Ciklofosfan

Ciklofosfamid je citostatik, ki spada v kemijsko kategorijo oksazafosforinov. Proces aktivacije ciklofosfamida poteka z mikrosomskimi encimi v jetrnih celicah, kjer se pretvori v presnovni element 4-hidroksiciklofosfamid.

Citotoksični učinek zdravila v veliki meri temelji na interakciji deoksiribonukleinske kisline z njenimi alkilirajočimi presnovnimi komponentami. Posledično se prekinejo kemične navzkrižne povezave med verigami DNK. To vodi do upočasnitve faze G2 celičnega cikla. [ 1 ]

Indikacije Ciklofosfan

Uporablja se pri naslednjih motnjah in patologijah:

• karcinom pljuč, jajčnikov ali dojk, limfosarkom, NHL in Hodgkinov limfom, osteogeni sarkom, retikulosarkom, multipli mielom, ALL, kronična limfocitna levkemija, endotelijski mielom, nefroblastom in testikularni seminom;
• preprečevanje razvoja zavrnitve v povezavi s presaditvijo;
• SLE, revmatoidni artritis, multipla skleroza in nefrotski sindrom (kot imunosupresiv).

Obrazec za sprostitev

Zdravilna učinkovina se sprošča v obliki liofilizata za injekcije - v vialah po 0,2 g. Škatla vsebuje 1 takšno vialo.

Farmakokinetika

Ciklofosfamid se skoraj v celoti absorbira v črevesju. Z enkratno uporabo zdravila v 24 urah pride do znatnega zmanjšanja njegovih kazalnikov in vrednosti njegovih derivatov v krvi. [ 2 ]

Povprečni razpolovni čas je 7 ur (pri odraslih) in 4 ure (pri otrocih). Izločanje ciklofosfamida z njegovimi presnovnimi elementi poteka predvsem skozi ledvice.

Odmerjanje in dajanje

Zdravljenje s ciklofosfamidom se lahko izvaja le pod nadzorom izkušenega onkologa. Velikost odmerka se izbere individualno, zdravilo pa lečeči zdravnik daje z nizko hitrostjo - intravensko s kapalko.

Spodaj navedeni režimi odmerjanja se uporabljajo za monoterapijo. V primeru kombinacije z drugimi citostatiki je potrebno zmanjšanje odmerka ali podaljšanje intervala med postopki zdravljenja.

Velikosti odmerkov za monoterapijo:

• pri izvajanju intermitentne terapije je potrebno dajati 10-15 mg/kg zdravila v 2-5 dnevnih intervalih;
• v primeru neprekinjenega zdravljenja se zdravilo uporablja dnevno v odmerku 3-6 mg/kg;
• V okviru zdravljenja s prekinitvami se pri uporabi visokih odmerkov uporabljajo odmerki 20–40 mg/kg v 3–4-tedenskih intervalih.

Uporaba Ciklofosfan med nosečnostjo

Ciklofosfamid je med nosečnostjo prepovedan. Ob strogih indikacijah se lahko v prvem trimesečju predpiše splav.

Zdravilo se izloča v materino mleko, zato se je treba med zdravljenjem izogibati dojenju.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• huda intoleranca, povezana s ciklofosfamidom;
• huda disfunkcija kostnega mozga (zlasti pri ljudeh, ki so bili podvrženi radioterapiji ali so uporabljali citotoksična zdravila);
• cistitis;
• zamuda pri uriniranju;
• okužba v aktivni obliki.

Stranski učinki Ciklofosfan

Glavni stranski učinki:

• Nalezljive okužbe: pogosto s hudo supresijo aktivnosti kostnega mozga se razvije agranulocitna vročica, pojavijo pa se tudi sekundarne okužbe, podobne pljučnici, ki nato napredujejo v sepso. Redko takšne lezije vodijo v smrt;
• imunske motnje: občasno se pojavijo simptomi intolerance, ki vključujejo izpuščaj, bronhialni krč, mrzlico, tahikardijo, vročino, vroče oblive, dispnejo, otekanje in močno znižanje krvnega tlaka. Izolirane anafilaktoidne manifestacije lahko napredujejo v razvoj anafilaksije;
• Težave z limfo in hematopoezo: Glede na velikost porcije se lahko razvijejo različne vrste supresije kostnega mozga: levkopenija, nevtro- in trombocitopenija s povečano verjetnostjo anemije in krvavitve. Upoštevati je treba, da se pri hudi supresiji delovanja kostnega mozga pojavijo sekundarne okužbe in agranulocitna mrzlica. V 1. in 2. tednu zdravljenja opazimo minimalno število trombocitov z levkociti. Regeneracija kostnega mozga se pojavi precej hitro, sestava krvi pa se običajno stabilizira v 20 dneh. Razvoj anemije opazimo šele po več zaporednih terapevtskih ciklih. Najhujša supresija aktivnosti kostnega mozga se pričakuje pri posameznikih, ki so tik pred uporabo ciklofosfamida prejeli kemoterapijo ali radioterapijo, pa tudi pri ljudeh z ledvično insuficienco;
• motnje v delovanju živčnega sistema: občasno se pojavljajo nevrotoksični simptomi, parestezija, polinevropatija, motnje okusa, nevropatska bolečina in konvulzije;
• Bolezni prebavil: najpogosteje se pojavita slabost in bruhanje (to so simptomi, odvisni od odmerka). Včasih se lahko pojavijo driska, anoreksija, zaprtje in vnetje sluznic (od stomatitisa do razjed). Lahko se pojavijo aktivni pankreatitis, hemoragični kolitis in krvavitve v prebavilih. Občasno se lahko pojavijo motnje delovanja jeter (zvišane ravni alkalne fosfataze, transaminaz, GGT in bilirubina). Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali velike odmerke ciklofosfamida v kombinaciji z busulfanom ali obsevanjem telesa med alogensko presaditvijo kostnega mozga, so opazili obliterirajoči endoflebitis jetrnih žil. Med dejavniki, ki prispevajo k temu, so motnje delovanja jeter in uporaba hepatotoksičnih snovi v kombinaciji s kemoterapijo v velikih odmerkih. V posameznih primerih se opazi jetrna encefalopatija;
• Urogenitalne motnje: presnovni elementi zdravila, ki vstopijo v urin, vodijo do sprememb, povezanih z mehurjem. Hemoragični cistitis in mikrohematurija sta odvisna od odmerka in se najpogosteje razvijeta pri uporabi tega zdravila (v teh primerih je treba njegovo uporabo prekiniti). Cistitis se pojavlja pogosto. Včasih opazimo krvavitev, sklerozo ali otekanje sten mehurja in vnetje intersticija. Vnos velikih porcij včasih povzroči ledvično disfunkcijo. Uporaba uromiteksana ali pitje velikih količin tekočine lahko znatno zmanjša pogostost in intenzivnost urotoksičnih negativnih znakov. Obstajajo podatki o pojavu hemoragičnega cistitisa, ki vodi v smrt. Lahko se razvije toksična nefropatija in odpoved ledvic v aktivni ali kronični obliki. Redko opazimo motnje spermatogeneze (oligo- in azoospermija) ali ovulacije, znižane ravni estrogena in razvoj amenoreje;
• lezije, povezane s pretokom krvi: kardiotoksičnost se razvije z naslednjimi simptomi: pojav šibkih nihanj krvnega tlaka, spremembe v odčitkih EKG, aritmija in sekundarna kardiomiopatija s poslabšanjem delovanja levega prekata in razvojem srčnega popuščanja. Klinične manifestacije kardiotoksičnosti vključujejo napade angine pektoris ali torakalgijo. Enkratna injekcija zdravila povzroči atrijsko fibrilacijo ali ventrikularno fibrilacijo, perikarditis, miokarditis, infarkt ali celo srčni zastoj;
• motnje dihanja: najpogosteje se razvijejo kašelj, bronhialni krč in dispneja. Občasno se pojavijo pljučni endoflebitis obliterirajočega tipa, pljučna embolija, edem ali hipertenzija, pnevmonitis ali intersticijska pljučnica. Obstajajo dokazi o razvoju sindroma RDS in hude respiratorne odpovedi, ki vodi v smrt;
• benigni in maligni tumorji: povečana je verjetnost sekundarnih neoplazem in njihovih predhodnikov. Poveča se tveganje za razvoj karcinoma urogenitalnega sistema in mielodisplastičnih motenj, ki včasih napredujejo v aktivno levkemijo. Testiranje na živalih je pokazalo, da uporaba uromiteksana znatno zmanjša verjetnost za razvoj karcinoma mehurja;
• lezije v povrhnjici in znaki alergije: fokalna alopecija (lahko se pojavi popolna plešavost) je reverzibilna in se pojavlja precej pogosto. Poročali so o dermatitisu, motnjah epidermalne pigmentacije na stopalih in rokah ter eritrodizestiji. Redko se pojavijo SJS, TEN, šok in vročina;
• težave, ki vplivajo na presnovne procese in hormonski sistem: občasno se pojavijo dehidracija, Parhonov sindrom, hiponatremija in normotenzivni hiperaldosteronizem;
• motnje vida: lahko se razvije konjunktivitis, zmanjšan vid in otekanje vek;
• lezije, ki prizadenejo krvne žile: trombembolija, periferna ishemija, hemolitični sindrom in DIC sindrom (kemoterapija z zdravili poveča pojavnost teh motenj);
• Sistemske manifestacije: vročina, slabo počutje in astenija so izjemno pogosti pri ljudeh z onkologijo. Redko se na območju injiciranja pojavijo eritem, vnetje ali flebitis.

Uporaba v kombinaciji z drugimi zdravili, ki zavirajo procese hematopoeze, pogosto zahteva prilagoditev odmerka. Za spreminjanje odmerkov citotoksičnih zdravil je treba uporabiti ustrezne tabele.

Preveliko odmerjanje

Za ciklofosfamid ni antidotov, zato ga je treba uporabljati zelo previdno. Zdravilo se izloča med dializo. Zastrupitev povzroči od odmerka odvisno depresijo kostnega mozga in levkopenijo. Potrebno je skrbno spremljati vrednosti krvnih preiskav in splošno stanje bolnika. Če se razvije trombocitopenija, je treba nadomestiti izgubo trombocitov.

Interakcije z drugimi zdravili

Uporaba v kombinaciji z antidiabetičnimi zdravili okrepi njihov terapevtski učinek.

Kombinacija z indirektnimi antikoagulanti povzroči kršitev antikoagulantne aktivnosti krvi.

Uporaba ciklofosfamida skupaj z alopurinolom okrepi mielotoksičnost.

Uporaba v kombinaciji s citarabinom, daunorubicinom in doksorubicinom lahko povzroči kardiotoksične učinke.

Predpisovanje zdravila skupaj z imunosupresivi poveča verjetnost razvoja sekundarnih tumorjev in okužb.

Kombinacija zdravila z lovastatinom poveča tveganje za mišično nekrozo in akutno odpoved ledvic.

Pogoji shranjevanja

Ciklofosfamid je treba shranjevati na mestu, ki je nedostopno otrokom. Temperaturni indikatorji - ne višji od 10 °C.

Rok uporabnosti

Ciklofosfamid se lahko uporablja 36 mesecev od datuma izdelave terapevtske snovi.

Analogi

Analogi zdravila so Ribomustin, Endoxan in Leukeran z Alkeranom, pa tudi Holoxan in Ifosfamid.

Ocene

Ciklofosfamid na splošno prejema pozitivne ocene kot zdravilo, ki je učinkovito pri zdravljenju sistemskega vaskulitisa.