Hemokromatoza

Hemokromatoza (pigmentna ciroza jeter, bronasta sladkorna bolezen) je dedna bolezen, za katero je značilna povečana absorpcija železa v črevesju in odlaganje pigmentov, ki vsebujejo železo, v organih in tkivih (predvsem v obliki hemosiderina) z razvojem fibroze. Poleg dedne (idiopatske, primarne) hemokromatoze obstaja tudi sekundarna hemokromatoza, ki se razvije ob ozadju določenih bolezni.

Ta bolezen je bila prvič opisana leta 1886 kot bronasta sladkorna bolezen. Dedna hemokromatoza je avtosomno recesivna presnovna motnja, pri kateri se v črevesju skozi leta poveča absorpcija železa. V tkivih se kopičijo prekomerne količine železa, ki lahko dosežejo 20–60 g. Če se v tkivih dnevno zadrži 5 mg železa, zaužitega s hrano, bo potrebnih približno 28 let, da se kopiči 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki hemokromatoza

Trenutno je vloga genetskih dejavnikov pri razvoju idiopatske hemokromatoze dokazana. Razširjenost gena za dedno hemokromatozo (lokaliziran je na kratkem kraku kromosoma VI in je tesno povezan z regijo antigenov sistema histokompatibilnosti HLA) je 0,03–0,07 % s frekvenco heterozigotnosti v evropski populaciji približno 10 %. Hemokromatoza se razvije v 3–5 primerih na 1000 nosilcev gena za dedno hemokromatozo in se prenaša avtosomno recesivno. Vzpostavljena je bila povezava med dedno hemokromatozo – prirojeno encimsko okvaro, ki vodi do kopičenja železa v notranjih organih, in antigeni sistema histokompatibilnosti HLA – A3, B7, B14, A11.

Molekularno genetski mehanizmi hemokromatoze

Sheldon je v svoji klasični monografiji opisal idiopatsko hemokromatozo kot prirojeno presnovno napako. Odkritje genetske povezave med hemokromatozo in antigeni HLA je omogočilo ugotovitev, da se dedovanje odvija avtosomno recesivno in da se gen nahaja na kromosomu 6. Med belo populacijo je pogostost homozigotnosti (bolezni) 0,3 %, pogostost heterozigotnega nosilca pa 8–10 %.

Genetska povezava s HLA-A je stabilna, frekvenca rekombinacije je 0,01 (1 %). Zato so sprva iskali okvarjen gen, ki uravnava absorpcijo železa, v regiji gena HLA-A, vendar ga tam niso našli. Molekularno genetske metode so omogočile pridobitev regij DNK, ki se nahajajo bližje telomeri, in identifikacijo novih polimorfnih markerjev. Študija neravnovesja povezav z uporabo teh markerjev je pokazala povezavo hemokromatoze z D6S105 _in D6S1260. _Nadaljnje študije _v tej smeri in analiza haplotipov nam omogočajo, da sklepamo, da se gen nahaja med D6S2238 _in D6S2241 _{, 3-4megabazeod} HLA -A v smeri telomere. Temeljito iskanje v 250 kilobaz dolgi regiji med _tema markerjema je razkrilo nov gen, imenovan HLA-H. Mutacija tega gena (Cis282Tyr) se v kromosomih bolnikov s hemokromatozo pojavlja v 85 % primerov, medtem ko je bila v kontrolnih kromosomih njena pogostost 3 %. 83 % bolnikov s hemokromatozo je bilo homozigotov za to mutacijo.

Domnevni gen za hemokromatozo je homologen genu HLA in zdi se, da mutacija vpliva na funkcionalno pomembno regijo. Vendar pa je treba še pojasniti protein, ki ga kodira ta gen, njegovo vlogo pri presnovi železa in s tem potrditev, da je ta gen gen za hemokromatozo. Pred tem je bila povezava med antigeni HLA in presnovo železa dokazana le pri miših s pomanjkanjem beta2 mikroglobulina, pri katerih se je železo kopičilo v parenhimskih organih po neznanem mehanizmu.

Študije so pokazale, da v približno 50 % primerov kromosomi z okvarjenim genom, ki povzroča hemokromatozo, vsebujejo med HLA-A in D6S1260 isti _{nabor markernihalelov}, kar se redko pojavlja pri ljudeh brez hemokromatoze. To se imenuje predniški haplotip. Domneva se, da je to haplotip prve osebe, ki je razvila hemokromatozo, in da vsebuje nedavno opisani mutirani gen. Korelacija haplotipa s stopnjo kopičenja železa je pokazala, da je predniški haplotip povezan s hujšim prekomernim odlaganjem železa. Poleg tega rezultati določanja ravni železa kažejo, da so heterozigoti lahko zaščiteni pred pomanjkanjem železa. To lahko zagotovi večje preživetje in pomaga razložiti, zakaj je hemokromatoza ena najpogostejših bolezni, povezanih z mutacijo enega samega gena.

Ker je hemokromatoza tesno povezana z antigeni HLA, je njihovo serotipiziranje pomembno za zgodnje (pred kopičenjem železa) odkrivanje hemokromatoze pri bolnikovih sorojencih. Vendar pa bo v prihodnosti ta test nadomestila analiza genskih mutacij za hemokromatozo.

• Heterozigoti

Četrtina heterozigotov ima rahlo povišane ravni železa v serumu, vendar ne pride do prekomernega kopičenja železa ali poškodb tkiva. Vendar se to lahko zgodi, če imajo heterozigoti tudi druge motnje, ki vključujejo presnovo železa, kot je hemolitična anemija.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza

Do danes pri dedni hemokromatozi niso bile ugotovljene nobene nepravilnosti v strukturi feritina ali transferina. Vendar pa je bila ugotovljena motnja v procesu blokiranja transferinskih receptorjev v dvanajstniku (vendar ne v jetrih). Okvarjeni gen se nahaja na kromosomu 6, kar nam omogoča, da izključimo primarno okvaro v podenotah feritina, ki jih izražajo geni, ki se nahajajo na kromosomu 11 (podenota H) in 19 (podenota L), transferina in njegovega receptorja, ki ga izražajo geni na kromosomu 3, ter regulatornega proteina, katerega gen je lokaliziran na kromosomu 9. Če se dokaže, da je gen, ki se nahaja na kromosomu 6, odgovoren za razvoj hemokromatoze, nam bo opis proteina, ki ga kodira, omogočil nov pogled na regulacijo presnove železa.

Pri idiopatski hemokromatozi je primarna funkcionalna napaka kršitev regulacije privzema železa s strani celic sluznice prebavil, kar vodi do neomejene absorpcije železa s posledičnim prekomernim odlaganjem pigmenta hemosiderina, ki vsebuje železo, v jetrih, trebušni slinavki, srcu, modih in drugih organih (odsotnost "omejitve absorpcije"). To povzroči smrt funkcionalno aktivnih elementov in razvoj sklerotičnega procesa. Pojavijo se klinični simptomi jetrne ciroze, sladkorne bolezni in metabolne kardiomiopatije.

Telo zdrave osebe vsebuje 3-4 g železa, pri hemokromatozi pa 20-60 g. To je posledica dejstva, da se pri hemokromatozi dnevno absorbira približno 10 mg železa, pri zdravem odraslem pa približno 1,5 mg (največ 2 mg). Tako se v telesu bolnika s hemokromatozo v enem letu nabere približno 3 g presežnega železa. Zato se glavni klinični znaki hemokromatoze pojavijo približno 7-10 let po nastopu bolezni.

Sekundarna hemokromatoza se najpogosteje razvije pri cirozi jeter, zlorabi alkohola in nezadostni prehrani z beljakovinami.

Pri jetrni cirozi je zmanjšana sinteza transferina, ki veže železo v krvi in ga dostavlja v kostni mozeg (za eritropoezo), v tkiva (za delovanje encimov tkivnega dihanja) in v depo železa. Ob pomanjkanju transferina se kopiči železo, ki se ne uporablja za presnovo. Poleg tega je pri jetrni cirozi motena sinteza feritina, ki je oblika depoja železa.

Zloraba alkohola vodi do povečane absorpcije železa v črevesju, kar prispeva k hitrejšemu pojavu simptomov dedne hemokromatoze ali okvare jeter in razvoju sekundarne oblike bolezni.

Prisotnost anastomoz v portalnem sistemu poveča odlaganje železa v jetrih.

Pri anemiji, odporni na železo (sideroakroza), in talasemiji major se absorbirano železo ne uporablja, izkaže se za prekomerno in se odlaga v jetrih, miokardu in drugih organih ter tkivih.

Patomorfologija hemokromatoze

Kjerkoli se železo odlaga, povzroči tkivno reakcijo v obliki fibroze.

V zgodnjih fazah jeter je mogoče opaziti le fibrozo portalnih con, z odlaganjem železa v periportalnih hepatocitih in v manjši meri v Kupfferjevih celicah. Nato vlaknate septume obdajajo skupine lobulov in nepravilno oblikovanih vozličkov (slika, ki spominja na list bodike). Arhitektura jeter je delno ohranjena, čeprav se sčasoma razvije velikonodularna ciroza. Maščobne spremembe so redke, vsebnost glikogena v hepatocitih pa je normalna.

Bolniki s cirozo jeter s predeli jeter, ki ne vsebujejo železa, imajo povečano tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma.

V trebušni slinavki odkrijemo fibrozo in degeneracijo parenhima z železovimi usedlinami v acinarnih celicah, makrofagih, Langerhansovih otočkih in v vlaknastem tkivu.

V srčni mišici se razvijejo izrazite spremembe, v vlaknih katerih so opazne kopičenja pigmenta, ki vsebuje železo. Degeneracija vlaken ni značilna, pogosto se opazi skleroza koronarnih arterij.

Železnih usedlin ni mogoče zaznati v vranici, kostnem mozgu in epiteliju dvanajstnika. Običajno ga ni v možganih in živčnem tkivu.

Epidermalna atrofija lahko povzroči znatno stanjšanje kože. Lasni mešički in lojnice niso izraženi. Značilna je povečana vsebnost melanina v bazalni plasti. Železo običajno ni prisotno v povrhnjici, vendar se nahaja v njenih globljih plasteh, zlasti v bazalni plasti.

Odlaganje železa in fibroza se pojavljata v endokrinih žlezah, vključno z nadledvično skorjo, sprednjim režjem hipofize in ščitnico.

Moda so majhna in mehka. Kažejo atrofijo zarodnega epitelija brez odlaganja železa, intersticijsko fibrozo, železo pa se nahaja v stenah kapilar.

• Povezava z alkoholizmom

Alkoholizem je pogost pri bolnikih s kliničnimi manifestacijami hemokromatoze, redek pa pri sorodnikih z asimptomatsko boleznijo. Zloraba alkohola lahko pospeši kopičenje železa pri posameznikih, ki so genetsko nagnjeni k hemokromatozi. Pri bolnikih s hemokromatozo uživanje alkohola poslabša okvaro jeter. V poskusu z alkoholno okvaro jeter je dodajanje železa hrani povzročilo cirozo.

Simptomi hemokromatoza

Hemokromatoza prizadene predvsem moške (razmerje med moškimi in ženskami je 20:1), pri čemer se polni simptomi pojavijo v starosti 40–60 let. Manjša incidenca bolezni pri ženskah je posledica dejstva, da ženske v 25–35 letih izgubljajo železo z menstrualno krvjo. Presežek železa se pri ženskah odstrani med menstruacijo in nosečnostjo. Ženske s hemokromatozo običajno (vendar ne vedno) nimajo menstruacije ali jo imajo redko, imajo v anamnezi histerektomijo ali podaljšano (več let) postmenopavzo. Opisani so primeri družinske hemokromatoze, pri kateri se je menstruacija ohranila pri dveh ženskah iz različnih generacij. Opisana je tudi družinska juvenilna hemokromatoza. Pri moških se simptomi hemokromatoze pojavijo v mlajši starosti kot pri ženskah.

Hemokromatoza se redko diagnosticira pri bolnikih, mlajših od 20 let, najpogosteje pa se odkrije v starosti od 40 do 60 let. Pri otrocih je hemokromatoza bolj akutna in se kaže kot pigmentacija kože, endokrine motnje in okvara srca.

Klasični simptomi hemokromatoze: letargija, apatija, pigmentacija kože, povečana jetra, zmanjšana spolna aktivnost, izpadanje las na območjih sekundarne rasti las in pogosto sladkorna bolezen.

Možnost hemokromatoze je treba upoštevati v vseh primerih asimptomatske hepatomegalije pri moškem s praktično normalnimi biokemičnimi kazalniki delovanja jeter. Glede na visoko pogostost heterozigotov v populaciji menimo, da se bolezen razvija pogosteje, kot je diagnosticirana. V povprečju mine 5-8 let od trenutka, ko se pojavijo prvi simptomi, do postavitve diagnoze.

Glavni simptomi hemokromatoze:

1. Pigmentacijo kože (melazmo) opazimo pri 52–94 % bolnikov. Povzroča jo odlaganje neželeznih pigmentov (melanin, lipofuscin) in hemosiderina v povrhnjici. Resnost pigmentacije je odvisna od trajanja bolezni. Koža ima dimljeno, bronasto, sivkasto barvo, najbolj opazno na izpostavljenih delih telesa (obraz, roke), na prej pigmentiranih mestih, v pazduhah, na genitalnem področju.
2. Povečanje jeter opazimo pri 97 % bolnikov v napredovali fazi bolezni; jetra so gosta in pogosto boleča.

V 37 % primerov se opazi bolečina v trebuhu, običajno topa, ki jo spremlja občutljivost jeter. Vendar pa je bolečina včasih tako intenzivna, da simulira akutni trebuh in jo lahko spremlja kolaps ter povzroči nenadno smrt. Mehanizem takšnih kliničnih manifestacij ni jasen. Določena vloga se pripisuje sproščanju feritina iz jeter, ki ima vazoaktivne lastnosti.

Znaki hepatocelularne insuficience so običajno odsotni, ascites je redek. Vranico je mogoče palpirati, vendar le redko doseže znatne velikosti. Krvavitev iz varic požiralnika je redka.

Primarni rak jeter se razvije pri 15–30 % bolnikov s cirozo. Diagnosticiramo ga lahko že ob prvih kliničnih manifestacijah bolezni, zlasti pri starejših bolnikih. Nanj je treba posumiti, ko se bolnikovo stanje poslabša, kar spremljajo hitra povečava jeter, bolečine v trebuhu in ascites. Možno je zvišanje ravni alfa-fetoproteina v serumu.

4. Endokrine motnje.

Pri približno dveh tretjinah bolnikov se razvijejo klinične manifestacije sladkorne bolezni, ki jo lahko zapletejo nefropatija, nevropatija, periferna žilna bolezen in proliferativna retinopatija. Pri nekaterih bolnikih se sladkorna bolezen zlahka zdravi, pri drugih pa so celo veliki odmerki insulina neučinkoviti. Razvoj sladkorne bolezni lahko olajšajo dedna predispozicija, ciroza jeter, ki vodi do motene tolerance za glukozo, in neposredna poškodba trebušne slinavke zaradi usedlin železa.

Približno dve tretjini bolnikov imata različne stopnje disfunkcije hipofize. To je lahko posledica odlaganja železa v sprednjem delu hipofize in je neodvisno od resnosti okvare jeter ali stopnje motnje presnove železa. Selektivno so prizadete celice, ki proizvajajo gonadotropne hormone, kar se kaže v zmanjšanju bazalne ravni prolaktina in luteinizirajočega hormona v serumu ter zmanjšanem odzivu na dajanje tiro- in gonadotropin sproščujočega hormona ter jemanje klomifena. Nezadostnost gonadotropne funkcije hipofize vodi do atrofije testisov, impotence, izgube libida, atrofije kože in izpadanja las na območjih sekundarne rasti dlak. Raven testosterona se z dajanjem gonadotropinov poveča, kar kaže na to, da testisi ostajajo občutljivi na te hormone.

Manj pogost je panhipopituitarizem s hipotiroidizmom in insuficienco nadledvične skorje.

5. Srčno popuščanje.

Kardiomiopatijo spremljajo povečano srce, motnje ritma in postopen razvoj srčnega popuščanja, ki je odporno na zdravljenje s srčnimi glikozidi. Kongestivno srčno popuščanje je vzrok smrti pri 35 % bolnikov s hemokromatozo.

Spremembe EKG ob diagnozi opazimo pri 88 % bolnikov z dedno hemokromatozo. Včasih, zlasti pri mladih bolnikih, se bolezen najprej pokaže z znaki srčnega popuščanja. Za srčno bolezen je značilna progresivna odpoved desnih oddelkov, motnje ritma in včasih vodi v nenadno smrt. Lahko je podobna konstriktivnemu perikarditisu ali kardiomiopatiji. Srce je pogosto okroglo. "Železno srce" je šibko srce.

Okvarjeno srčno delovanje je povezano predvsem z odlaganjem železa v miokardu in prevodnem sistemu.

6. Sindrom metabolne malabsorpcije povzroča disfunkcija tankega črevesa in trebušne slinavke zaradi odlaganja pigmenta, ki vsebuje železo, v teh organih.
7. Artropatija

Približno dve tretjini bolnikov razvije značilno artropatijo, ki prizadene metakarpofalangealne sklepe. Prizadeti so lahko tudi kolčni in zapestni sklepi. Artropatija je lahko prva manifestacija hemokromatoze in je posledica akutnega sinovitisa, ki ga povzroča odlaganje kristalov kalcijevega pirofosfata. Rentgenski pregled razkrije sliko hipertrofične osteoartroze, hondrokalcinoze meniskusov in sklepnega hrustanca.

Simptomi hemokromatoze se lahko kažejo dolgo časa (15 let ali več), z razvojem jetrne ciroze pričakovana življenjska doba ne presega 10 let. Pri sekundarni hemokromatozi je pričakovana življenjska doba krajša.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Obrazci

1. Dedna (idiopatska, primarna) hemokromatoza.
2. Sekundarna hemokromatoza, oblike:
   1. Posttransfuzijska (pri kronični anemiji, pri zdravljenju katere se transfuzije krvi uporabljajo dlje časa).
   2. Prebavne (hemokromatoza afriškega plemena Bantu zaradi prekomernega uživanja železa s hrano in vodo; alkoholna ciroza jeter; verjetno Kašin-Bekova bolezen itd.).
   3. Presnovne (motnje presnove železa pri intermedijski B-talasemiji, pri bolnikih z jetrno cirozo med razvojem ali namestitvijo portokavalne anastomoze, med obstrukcijo trebušnega kanala, kožno porfirijo itd.).
   4. Mešanega izvora (talasemija major, nekatere vrste diseritropoetične anemije - železo neodzivna, sideroakrestična, sideroblastična).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostika hemokromatoza

• Laboratorijski podatki pri hemokromatozi

1. Popolna krvna slika: znaki anemije (ne pri vseh bolnikih), povečana ESR.
2. Splošna analiza urina: možna zmerna proteinurija, urobilinurija, glukozurija; izločanje železa z urinom se poveča na 10-20 mg na dan (normalno - do 2 mg/dan).
3. Biokemični krvni test: raven železa v serumu nad 37 μmol/l, serumski feritin nad 200 μmol/l, odstotek nasičenosti transferina nad 50 %, povišane vrednosti ALT, gama globulinov, timolni test, motena toleranca za glukozo ali hiperglikemija.
4. Znižane ravni 11-OCS, 17-OCS, natrija, kloridov, hidrokortizona v krvi, zmanjšano dnevno izločanje 17-OCS, 17-KS z urinom, znižane ravni spolnih hormonov v krvi in urinu.
5. Sternalna punkcija: punkcijska tekočina vsebuje visoko vsebnost železa.
6. V biopsijah kože - prekomerno odlaganje melanina, v biopsijah jeter - odlaganje hemosiderina, lipofuscina, slika mikronodularne ciroze jeter. Glede na raziskovalne podatke se vsebnost železa v jetrih pri primarni hemokromatozi v primerjavi z normo poveča za skoraj 40-krat, pri sekundarni - za 3-5-krat.
7. Desferalni test - temelji na sposobnosti desferala, da veže železov feritin in hemosiderin ter ju odstrani iz telesa. Test velja za pozitivnega, če se po intramuskularni aplikaciji 0,5-1 g desferala z urinom izloči več kot 2 mg železa na dan.
8. Serumski feritin

Feritin je glavna celična beljakovina, ki kopiči železo. Običajno feritin, zaznan v krvnem serumu, vsebuje majhno količino železa, njegova funkcija pa ni znana. Njegova koncentracija je sorazmerna z rezervami železa v telesu. Vendar ima diagnostično vrednost le pri nezapletenem presežku železa in ne omogoča zanesljive diagnoze predrotičnega stadija hemokromatoze. Normalne vrednosti ne izključujejo prekomernega kopičenja železa. Ta kazalnik se lahko uporablja za spremljanje učinkovitosti zdravljenja.

Pri hudi nekrozi hepatocitov se raven feritina v serumu poveča zaradi njegovega sproščanja iz jetrnih celic. Poleg tega so visoke ravni feritina v serumu opažene pri nekaterih malignih tumorjih.

9. Biopsija jeter

Biopsija jeter je najboljša metoda za potrditev diagnoze in lahko določi tudi obseg jetrne fibroze ali ciroze ter stopnjo kopičenja železa. Količina železa v biopsiji je povezana s skupnimi zalogami železa v telesu. Pri gostih fibrotičnih jetrih je biopsijo jeter lahko težko izvesti, če pa se opravi biopsija, lahko razkrije značilno pigmentirano cirozo.

Jetrne rezine obarvamo s Perlsovim reagentom. Stopnja kopičenja železa se oceni vizualno (od 0 do 4+), odvisno od odstotka obarvanih parenhimskih celic (0-100 %). Količina železa se določi tudi kemično. Če svež pripravek ni na voljo, se lahko pregleda tkivo, vgrajeno v parafinski blok. Glede na vsebnost železa (v mikrogramih ali mikromolih na 1 g suhe teže) se izračuna indeks železa v jetrih (vsebnost železa v mikromolih na 1 g suhe teže, deljena s starostjo v letih). Pri bolnikih s hemokromatozo je vsebnost železa v jetrih odvisna od starosti. Dokazano je, da indeks železa v jetrih omogoča razlikovanje homozigotov (indeks nad 1,9) od heterozigotov (indeks pod 1,5) in bolnikov z alkoholno boleznijo jeter. Tako heterozigoti kot bolniki z alkoholno boleznijo jeter imajo lahko povišano raven feritina in/ali odstotek nasičenosti.

V odsotnosti drugih patologij (npr. preobremenitve z železom zaradi transfuzij krvi, alkoholizma, virusnega hepatitisa C, krvnih bolezni) zmerna in huda sideroza (3+ do 4+) kaže na dedno hemokromatozo. Za potrditev diagnoze se količina železa določi s kemičnimi metodami in indeksom železa v jetrih. V primeru blage sideroze (1+ do 2+) ali prisotnosti katere koli sočasne bolezni (alkoholizem, virusni hepatitis C) je treba določiti indeks železa v jetrih, da se izključi dedna hemokromatoza.

Vendar pa pri bolnikih s preobremenitvijo z železom zaradi transfuzij krvi ta indeks nima diagnostične vrednosti.

Za spremljanje zmanjšanja vsebnosti železa med zdravljenjem biopsija jeter ni potrebna. Zadostuje določitev indeksov presnove železa v serumu.

• Instrumentalni podatki

1. Ultrazvok in radioizotopsko skeniranje: povečanje jeter, trebušne slinavke, difuzne spremembe v njih, splenomegalija.
2. FEGDS: z razvojem jetrne ciroze se odkrijejo krčne žile požiralnika in želodca.
3. Ehokardiografija: povečano srce, zmanjšana kontraktilnost miokarda.
4. EKG: difuzne spremembe v miokardu (zmanjšan val T, interval ST), podaljšanje intervala QT, srčna aritmija.
5. Pri enofotonski emisijski računalniški tomografiji (CT) je stopnja oslabitve jeter povezana z ravnmi feritina v serumu, vendar ta metoda pregleda ne omogoča odkrivanja preobremenitve jeter z železom v primerih, ko je njegova vsebnost manjša od 5-kratnika norme (40 % bolnikov).

Natančnost zaznavanja se znatno poveča s CT-jem z uporabo dveh energijskih nivojev.

Železo, ki je naravno paramagnetno kontrastno sredstvo, je mogoče zaznati z magnetno resonanco. Preobremenitev z železom znatno skrajša relaksacijski čas pri slikanju T2.

Čeprav lahko CT in MRI zaznata znatno preobremenitev z železom, ne določata natančno koncentracije železa v jetrih.

Diferencialna diagnoza

Pri cirozi, ki ni povezana z dedno hemokromatozo (npr. alkoholna bolezen jeter in virusni hepatitis C), so lahko ravni serumskega železa in feritina ter nasičenost transferina z železom včasih povišane. Klinična slika tudi ne omogoča vedno postavitve diagnoze, saj kombinacija sladkorne bolezni in ciroze jeter ni redka, bolniki s cirozo pa lahko občutijo impotenco, zmanjšano poraščenost in pigmentacijo kože. Vendar pa so pri hemokromatozi manifestacije hepatocelularne insuficience običajno minimalne. Vse dvome odpravimo z biopsijo jeter. Čeprav je sideroza jeter pogosta (57 %) pri bolnikih z alkoholizmom, je le redko pomembna (7 %). Določanje indeksa železa v jetrih omogoča razlikovanje med dedno hemokromatozo (pri kateri je indeks nad 1,9) in drugimi vzroki za prekomerno kopičenje železa v jetrih.

Zdravljenje hemokromatoza

Železo se lahko odstrani s puščanjem krvi; iz tkivnih rezerv se odstrani do 130 mg na dan. Regeneracija krvi poteka izjemno hitro, sinteza hemoglobina se pospeši 6-7-krat v primerjavi z normo. Odstraniti je treba velike količine krvi, saj se iz 500 ml krvi izloči le 250 mg železa, medtem ko ga tkiva vsebujejo 200-krat več. Glede na začetne rezerve je treba odstraniti od 7 do 45 g železa. Puščanje krvi po 500 ml se izvaja enkrat na teden, s soglasjem bolnika pa dvakrat na teden, dokler se raven železa in feritina v serumu ter stopnja nasičenosti transferina z železom ne znižajo na spodnjo mejo norme. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov, zdravljenih s puščanjem krvi, je bila bistveno višja kot pri bolnikih, ki niso bili podvrženi puščanju krvi, in je znašala 8,2 oziroma 4,9 leta, stopnja umrljivosti v 5 letih pa je bila 11 oziroma 67 %. Puščanje krvi izboljša počutje in poveča telesno težo. Pigmentacija in hepatosplenomegalija se zmanjšata. Izboljšata se biokemični kazalniki delovanja jeter. Pri nekaterih bolnikih se olajša zdravljenje sladkorne bolezni. Potek artropatije se ne spremeni. Stopnja srčnega popuščanja se lahko zmanjša. Če je bolezen diagnosticirana pri moških, mlajših od 40 let, lahko puščanje krvi povzroči oslabitev manifestacij hipogonadizma. Opisana sta dve opažanji, ko so pri bolnikih s hemokromatozo ponavljajoče se biopsije med zdravljenjem pokazale obraten razvoj ciroze. To je očitno pojasnjeno z vrsto fibroze pri hemokromatozi, pri kateri je ohranjena arhitektonika jeter.

Stopnja kopičenja železa se giblje od 1,4 do 4,8 mg/dan, zato je po normalizaciji ravni železa potrebno puščanje krvi z odvzemom 500 ml krvi vsake 3 mesece, da se prepreči njegovo kopičenje. Nemogoče je izbrati dieto z nizko vsebnostjo železa.

Atrofijo gonad je mogoče zdraviti z intramuskularnim nadomeščanjem dolgodelujočih testosteronskih pripravkov. Injekcije humanega horionskega gonadotropina lahko povečajo volumen testisov in število semenčic.

Poleg diete se za zdravljenje sladkorne bolezni po potrebi predpiše tudi inzulin. Pri nekaterih bolnikih sladkorne bolezni ni mogoče odpraviti.

Srčne zaplete je težko zdraviti s konvencionalnim zdravljenjem, vendar jih je mogoče odpraviti s puščanjem krvi.

• Presaditev jeter

Preživetje po presaditvi jeter pri dedni hemokromatozi je nižje kot pri drugih boleznih (53 % v primerjavi z 81 % po 25 mesecih). Nižje preživetje je povezano s srčnimi zapleti in sepso, kar poudarja pomen zgodnje diagnoze in zdravljenja.

V študijah bolnikov s hemokromatozo, ki so prejeli zdrava jetra, in bolnikov z drugimi patologijami, ki so prejeli jetra od darovalcev z nediagnosticirano hemokromatozo, ni bilo mogoče ugotoviti, ali so jetra mesto presnovne okvare.

• Pregled sorodnikov za zgodnje odkrivanje hemokromatoze

Za zgodnje zdravljenje (preden se razvije poškodba tkiva) je pomembno pregledati bolnikovo ožjo družino, zlasti brate in sestre. Normalne ravni železa in feritina v serumu ter stopnja nasičenosti transferina ustrezajo normalnim zalogam železa. Presejalni test za hemokromatozo, ki temelji na kombinaciji povišane nasičenosti transferina (več kot 50 %) in ravni feritina v serumu (več kot 200 μg/L pri moških in 150 μg/L pri ženskah) pri mladih homozigotih, ima občutljivost 94 % in specifičnost 86 %. Če povišane vrednosti vsaj enega od teh parametrov trajajo dlje časa, je indicirana biopsija jeter z določitvijo vsebnosti železa in jetrnega indeksa. Če se pri sorodniku potrdi diagnoza hemokromatoze (homozigotnosti), ga je treba zdraviti s puščanjem krvi, tudi če ni simptomov.

Bolezen je mogoče odkriti tudi s primerjavo serotipa HLA-A sorodnikov in bolnika. Bratje in sestre bolnika, ki imajo isti serotip, imajo povečano tveganje za razvoj hemokromatoze. V bližnji prihodnosti se lahko namesto tipizacije HLA uporabi analiza mutacij. Heterozigoti ne razvijejo progresivne preobremenitve z železom.

Tveganje za razvoj hemokromatoze pri potomcih prizadete osebe je majhno, saj je verjetnost, da je drugi starš heterozigoten (nosilec), približno 1 od 10. Vendar pa je treba pri vseh mladostnikih izmeriti raven železa in feritina v serumu ter nasičenost transferina, da se zgodaj odkrije preobremenitev z železom. Ko je okvarjeni gen, odgovoren za hemokromatozo, natančno identificiran, je mogoče bolezen diagnosticirati z analizo mutacij.

• Masovni pregledi

Masovna določitev stopnje nasičenosti transferina z železom pri predstavnikih bele rase za identifikacijo bolnikov z dedno hemokromatozo se je izkazala za stroškovno učinkovito. Upravičen je tudi selektiven pregled populacije. Med bolniki, sprejetimi v revmatološko kliniko, je bila dedna hemokromatoza odkrita pri 1,5 %. Drug pozitiven vidik študije je bilo odkrivanje pomanjkanja železa pri 15 % bolnikov.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Napoved

Prognoza hemokromatoze je v veliki meri odvisna od stopnje in trajanja preobremenitve z železom. Zato sta zgodnja diagnoza in zdravljenje pomembna.

Bolezen ne vpliva na pričakovano življenjsko dobo, če se zdravljenje začne v predrotični fazi, preden se razvije sladkorna bolezen, in če se s krvavitvami vzdržujejo normalne ravni železa. To je pomembno upoštevati pri zavarovanju življenja takšnih bolnikov.

Srčno popuščanje poslabša prognozo in bolniki s tem zapletom, ki se ne zdravijo, le redko preživijo več kot eno leto. Končni simptom pri takih bolnikih je redko odpoved jeter ali krvavitev iz varic požiralnika.

Prognoza za bolnike s hemokromatozo je boljša kot za bolnike z alkoholno cirozo, ki so prenehali piti alkohol. Vendar pa se resnost bolezni pri bolnikih s hemokromatozo znatno poslabša, če zlorabljajo alkohol.

Tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma pri bolnikih s hemokromatozo ob prisotnosti jetrne ciroze se poveča približno 200-krat in se ne zmanjša z odstranjevanjem železa iz telesa. Pri majhnem deležu bolnikov s hemokromatozo (približno 15 %) se hepatocelularni karcinom razvije brez ciroze, torej s podobno pogostostjo kot hepatocelularni karcinom zaradi drugih vzrokov.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]