Hemokromatoza

Hemokromatoza (pigmentna ciroza jeter , bronasta sladkorna bolezen) je dedna bolezen, za katero je značilna povečana absorpcija železa v črevesju in odlaganje pigmentov, ki vsebujejo železo, v organih in tkivih (predvsem v obliki hemosiderin) z razvojem fibroze. Poleg dedne (idiopatske, primarne) hemokromatoze obstaja tudi sekundarna, ki se razvije v ozadju določenih bolezni.

Ta bolezen je bila prvič opisana leta 1886 kot bronasta sladkorna bolezen. Dedna hemokromatoza je avtosomno recesivna presnovna motnja, pri kateri je več let večja absorpcija železa v črevesju. V tkivih se nabere presežna količina železa, ki lahko doseže 20-60 g. Če se 5 mg železa, porabljenega s hrano, dnevno zadrži v tkivih, bo trajalo približno 28 let, da se nabere 50 g.

[1], [2], [3]

Vzroki hemokromatoza

Trenutno je bila dokazana vloga genetskih dejavnikov pri razvoju idiopatske hemokromatoze. Prevalenca gena za dedno hemokromatozo (lokaliziran je na kratki roki kromosoma VI in je tesno povezan z regijo antigenov sistema histokompatibilnosti HLA) je 0,03-0,07% s pogostostjo heterozigotnosti v evropski populaciji približno 10%. Hemokromatoza se razvije v 3-5 primerih na 1000 nosilcev gena dedne hemokromatoze in se prenaša avtosomno recesivno. Ugotovljeno je bilo razmerje med dedno hemokromatozo - prirojeno encimsko okvaro, ki vodi do kopičenja železa v notranjih organih, in antigeni histokompatibilnosti sistema HLA -A3, B7, B14, A11.

Molekularno genetski mehanizmi hemokromatoze

Sheldon je v svoji klasični monografiji opisal idiopatsko hemokromatozo kot prirojeno presnovno motnjo. Odkritje genetske povezanosti hemokromatoze z antigeni HLA je omogočilo ugotovitev, da se dedovanje odvija na avtosomno recesiven način in da se gen nahaja na kromosomu 6. Med belo populacijo je pogostost homozigotnosti (bolezni) 0,3%, pogostost heterozigotnega prevoza je 8-10%.

Genetska povezava s HLA-A je stabilna, stopnja rekombinacije je 0,01 (1%). Zato so najprej na področju gena HLA-A iskali okvarjen gen, ki uravnava absorpcijo železa, vendar ga tam niso našli. Metode molekularne genetike so omogočile pridobitev področij DNK, ki se nahajajo bližje telomeru, in odkrivanje novih polimorfnih markerjev. Študija neravnovesja povezav z uporabo teh označevalcev je pokazala povezavo hemokromatoze z D ₆ S ₁₀₅  in D ₆ S ₁₂₆₀. Nadaljnje študije v tej smeri in analiza haplotipov kažejo, da se gen nahaja med D ₆ S ₂₂₃₈  in D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabazami od HLA-A proti telomeru. Natančno iskanje v 250 kilobazni regiji, ki se nahaja med temi označevalci, je odkrilo nov gen, imenovan HLA-H. Mutacija tega gena (Cis282Tyr) se pojavi v kromosomih bolnikov s hemokromatozo v 85% primerov, v kontrolnih kromosomih pa je bila njegova pogostost 3%. 83% bolnikov s hemokromatozo je bilo homozigotno za to mutacijo.

Domnevni gen hemokromatoze je homologen HLA in zdi se, da mutacija vpliva na funkcionalno pomembno regijo. Kljub temu je treba raziskati beljakovine, ki jih kodira ta gen, njegovo vlogo pri presnovi železa in s tem potrditi, da je ta gen gen za hemokromatozo. Prej je bilo razmerje med antigeni HLA in presnovo železa dokazano le pri miših s pomanjkanjem beta ₂ -mikroglobulina, pri katerih se je železo v neznanih mehanizmih kopičilo v parenhimskih organih.

Študije so pokazale, da v približno 50 % primerov kromosomi z okvarjenim genom, ki povzročajo hemokromatozo, vsebujejo enak nabor markernih alelov med HLA-A in D ₆ S1 ₂ 60, kar redko najdemo pri ljudeh brez hemokromatoze. Poimenovali so ga generični haplotip. Menijo, da je to haplotip prve osebe, ki je razvila hemokromatozo in vsebuje nedavno opisani mutirani gen. Primerjava haplotipa s stopnjo kopičenja železa je pokazala, da je generični haplotip kombiniran z močnejšim presežkom odlaganja železa. Poleg tega rezultati določanja ravni železa kažejo, da so heterozigoti lahko zaščiteni pred pomanjkanjem železa. To lahko zagotovi večje preživetje in pojasni, zakaj je hemokromatoza ena najpogostejših bolezni, povezanih z eno mutacijo gena.

Ker je hemokromatoza tesno povezana z antigeni HLA, je njihovo serotipiziranje pomembno za zgodnje (pred kopičenjem železa) odkrivanje hemokromatoze pri bratih in sestrah bolnika. Vendar bo v prihodnosti ta študija nadomestila analiza mutacij gena za hemokromatozo.

• Heterozigoti

Četrtina heterozigotov kaže rahlo povečanje serumskega železa, vendar brez prekomernega kopičenja železa ali poškodbe tkiva. To pa se lahko zgodi, če heterozigoti trpijo tudi za drugimi boleznimi, ki jih spremljajo motnje v presnovi železa, na primer s hemolitično anemijo.

[4], [5], [6], [7]

Patogeneza

Do danes pri dedni hemokromatozi niso ugotovili strukturnih nepravilnosti feritina ali transferina. Ugotovljena pa je bila kršitev procesa blokiranja receptorjev transferina v dvanajstniku (vendar ne v jetrih). Pomanjkljiv gen se nahaja na kromosomu 6, kar omogoča izključitev primarne napake pri podenotah feritina, izražene z geni, ki se nahajajo na kromosomu 11 (podenota H) in 19 (podenota L), transferinu in njegovem receptorju, ki ga izražajo geni na kromosomu 3, in regulatorni protein, katerega gen je lokaliziran na kromosomu 9. Če se dokaže, da je gen, ki se nahaja na kromosomu 6, odgovoren za nastanek hemokromatoze, bo opis proteina, ki ga kodira, omogočil nov pogled na regulacijo presnovo železa.

Pri idiopatski hemokromatozi je primarna funkcionalna napaka disregulacija vnosa železa v celicah sluznice prebavil, kar vodi v neomejeno absorpcijo železa, čemur sledi čezmerno odlaganje pigmenta hemosiderina, ki vsebuje železo, v jetrih, trebušni slinavki, srcu, modih in drugih organov (brez "omejitve absorpcije"). To povzroči smrt funkcionalno aktivnih elementov in razvoj sklerotičnega procesa. Obstajajo klinični simptomi ciroze jeter, sladkorne bolezni, presnovne kardiomiopatije.

Telo zdrave osebe vsebuje 3-4 g železa, s hemokromatozo-20-60 g. To je posledica dejstva, da se pri hemokromatozi dnevno absorbira približno 10 mg železa, medtem ko je pri zdravi odrasli približno 1,5 mg. (največ 2 mg). Tako se letno v telesu bolnika s hemokromatozo nabere približno 3 g odvečnega železa. Zato se glavni klinični znaki hemokromatoze pojavijo približno 7-10 let po začetku bolezni.

Sekundarna hemokromatoza se najpogosteje razvije s cirozo jeter, zlorabo alkohola in neustrezno prehrano z beljakovinami.

Pri cirozi jeter se zmanjša sinteza transferina, ki veže železo v krvi in ga dostavi v kostni mozeg (za eritropoezo), v tkiva (za delovanje tkivnih dihalnih encimov) in v skladišče železa. Ob pomanjkanju transferina pride do kopičenja železa, ki se ne uporablja za presnovo. Poleg tega je pri cirozi jeter motena sinteza feritina, ki je oblika skladišča železa.

Zloraba alkohola vodi v povečano absorpcijo železa v črevesju, kar prispeva k hitrejšemu nastopu simptomov dedne hemokromatoze ali okvare jeter ter razvoju sekundarne oblike bolezni.

Prisotnost anastomoz v portalnem sistemu povečuje odlaganje železa v jetrih.

V primeru ognjevzdržne (sideroakristične) anemije in velike talasemije se absorbirano železo ne uporablja, izkaže se, da je pretirano in se odlaga v jetrih, miokardu in drugih organih in tkivih.

Patomorfologija hemokromatoze

Kjer koli se odlaga železo, sproži tkivno reakcijo v obliki fibroze.

V  jetrih  v zgodnjih fazah je mogoče opaziti le fibrozo portalnih con z odlaganjem železa v periportalnih hepatocitih in v manjši meri v Kupfferjevih celicah. Nato vlaknaste pregrade obkrožajo skupine lobulov in vozlišč nepravilne oblike (slika, ki spominja  na božikov list). Arhitektonika jeter je delno ohranjena, čeprav se posledično razvije velika nodularna ciroza. Maščobne spremembe so neznačilne, vsebnost glikogena v hepatocitih je normalna.

Bolniki s cirozo jeter z območji brez železa imajo povečano tveganje za nastanek hepatocelularnega karcinoma.

V  trebušni slinavki  se odkrijejo fibroza in parenhimska degeneracija z usedlinami železa v acinarnih celicah, makrofagih, Langerhansovih otočkih in v vlaknatem tkivu.

Izražene spremembe se razvijejo v srčni mišici  ,  v vlaknih katere se kopičijo pigmenti, ki vsebujejo železo. Degeneracija vlaken je redka in pogosto opazimo utrjevanje koronarnih arterij.

Depozitov železa ni mogoče zaznati v vranici, kostnem mozgu in epiteliju dvanajstnika. Običajno ga ni  v možganih  in  živčnem tkivu.

Atrofija povrhnjice lahko povzroči znatno redčenje  kože. Lasni mešički in lojnice niso izraženi. Značilno je povečanje vsebnosti melanina v bazalni plasti. V povrhnjici je železo običajno odsotno, vendar ga najdemo v njegovih globokih plasteh, zlasti v bazalnih.

Odlaganje železa in fibroza najdemo  v endokrinih žlezah,  vključno z nadledvično skorjo, sprednjo hipofizo in ščitnico.

Jajca so majhne in mehke teksture. Prikazujejo atrofijo embrionalnega epitelija brez odlaganja železa, intersticijsko fibrozo, železo pa najdemo v stenah kapilar.

• Povezava z alkoholizmom

Alkoholizem se pogosto pojavlja pri bolnikih s kliničnimi manifestacijami hemokromatoze, redko pa pri sorodnikih z asimptomatskim potekom bolezni. Zloraba alkohola lahko pospeši kopičenje železa pri posameznikih z genetsko nagnjenostjo k hemokromatozi. Pri bolnikih s hemokromatozo uživanje alkohola poslabša okvaro jeter. V poskusu z alkoholno poškodbo jeter je dodajanje železa hrani povzročilo cirozo.

Simptomi hemokromatoza

Večinoma moški trpijo za hemokromatozo (razmerje moških in žensk je 20: 1), podrobni simptomi hemokromatoze se pojavijo pri starosti 40-60 let. Manjša incidenca bolezni pri ženskah je posledica dejstva, da ženske izgubijo železo z menstrualno krvjo v 25-35 letih. Presežek železa pri ženskah se odstrani med menstruacijo in nosečnostjo. Pri ženskah s hemokromatozo je menstruacija običajno (vendar ne vedno) odsotna ali skopa ali pa obstaja histerektomija ali podaljšana (več let) postmenopavza. Opisana so opažanja družinske hemokromatoze, pri katerih je menstruacija trajala pri 2 ženskah iz različnih generacij. Opisana je bila tudi družinska juvenilna hemokromatoza. Pri moških se simptomi hemokromatoze pojavijo v mlajši starosti kot pri ženskah.

Hemokromatoza se redko diagnosticira pri bolnikih, mlajših od 20 let, najpogosteje jo odkrijejo v starosti od 40 do 60 let. Pri otrocih je bolezen hemokromatoza akutnejša in se kaže s pigmentacijo kože, endokrinimi motnjami in poškodbami srca.

Klasični simptomi hemokromatoze: letargija, apatija, pigmentacija kože, povečana jetra, zmanjšana spolna aktivnost, izpadanje las na območjih sekundarne rasti dlak, pogosto diabetes mellitus.

V vseh primerih asimptomatske hepatomegalije pri moških s praktično normalnimi biokemičnimi parametri delovanja jeter je treba upoštevati možnost hemokromatoze. Glede na visoko pogostost heterozigotov v populaciji menimo, da se bolezen razvija pogosteje, kot je diagnosticirana. Od trenutka, ko se pojavijo prvi simptomi do postavitve diagnoze, v povprečju mine 5-8 let.

Glavni simptomi hemokromatoze:

1. Pigmentacijo kože (melazmo) opazimo pri 52-94% bolnikov. Nastane zaradi odlaganja pigmentov brez železa (melanin, lipofuscin) in hemosiderina v povrhnjici. Resnost pigmentacije je odvisna od trajanja bolezni. Koža ima dimljeno, bronasto, sivkasto barvo, ki je najbolj opazna na odprtih delih telesa (obraz, roke), na predhodno pigmentiranih predelih, v pazduhah, na področju genitalij.
2. Povečana jetra  opazimo pri 97% bolnikov v napredni fazi bolezni, jetra so gosta, pogosto boleča.

V 37% primerov opazimo bolečine v trebuhu, običajno dolgočasne, ki jih spremlja bolečina v jetrih. Vendar je bolečina včasih tako močna, da simulira oster trebuh in se lahko zruši ter povzroči nenadno smrt. Mehanizem teh kliničnih manifestacij ni jasen. Določeno vlogo pripisujejo sproščanju feritina iz jeter, ki ima vazoaktivne lastnosti.

Znaki hepatocelularne odpovedi običajno niso prisotni, ascites pa je redek. Vranico je mogoče otipati, vendar le redko doseže veliko velikost. Krvavitve iz krčnih žil požiralnika niso pogoste.

Primarni rak jeter se razvije  pri  15-30% bolnikov s cirozo. Lahko ga diagnosticiramo pri prvih kliničnih manifestacijah bolezni, zlasti pri starejših bolnikih. Sumiti je treba, ko se bolnikovo stanje poslabša, kar spremlja hitro povečanje jeter, bolečine v trebuhu in ascites. Možno zvišanje ravni alfa-fetoproteina v serumu

4. Endokrine motnje.

Približno dve tretjini bolnikov razvije klinične manifestacije sladkorne bolezni, ki jih lahko zapletejo zaradi nefropatije, nevropatije, bolezni perifernih žil in proliferativne retinopatije. Pri nekaterih bolnikih se sladkorna bolezen zlahka zdravi; pri drugih celo veliki odmerki insulina nimajo učinka. Razvoj sladkorne bolezni lahko spodbujajo dedna nagnjenost, ciroza jeter, kar vodi v oslabljeno toleranco za glukozo, neposredna poškodba trebušne slinavke zaradi usedlin železa.

Pri približno dveh tretjinah bolnikov pride do disfunkcije hipofize različne resnosti. Lahko je posledica odlaganja železa v sprednji hipofizi in ni odvisna od resnosti poškodbe jeter ali stopnje motnje presnove železa. Na selektivno vplivajo celice, ki proizvajajo gonadotropne hormone, kar se kaže v znižanju bazalne ravni prolaktina in luteinizirajočega hormona v serumu ter zmanjšanem odzivu na dajanje tiro- in gonadotropina ter klomifena. Pomanjkanje gonadotropne funkcije hipofize vodi do atrofije testisov, impotence, izgube libida, kožne atrofije in izpadanja las na področjih sekundarne rasti las. Raven testosterona se z uvedbo gonadotropinov poveča, kar kaže na ohranjeno občutljivost testisov na te hormone.

Manj pogost je panhipopituitarizem s hipotiroidizmom in insuficienco nadledvične žleze.

5. Odpoved srca.

Kardiomiopatijo  spremlja povečanje srca, motnje ritma in postopen razvoj srčnega popuščanja, ki je odporno na zdravljenje s srčnimi glikozidi. 35% bolnikov s hemokromatozo umre zaradi kongestivnega srčnega popuščanja.

Spremembe EKG v času diagnoze opazimo pri 88% bolnikov z dedno hemokromatozo. Včasih se lahko bolezen, zlasti pri mladih bolnikih, najprej pokaže kot znaki srčnega popuščanja. Za poškodbo srca je značilna progresivna odpoved desnih odsekov, motnje ritma in včasih vodijo do nenadne smrti. Lahko je podoben konstriktivnemu perikarditisu ali kardiomiopatiji. Srce je pogosto okroglo. "Železno srce" je šibko srce.

Disfunkcija srca je predvsem povezana z odlaganjem železa v miokardu in prevodnem sistemu.

6. Sindrom presnovne malabsorpcije  je posledica disfunkcije tankega črevesa in trebušne slinavke zaradi odlaganja pigmenta, ki vsebuje železo, v teh organih.
7. Artropatija

Približno dve tretjini bolnikov razvije značilno artropatijo, ki prizadene metakarpofalangealne sklepe. Lahko so prizadeti tudi kolčni in zapestni sklepi. Artropatija je lahko prva manifestacija hemokromatoze in je posledica akutnega sinovitisa, ki ga povzroči odlaganje kristalov kalcijevega pirofosfata. Rentgenski pregled razkrije sliko hipertrofičnega osteoartritisa, hondrokalcinoze meniskusov in sklepnega hrustanca.

Simptomi hemokromatoze se lahko kažejo dolgo (15 let ali več), z razvojem ciroze jeter pričakovana življenjska doba ne presega 10 let. Pri sekundarni hemokromatozi je pričakovana življenjska doba krajša.

[8], [9], [10], [11]

Obrazci

1. Dedna (idiopatska, primarna) hemokromatoza.
2. Sekundarna hemokromatoza, oblike:
   1. Post-transfuzija (pri kronični anemiji, pri zdravljenju katere se dalj časa uporabljajo transfuzije krvi).
   2. Prehransko (hemokromatoza afriškega plemena Bantu zaradi prekomernega vnosa železa s hrano in vodo; alkoholna ciroza jeter; verjetno Kashin-Beckova bolezen itd.).
   3. Presnovno (kršitev presnove železa pri vmesni B-talasemiji, pri bolnikih s cirozo jeter z razvojem ali nalaganjem portokavalne anastomoze, z zamašitvijo kanala trebušne slinavke, kožno porfirijo itd.).
   4. Mešani izvor (talasemija major, nekatere vrste diserigropoetske anemije - ognjevzdržna železa, sideroakrestična, sideroblastična).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Diagnostika hemokromatoza

• Laboratorijski podatki za hemokromatozo

1. Popolna krvna slika: znaki anemije (ne pri vseh bolnikih), povečana ESR.
2. Splošna analiza urina: možna je zmerna proteinurija, urobilinurija, glukozurija; izločanje železa z urinom se poveča na 10-20 mg na dan (norma je do 2 mg / dan).
3. Biokemijski krvni test: raven železa v serumu je več kot 37 μmol / L, serumski feritin več kot 200 μmol / L, odstotek nasičenosti transferina z železom je več kot 50%, povečanje ALT, gama globulini, test timola, oslabljena toleranca za glukozo ali hiperglikemija.
4. Znižanje ravni 11-OCS, 17-OCS, natrija, kloridov, hidrokortizona v krvi, zmanjšanje dnevnega izločanja 17-OCS, 17-KS v urinu, znižanje ravni spolnih hormonov v krvi in urinu.
5. Sternalna punkcija: punktat ima visoko vsebnost železa.
6. Pri biopsijah kože - prekomerno odlaganje melanina, pri biopsijah jeter - odlaganje hemosiderina, lipofuscina, slika mikronodularne ciroze jeter. Po podatkih raziskav se vsebnost železa v jetrih pri primarni hemokromatozi poveča za skoraj 40-krat v primerjavi z normo, za 3-5-krat pa pri sekundarni hemokromatozi.
7. Desferalni test - temelji na sposobnosti desferala, da veže železov feritin in hemosiderin in ga odstrani iz telesa. Test velja za pozitivnega, če se po intramuskularni uporabi 0,5-1 g desferala na dan izloči več kot 2 mg železa z urinom.
8. Serum F erritin

Feritin je glavna celična beljakovina, ki hrani železo. Običajno serumski feritin vsebuje majhne količine železa in njegova funkcija ni znana. Njegova koncentracija je sorazmerna s telesnimi zalogami železa. Vendar pa ima diagnostično vrednost le z nezapletenim presežkom železa in ne omogoča zanesljive diagnoze predcirotične stopnje hemokromatoze. Normalne vrednosti ne izključujejo prekomernega kopičenja železa. Ta indikator se lahko uporablja za spremljanje učinkovitosti zdravljenja.

S hudo nekrozo hepatocitov se raven feritina v serumu poveča zaradi sproščanja iz jetrnih celic. Poleg tega pri nekaterih vrstah raka opazimo visoke ravni feritina v serumu.

9. Punkcijska biopsija jeter

Punkcijska biopsija jeter je najboljša metoda za potrditev diagnoze, omogoča pa tudi določitev resnosti fibroze ali ciroze jeter ter stopnjo kopičenja železa. Količina železa v vzorcu biopsije je povezana s celotnim skladiščenjem železa v telesu. Biopsija s punkcijo je lahko težka pri gostih fibroziranih jetrih, če pa dobimo biopsijo, lahko odkrije značilno pigmentno cirozo.

Odseki jeter so obarvani s Perlsovim reagentom. Stopnjo kopičenja železa ocenjujemo vizualno (od 0 do 4+), odvisno od odstotka obarvanih parenhimskih celic (0-100%). Količino železa določajo tudi kemične metode. Če ni svežega vzorca, lahko pregledate tkivo, vdelano v parafinski blok. Poznavanje vsebnosti železa (v mikrogramih ali mikromolih na 1 g suhe teže) se izračuna jetrni indeks železa (vsebnost železa v mikromolih na 1 g suhe teže, deljeno s starostjo v ciljih). Pri bolnikih s hemokromatozo je vsebnost železa v jetrih odvisna od starosti. Dokazano je, da jetrni indeks železa v jetrih omogoča razlikovanje homozigotov (indeks nad 1,9) od heterozigotov (indeks pod 1,5) in bolnikov z alkoholno boleznijo jeter. Tako pri heterozigotih kot pri bolnikih z alkoholno boleznijo jeter se lahko poveča raven feritina in / ali odstotek sitosti.

Če ni drugih patologij (na primer preobremenitve z železom zaradi transfuzije krvi, alkoholizma, virusnega hepatitisa C, bolezni krvi), zmerna in huda sideroza (od 3+ do 4+) kaže na dedno hemokromatozo. Za potrditev diagnoze se količina železa določi s kemičnimi metodami in jetrnim indeksom železa. Pri blagi siderozi (od 1+ do 2+) ali prisotnosti katere koli spremljajoče bolezni (alkoholizem, virusni hepatitis C) je treba za izključitev dedne hemokromatoze določiti jetrni indeks železa.

Vendar pri bolnikih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzije krvi ta indeks nima diagnostične vrednosti.

Biopsije jeter med zdravljenjem ni treba spremljati glede pomanjkanja železa. Dovolj je določiti parametre presnove železa v serumu.

• Instrumentalni podatki

1. Ultrazvok in radioizotopsko skeniranje: povečanje jeter, trebušne slinavke, razpršene spremembe v njih, splenomegalija.
2. FEGDS: z razvojem jetrne ciroze se odkrijejo krčne žile požiralnika in želodca.
3. Ehokardiografija: povečanje velikosti srca, zmanjšanje kontraktilne funkcije miokarda.
4. EKG: difuzne spremembe v miokardu (zmanjšan val T, interval ST), podaljšanje intervala QT, motnje srčnega ritma.
5. Z računalniško tomografijo z eno-fotonsko emisijo (CT) je stopnja oslabitve signala v jetrih povezana z ravnjo serumskega feritina, vendar ta metoda preiskave ne odkrije preobremenitve jeter z železom v primerih, ko je njegova vsebnost manjša od 5 -krat večja od norme (40% bolnikov).

Natančnost določanja se znatno izboljša s CT z uporabo dveh energijskih ravni.

Železo, ki je naravno prisotno paramagnetno kontrastno sredstvo, je mogoče zaznati s slikanjem z magnetno resonanco. Pri preobremenitvi z železom se čas sproščanja znatno zmanjša pri pregledu v načinu T2.

Čeprav lahko CT in MRI zaznata znatno preobremenitev z železom, ne določita natančno njegove koncentracije v jetrih.

Diferencialna diagnoza

Pri cirozi, ki ni povezana z dedno hemokromatozo (na primer alkoholna bolezen jeter in virusni hepatitis C), se lahko včasih povečajo serumske ravni železa in feritina ter nasičenost transferina z železom. Klinična slika tudi ne omogoča vedno postavitve diagnoze, saj pogosto najdemo kombinacijo sladkorne bolezni s cirozo jeter, pri bolnikih s cirozo pa se lahko pojavi impotenca, zmanjšanje dlakavosti in pigmentacija kože. Vendar so pri hemokromatozi manifestacije odpovedi jetrnih celic običajno minimalne. Vsi dvomi se rešijo z biopsijo jeter. Čeprav imajo alkoholiki pogosto (57%) siderozo jeter, je le redko pomembna (7%). Določanje jetrnega indeksa železa v jetrih omogoča razlikovanje dedne hemokromatoze (pri kateri je indeks višji od 1,9) in drugih vzrokov za prekomerno kopičenje železa v jetrih.

Zdravljenje hemokromatoza

Železo lahko odstranimo s krvjo; hkrati se iz tkivnih zalog odstrani do 130 mg na dan. Regeneracija krvi se pojavi izjemno hitro, sinteza hemoglobina se v primerjavi z normo pospeši 6-7-krat. Odstraniti je treba velike količine krvi, saj se iz 500 ml krvi izloči le 250 mg železa, tkiva pa 200 -krat več. Odvisno od prvotne zaloge je potrebno odstraniti od 7 do 45 g železa. Krvno krvavitev 500 ml se izvaja enkrat tedensko in s soglasjem bolnika - 2 -krat na teden, dokler se ravni železa in feritina v serumu ter stopnja nasičenosti transferina z železom ne znižajo na spodnjo mejo norme. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov, ki so bili zdravljeni s krvjo, se je izkazala za bistveno daljšo kot pri bolnikih, ki niso povzročali krvavitve, in je znašala 8,2 oziroma 4,9 leta oziroma smrtnost v 5 letih - 11 oziroma 67%. Prepuščanje krvi pomaga izboljšati počutje in povečati telesno težo. Zmanjša pigmentacijo in hepatosplenomegalijo. Biokemični kazalci delovanja jeter se izboljšajo. Nekateri ljudje dobijo boljše zdravljenje sladkorne bolezni. Potek artropatije se ne spremeni. Resnost srčnega popuščanja se lahko zmanjša. Če je bolezen pri moških diagnosticirana pred 40. Letom, lahko flebotomija oslabi manifestacije hipogonadizma. Opisana sta 2 opažanja, ko so bolniki s hemokromatozo s ponavljajočimi se biopsijami med zdravljenjem odkrili obratni razvoj ciroze. Očitno je to razloženo z vrsto fibroze pri hemokromatozi, pri kateri je ohranjena arhitektura jeter.

Hitrost kopičenja železa se giblje od 1,4 do 4,8 mg / dan, zato je po normalizaciji ravni železa, da se prepreči njegovo kopičenje, treba vsake 3 mesece opraviti krvoproliče z odstranitvijo 500 ml krvi. Prehrane z nizko vsebnostjo železa ni mogoče najti.

Atrofijo gonad lahko zdravimo z intramuskularno zamenjavo dolgo delujočih pripravkov testosterona. Injekcije humanega horionskega gonadotropina lahko povečajo volumen testisov in število semenčic.

Za zdravljenje sladkorne bolezni je poleg prehrane po potrebi predpisan tudi insulin. Pri nekaterih bolnikih sladkorne bolezni ni mogoče popraviti.

Zapleti iz srca se ne odzivajo dobro na običajno zdravljenje, lahko pa se spremenijo s krvavitvijo.

• Presaditev jeter

Stopnja preživetja po presaditvi jeter z dedno hemokromatozo je nižja kot pri drugih boleznih (53% proti 81% po 25 mesecih). Manjše preživetje je povezano s srčnimi zapleti in sepso, kar poudarja pomen zgodnje diagnoze in zdravljenja.

Pri opazovanju bolnikov s hemokromatozo, ki so imeli zdravo presaditev jeter, in bolnikov z drugimi patologijami, ki so prejeli presaditev jeter od darovalcev z nediagnosticirano hemokromatozo, ni bilo mogoče ugotoviti, ali so jetra mesto presnovne napake.

• Pregled svojcev za zgodnje odkrivanje hemokromatoze

Za zgodnje zdravljenje (preden se razvije poškodba tkiva) je pomembno pregledati bolnikovo ožjo družino, zlasti brate in sestre. Normalne ravni železa in serumskega feritina ter nasičenost transferina se ujemajo z običajnimi zalogami železa. Presejalni test za hemokromatozo, ki temelji na kombinaciji povečane nasičenosti transferina (več kot 50%) in ravni feritina v serumu (več kot 200 μg / L pri moških in 150 μg / L pri ženskah), ima občutljivost 94 %, specifičnost pa 86%. Če povišane vrednosti vsaj enega od teh kazalnikov trajajo dlje časa, je indicirana biopsija jeter z določitvijo vsebnosti in jetrnega indeksa železa. Ko je diagnoza hemokromatoze (homozigotnosti) potrjena pri sorodniku, jo je treba zdraviti s krvoprosti tudi v odsotnosti simptomov.

Bolezen lahko odkrijemo tudi s primerjavo serotipa HLA-A svojcev in bolnika. Bratje in sestre bolnika, ki imajo z njim isti serotip, imajo povečano tveganje za nastanek hemokromatoze. V bližnji prihodnosti bo mogoče namesto tipkanja HLA opraviti analizo mutacij. Heterozigoti ne razvijejo progresivne preobremenitve z železom.

Tveganje za nastanek hemokromatoze pri bolnikovih otrocih je majhno, saj je verjetnost, da bo drugi starš heterozigoten (nosilec), približno 1:10. Za zgodnje odkrivanje preobremenitve z železom pri vseh mladostnikih pa je treba izmeriti serumske ravni železa in feritina ter stopnjo nasičenosti transferina z železom. Ko je napačen gen, odgovoren za razvoj hemokromatoze, natančno ugotovljen, bo mogoče diagnosticirati bolezen z analizo mutacije.

• Množična raziskava

Masovna določitev stopnje nasičenosti transferina z železom pri predstavnikih kavkaške rase za identifikacijo bolnikov z dedno hemokromatozo se je izkazala za ekonomsko donosno. Upravičena je tudi vzorčna raziskava prebivalstva. Med bolniki, sprejetimi v revmatološko kliniko, so pri 1,5%ugotovili dedno hemokromatozo. Drug pozitiven vidik študije je bila ugotovitev pomanjkanja železa pri 15% bolnikov.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Napoved

Napoved hemokromatoze je v veliki meri odvisna od stopnje in trajanja preobremenitve z železom. Zato sta zgodnja diagnoza in zdravljenje bistvenega pomena.

Bolezen ne vpliva na pričakovano življenjsko dobo, če se zdravljenje začne v predcirotični fazi, pred nastopom sladkorne bolezni in če se ob normalnem krvnem obtoku vzdržuje normalna raven železa. To je pomembno upoštevati pri zavarovanju življenja takih bolnikov.

Srčno popuščanje poslabša prognozo in nezdravljeni bolniki s tem zapletom redko živijo več kot eno leto. Končni znak pri teh bolnikih je redko odpoved jeter ali krvavitev iz krčnih žil požiralnika.

Napoved pri bolnikih s hemokromatozo je boljša kot pri bolnikih z alkoholno cirozo, ki so prenehali piti alkohol. Vendar se resnost bolezni pri bolnikih s hemokromatozo znatno poslabša, če zlorabljajo alkohol.

Tveganje za nastanek hepatocelularnega karcinoma pri bolnikih s hemokromatozo v prisotnosti jetrne ciroze se poveča za približno 200 -krat in se ne zmanjša, ko se železo izloči iz telesa. Pri majhnem deležu bolnikov s hemokromatozo (približno 15%) se hepatocelularni karcinom razvije v odsotnosti ciroze, t.j. S pogostostjo, podobno pojavnosti hepatocelularnega karcinoma zaradi drugih vzrokov.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]