Desferal

Desferal je zdravilo, ki tvori kelatne vezi z železom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikacije Desferala

Uporablja se v primerih hude preobremenitve z železom v telesu v kronični obliki – kot monoterapevtsko sredstvo:

• transfuzijska sideroza, opažena pri hemolitični obliki anemije avtoimunskega izvora, sideroblastni obliki anemije in drugih kroničnih anemijah, pa tudi pri hudi talasemiji;
• primarna hemokromatoza pri ljudeh s sočasnimi patologijami, ki preprečujejo flebotomijo (motnje, kot so srčne patologije, huda anemija in poleg tega hipoproteinemija);
• Preobremenitev z železom zaradi pozne kožne porfirije pri ljudeh s flebotomsko intoleranco.

Uporablja se tudi za odpravo akutne zastrupitve z železom.

Pomaga odpraviti kronično preobremenitev z aluminijem pri ljudeh s končno odpovedjo ledvic (na vzdrževalni dializi), ki jo spremlja od aluminija odvisna kostna bolezen, od aluminija odvisna anemija ali z dializo povzročena encefalopatija.

Zdravilo se uporablja tudi za diagnosticiranje presežka aluminija ali železa.

[ 4 ], [ 5 ]

Obrazec za sprostitev

Izdelek se proizvaja v obliki injekcijskega liofilizata v vialah po 0,5 g. V škatli je 10 takih vialov.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodinamika

Desferioksamin se veže predvsem z ioni Fe in tudi s trivalentnimi ioni Al: konstanti teh kompleksov sta 10³1 in 10²5. Afiniteta elementa DFO do dvovalentnih ionov, kot je Cu²⁺, Fe²⁺ ter Zn²⁺ in Ca²⁺, je precej nižja (konstanta tvorbe takšnega kompleksa je 10¹⁴ ali manj). Postopek kelacije se izvaja v molskih razmerjih 1: 1 - 1 g aktivne snovi je teoretično sposoben sintetizirati 85 mg trivalentnega Fe ali 41 mg Al³⁺.

Kelatno delovanje komponente DFO ji omogoča, da zajame prosto železo v celicah ali plazmi, kar povzroči nastanek ferioksaminske spojine (FC). Izločanje železa v obliki FC z urinom kaže predvsem količino železa, odstranjenega iz plazme, izločanje z blatom pa kaže predvsem količino kelatiranega Fe v jetrih.

Kelacija železa se lahko pojavi tudi iz feritina s hemosiderinom, vendar je ta proces precej počasen, če se DFO daje v terapevtskih odmerkih. Pojasniti je treba, da DFO ne povzroča odstranjevanja železa iz hemoglobina s transferinom ali iz drugih elementov, ki vsebujejo hemin.

Element DFO je sposoben kelirati in mobilizirati aluminij, kar spodbuja kasnejšo tvorbo aluminoksaminske spojine (AlO).

Ker se obe spojini (FL z AlO) popolnoma izločita iz telesa, element DFO pomaga odstraniti aluminij in železo z blatom in urinom, kar pomaga zmanjšati volumen teh komponent v organih.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Farmakokinetika

Sesanje.

DFO se po bolusni injekciji ali počasni subkutani aplikaciji absorbira dokaj hitro. Iz prebavil se snov slabo absorbira zaradi prisotnosti nepoškodovane sluznice. Absolutna biološka uporabnost 1 g peroralno zaužitega zdravila je manjša od 2 %.

Z dodajanjem DFO dializni tekočini se lahko njena absorpcija zgodi med postopkom peritonealne dialize.

Distribucijski procesi.

Najvišja plazemska raven je 15,5 μmol/l (ali 8,7 μg/ml) – opazimo jo pol ure po dajanju 10 mg/kg zdravila. 60 minut po dajanju zdravila najvišja raven PL doseže 3,7 μmol/l (ali 2,3 μg/ml).

Po dajanju 2 g zdravila v obliki infuzije (približno 29 mg/kg) indikator DFO po 120 minutah doseže konstantno vrednost 30,5 μmol/l. Proces porazdelitve snovi je hiter, povprečni razpolovni čas porazdelitve je 0,4 ure. In vitro se sintetizira z beljakovinami krvne plazme v manj kot 10 %.

Presnovni procesi.

V urinu ljudi s preobremenitvijo z železom so identificirali in registrirali 4 produkte presnove DFO. Ugotovljeno je bilo, da ta snov prehaja skozi naslednje procese biotransformacije: oksidacijo s transaminacijo, ki povzroči nastanek kislega presnovnega produkta, ter poleg tega še N-hidroksilacijo in dekarboksilacijo, pri čemer nastajajo nevtralni produkti razpada.

Izločanje.

Po dajanju zdravila Desferal bolniku se komponenti DFO in FL izločata v dveh fazah. Navidezni razpolovni čas porazdelitve snovi DFO je 60 minut, FL pa 2,4 ure. Navidezni končni razpolovni čas izločanja obeh elementov je 6 ur. Po 6-urni injekciji se 22 % deleža izloči v urinu v obliki DFO in 1 % v obliki FL.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Odmerjanje in dajanje

Povprečni začetni dnevni odmerek je 1 g (1-2 injekciji); vzdrževalni odmerek pa je 500 mg/dan. Zdravilo se pogosto daje intramuskularno. Uporabiti je treba 10% raztopino. Za njeno pripravo je treba 0,5 g snovi (1 ampula) raztopiti v sterilni injekcijski tekočini (5 ml).

Zdravilo se daje samo intravensko s kapalno infuzijo v razmerju največ 15 mg/kg/uro. Na dan se ne sme dati več kot 80 mg/kg.

Za odpravo akutne zastrupitve z železom je potrebno zdravilo Desferal jemati parenteralno ali peroralno.

Za sintezo železa, ki se še ni absorbiralo iz prebavil, morate popiti 5-10 g snovi (10-20 ampul), ki jo je treba raztopiti v navadni pitni vodi.

Za odstranitev absorbiranega železa je treba zdravilo dajati intramuskularno - 1-2 g, v presledkih 3-12 ur. V hujših primerih se 1 g snovi daje intravensko s kapalno infuzijo.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Uporaba Desferala med nosečnostjo

Testi na kuncih so pokazali, da ima DFO lahko teratogeni učinek. Trenutno so vse ženske, ki so med nosečnostjo uporabljale Desferal, rodile otroke brez prirojenih anomalij. Vendar pa je treba zdravilo v tem obdobju, zlasti v prvem trimesečju, uporabljati le v skrajnih primerih, po predhodni primerjavi koristi in tveganj njegove uporabe.

Ni podatkov o tem, ali aktivna sestavina zdravila prehaja v materino mleko, zato morajo doječe bolnice med zdravljenjem prenehati dojiti.

Kontraindikacije

Uporaba zdravila je prepovedana v primeru intolerance na aktivno sestavino (razen v primerih, ko uspešna desenzibilizacija omogoča zdravljenje).

[ 19 ]

Stranski učinki Desferala

Nekateri simptomi, ki se dojemajo kot negativne reakcije na uporabo zdravil, so lahko v resnici simptomi sočasne patologije (preobremenitev z aluminijem ali železom).

• lezije infekcijske ali invazivne narave: občasno se opazi mukormikoza. Občasno se razvije gastroenteritis, ki ga povzroča aktivnost yersinije;
• motnje limfnega in krvožilnega sistema: opažene so posamezne motnje krvnih parametrov (vključno s trombocitopenijo);
• imunske motnje: občasno se razvijejo anafilaktični simptomi, Quinckejev edem ali anafilaksa;
• težave z delovanjem živčnega sistema: pogosto se pojavljajo glavoboli. Občasno se pojavljajo nevrološke motnje, napredovanje ali zaviranje encefalopatije, ki jo povzročajo povečane ravni aluminija med hemodializo, pa tudi omotica, parestezija in polinevropatija;
• okvara vida: občasno se pojavijo izguba vida, degenerativni procesi v mrežnici, skotom, katarakta in nevritis vidnega živca. Poleg tega se pojavijo zamegljen vid, motnost roženice, oslabljen vid, hemeralopija, kromatopsija in motnje vidnega polja;
• težave z delovanjem slušnih organov: včasih se pojavi zvonjenje v ušesih ali gluhost nevrosenzorične narave;
• lezije, ki prizadenejo žilni sistem: pogosto se ob neupoštevanju režima uporabe opazi znižanje vrednosti krvnega tlaka;
• motnje v prsnici, mediastinumu in dihalih: včasih se pojavi astma. Občasno se razvijeta ARDS in pljučni infiltrat;
• prebavne motnje: pogosto se pojavi slabost. Včasih se lahko pojavijo bolečine v trebuhu ali bruhanje. Občasno se pojavi driska;
• lezije, ki prizadenejo podkožno plast in površino kože: pogosto se začne urtikarija. Generalizirani izpuščaji se pojavljajo sporadično;
• motnje, ki vplivajo na sečila in ledvice: težave z delovanjem ledvic;
• Sistemske motnje in lezije na mestu injiciranja: pogosto se pojavijo simptomi, kot so oteklina, bolečina, srbenje, rdečina, infiltracija in kraste. Lahko se pojavi tudi vročina; na mestu injiciranja se pojavijo pekoč občutek, oteklina ali mehurčki.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Preveliko odmerjanje

Manifestacije zastrupitve.

V primeru nenamernega dajanja prevelikega odmerka zdravila, nenamernega intravenskega bolusnega injiciranja ali hitrega infundiranja se lahko razvijejo nekatere motnje. Med njimi so tahikardija, znižan krvni tlak, prebavne motnje, vznemirjenost, afazija, slabost, glavobol in bradikardija, pa tudi akutna, a prehodna izguba vida in akutna odpoved ledvic.

Terapija.

Zdravilo nima protistrupa. Dajanje zdravila je treba prekiniti in nato izvesti ustrezne simptomatske postopke.

Desferal se lahko dializira.

[ 26 ], [ 27 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Pri kombiniranju zdravila s proklorperazinom (derivatom fenotiazina) se lahko razvije prehodna motnja zavesti.

Pri posameznikih s hudimi motnjami tvorbe železa v kronični obliki je kombinirana uporaba zdravila in velikih odmerkov askorbinske kisline (0,5 g na dan) povzročila težave s srcem, ki so izginile po prenehanju jemanja slednje.

Podatki kontrastnega testa z galijem ⁶⁷ so lahko popačeni zaradi hitrega izločanja galija skozi ledvice, ki ga povzroča desferal galij. Priporočljivo je, da se uporaba zdravila prekine 48 ur pred scintigrafijo.

Nezdružljivo z raztopino heparina za injiciranje.

Za redčenje suhega liofilizata je prepovedano uporabljati 0,9% raztopino natrijevega klorida, čeprav se po rekonstituciji zdravila z injekcijsko tekočino to topilo lahko uporabi za nadaljnje redčenje.

Pogoji shranjevanja

Desferal v obliki suhega liofilizata shranjujte na mestu, nedostopnem za majhne otroke, pri temperaturi, ki ne presega 25 °C. Vsaka ampula je namenjena samo za enkratno uporabo. Pripravljeno zdravilno raztopino porabite takoj po pripravi (največ v 3 urah). Pri aseptičnem postopku se rok uporabnosti raztopine podaljša na 24 ur.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Rok uporabnosti

Desferal se lahko uporablja 4 leta od datuma izdelave zdravila.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Vloga za otroke

Pri otrocih, mlajših od 3 let, je treba postopek kelacije izvajati pod posebnim nadzorom. Povprečni dnevni odmerek ne sme presegati 40 mg/kg, ker uporaba velikih odmerkov vodi do zaostanka v rasti in motenj delovanja kostnega tkiva (na primer do razvoja metafizne osteodisplazije).

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Analogi

Analogi zdravila so Exjade, pa tudi Deferoksamin in Defroksamin.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Ocene

Desferal prejema dobre ocene zaradi svojega zdravilnega učinka. Opaženo je, da se dobro spopada s funkcijo izločanja železa iz telesa, hkrati pa ima veliko nižjo stopnjo toksičnosti kot nekateri njegovi analogi - zato je pogostost neželenih učinkov tega zdravila veliko manjša.