Za neposredne injekcije je največji dovoljeni enkratni odmerek za odrasle 2000 mg, za otroke pa 50 mg/kg.

Intramuskularna metoda dajanja.

Lidokain hidroklorid se lahko uporablja za redčenje med aplikacijo, ne pa za začetno raztapljanje.

[ 1 ]

Uporaba Cefosulbin med nosečnostjo

Zdravilo prehaja skozi placento. Nosečnicam ga je dovoljeno predpisati le v primerih, ko je verjetna korist za žensko bolj verjetno, da bo večja od tveganja za zaplete za plod.

Kontraindikacije

Kontraindikacija: uporaba pri ljudeh z anamnezo alergije na peniciline, sulbaktam ali cefalosporine.

Stranski učinki Cefosulbin

Cefosulbin se pogosto prenaša brez zapletov. Večina negativnih simptomov je blagih ali zmernih, zato ni treba prenehati z uporabo zdravila. Med stranskimi učinki so:

Prebavne motnje: pogosto opazimo bruhanje, superinfekcijo ali hiperestezijo ustne sluznice, pa tudi psevdomembranski kolitis, drisko in slabost;

Lezije podkožne plasti in epidermisa: eritem, makulopapularni izpuščaji, TEN, urtikarija, pa tudi eksfoliativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom in srbenje. Opisane manifestacije se najpogosteje pojavljajo pri ljudeh z anamnezo alergije (pogosto na peniciline);

Bolezni limfnega sistema in krvi: obstajajo informacije o rahlem znižanju ravni nevtrofilcev. Lahko se razvije tudi ozdravljiva nevtropenija. Pri nekaterih bolnikih se lahko pojavi pozitiven direktni Coombsov test. Poleg tega lahko pričakujemo znižanje vrednosti hematokrita ali hemoglobina ali razvoj levkopenije in trombocitopenije, pa tudi anemije in hipoprotrombinemije;

Težave, povezane z delovanjem centralnega živčnega sistema: cefoperazon lahko znatno zmanjša rezerve albumina, med zdravljenjem novorojenčkov z zlatenico pa poveča verjetnost bilirubinske encefalopatije;

Motnje v delovanju srčno-žilnega sistema: vaskulitis, znižan krvni tlak, tahikardija ali bradikardija, pa tudi srčni zastoj in kardiogeni šok;

Imunske motnje: znaki intolerance in anafilaktoidni simptomi (vključno s šokom);

Drugi simptomi: vročina zaradi zdravil, mrzlica, glavoboli, tesnoba, spremembe in bolečine na mestu injiciranja ter trzanje mišic;

Motnje sečil in ledvic: hematurija;

Prebavne težave: zlatenica;

Simptomi dihal: včasih se pri ljudeh z anamnezo astme in kronično obstrukcijo dihalnih poti pojavijo bronhospazmi, pa tudi laringospazmi. Občasno se pojavita dispneja in alergijski rinitis;

Spremembe podatkov laboratorijskih preiskav: prehodno zvišanje vrednosti testov delovanja jeter (ALT ali AST), bilirubina ali alkalne fosfataze, zvišane vrednosti PT in lažno pozitivni rezultati pri določanju ravni sladkorja v urinu (z neencimskimi metodami);

Lokalni znaki: zdravilo se po injiciranju običajno prenaša brez zapletov; le občasno se na mestu injiciranja pojavi bolečina. Kot pri drugih penicilinih in cefalosporinih se lahko po dajanju zdravila skozi intravenski kateter pri nekaterih bolnikih na mestu infuzije pojavi flebitis.

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila se lahko pojavijo negativni simptomi. Upoštevati je treba, da lahko veliki deleži β-laktamskih antibiotikov v cerebrospinalni tekočini povzročijo pojav nevroloških znakov (npr. epileptičnih napadov).

Ker se sulbaktam in cefoperazon izločata iz telesa s hemodializo, lahko ta postopek poveča izločanje zdravila pri zastrupitvi pri ljudeh z ledvičnimi boleznimi.

Interakcije z drugimi zdravili

Uporaba zdravil v eni brizgi skupaj z aminoglikozidi povzroči njihovo medsebojno inaktivacijo. Če je treba te kategorije antibakterijskih zdravil uporabiti hkrati, jih je treba injicirati na različna mesta z enournim presledkom. Cefosulbin poveča verjetnost nefrotoksičnosti furosemida in aminoglikozidov.

Bakteriostatične snovi (vključno s sulfonamidi in kloramfenikolom s tetraciklini in eritromicinom) oslabijo terapevtske lastnosti zdravila.

Probenecid zmanjša tubularno izločanje sulbaktama. To povzroči povečanje plazemskih koncentracij in razpolovnega časa zdravila, kar poveča tveganje za zastrupitev.

Pri sočasni uporabi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) se poveča tveganje za krvavitev.

V primeru uživanja alkohola med ciklom zdravljenja in še 5 dni po koncu uporabe cefoperazona so bili zabeleženi naslednji simptomi: hiperhidroza, hiperemija obraza, tahikardija in glavoboli. Podobne manifestacije so opazili tudi pri uporabi drugih cefalosporinov. Bolniki morajo biti pri kombiniranju alkohola in zdravil izjemno previdni.

Če je bolnik na umetni prehrani (parenteralni ali peroralni metodi), se raztopin, ki vsebujejo etanol, ne sme uporabljati.

[ 2 ]

Pogoji shranjevanja

Cefosulbin shranjujte izven dosega majhnih otrok. Temperaturni indikatorji – največ 25 °C.

Rok uporabnosti

Cefosulbin se lahko uporablja v 24 mesecih od datuma izdelave terapevtskega sredstva.

Analogi

Analogi zdravila so zdravila Gepacef Combi, Cebanex s Cefopectamom, pa tudi Sulcef in Cefoperazon + Sulbactam.