Družinska sredozemska mrzlica (periodična bolezen): simptomi, diagnoza, zdravljenje

Družinska mediteranska mrzlica (FMF, periodična bolezen) je dedna motnja, za katero so značilne ponavljajoče se epizode vročine in peritonitisa, včasih s plevritisom, kožnimi lezijami, artritisom in zelo redko perikarditisom. Lahko se razvije ledvična amiloidoza, ki lahko povzroči odpoved ledvic. Motnja je najpogostejša pri ljudeh mediteranskega porekla. Diagnoza je večinoma klinična, čeprav je na voljo genetsko testiranje. Zdravljenje vključuje kolhicin za preprečevanje akutnih napadov, pri večini bolnikov pa tudi ledvično amiloidozo. Prognoza z zdravljenjem je dobra.

Družinska mediteranska mrzlica (FMF) je bolezen, ki se pojavlja pri ljudeh mediteranskega porekla, predvsem pri sefardskih Judih, severnoafriških Arabcih, Armencih, Turkih, Grkih in Italijanih. Vendar pa so bili primeri opisani tudi pri drugih skupinah (npr. aškenaskih Judih, Kubancih, Belgijcih), kar opozarja pred izključitvijo diagnoze samo na podlagi prednikov. Približno 50 % bolnikov ima družinsko anamnezo bolezni, običajno vključno s sorojenci.

FMF, najpogostejša od opisanih bolezni, prizadene predvsem narodnosti, ki živijo v sredozemskem bazenu (sefardski Judje, Turki, Armenci, Severnoafričani in Arabci), čeprav lahko najdemo opise primerov periodične bolezni tudi pri aškenaskih Judih, Grkih, Rusih, Bolgarih in Italijanih. Pogostost pojavljanja je glede na narodnost 1:1000–1:100000. Pogosteje se pojavlja pri moških kot pri ženskah (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vzroki ponavljajoče se bolezni

Družinsko sredozemsko mrzlico povzročajo mutacije v genu MEFV, ki se nahaja na kratkem kraku kromosoma 16, in se deduje avtosomno recesivno. Gen MEFV običajno kodira protein (imenovan pirin ali marenostrin), ki ga izražajo nevtrofilci v krvnem obtoku. Njegova domnevna funkcija je zmanjšanje vnetnega odziva, verjetno z zaviranjem aktivacije nevtrofilcev in kemotaksije. Mutacije v genu povzročijo sintezo okvarjenih molekul pirina; domneva se, da manjši, neznani sprožilci vnetnega odziva, ki jih običajno nadzoruje nedotaknjen pirin, niso potlačeni, ker je pirin okvarjen. Klinične posledice vključujejo spontane epizode pretežno nevtrofilnega vnetja v peritonealni votlini in drugod.

Patogeneza družinske mediteranske mrzlice

Gen, katerega napaka povzroča to bolezen, je lokaliziran na kratkem kraku kromosoma 16 (Ibr13.3), označen kot MEFV, se izraža predvsem v granulocitih in kodira protein, imenovan pirin (ali marenostrin). Gen je sestavljen iz 10 eksonov, ki regulirajo zaporedje 781 aminokislinskih ostankov. Opisanih je bilo 26 mutacij, predvsem v eksonu 10, pa tudi v eksonu 2. Najpogostejša mutacija je M694V (zamenjava metionina z valinom) - pojavlja se pri 80 % pregledanih bolnikov s periodično boleznijo, povezana je s hudim potekom bolezni in visokim tveganjem za amiloidozo. Pirin spada v družino transkripcijskih faktorjev, določen je v citoplazmi mieloidnih celic. Na podlagi različnih študij se domneva, da ima pirin negativno regulatorno vlogo pri razvoju vnetnega procesa.

Simptomi ponavljajoče se bolezni

Družinska mediteranska mrzlica se običajno začne med 5. in 15. letom starosti, lahko pa se začne tudi veliko kasneje ali prej, celo v povojih. Napadi se ponavljajo neredno in se pri istem bolniku razlikujejo. Običajno trajajo 24–72 ur, nekateri pa trajajo teden dni ali več. Pogostost epizod se giblje od dveh napadov na teden do enega napada na leto (najpogosteje en napad na 2–6 tednov). Resnost in pogostost napadov se med nosečnostjo in z razvojem amiloidoze običajno zmanjšata. Spontane remisije lahko trajajo več let.

Glavna manifestacija je zvišanje telesne temperature na 40 °C, ki ga običajno spremljajo simptomi peritonitisa. Bolečine v trebuhu (običajno se začnejo v enem kvadrantu in se širijo po celotnem trebuhu) opazimo pri približno 95 % bolnikov in se lahko od napada do napada razlikujejo po intenzivnosti. Zmanjšana peristaltika, napihnjenost trebuha, napetost trebušnih mišic in simptomi draženja peritoneuma se pogosto razvijejo na vrhuncu napada in jih pri fizičnem pregledu ni mogoče razlikovati od perforacije notranjega organa.

Druge manifestacije vključujejo akutni plevritis (pri 30 %); artritis (pri 25 %), ki običajno prizadene kolena, komolce in kolke; izpuščaj, podoben erizipelu, na spodnjih delih nog; ter otekanje in občutljivost mošnje, ki ju povzroča vnetje membrane testisov. Perikarditis je zelo redek. Vendar pa se plevralne, sinovialne in kožne manifestacije družinske sredozemske mrzlice razlikujejo po pogostosti med različnimi populacijami in so v Združenih državah Amerike manj pogoste kot kjer koli drugje.

Najresnejši zaplet družinske sredozemske mrzlice je kronična odpoved ledvic, ki jo povzročajo amiloidne usedline v ledvicah. Amiloidne usedline se lahko nahajajo tudi v prebavilih, jetrih, vranici, srcu, modih in ščitnici.

Diagnostika ponavljajoče se bolezni

Diagnoza sredozemske mrzlice je v veliki meri klinična, vendar so zdaj na voljo genske diagnostične metode, ki so še posebej uporabne pri pregledu otrok z atipičnimi kliničnimi manifestacijami. Nespecifični znaki vključujejo nevtrofilno levkocitozo, pospešeno sedimentacijo eritrocita (ESR), povečane ravni C-reaktivnega proteina in fibrinogena. Dnevna proteinurija nad 0,5 g/dan kaže na razvoj ledvične amiloidoze. Diferencialna diagnoza se izvaja z akutno intermitentno porfirijo, dednim angioedemom z abdominalnimi napadi, ponavljajočim se pankreatitisom in drugimi dednimi ponavljajočimi se mrzlicami.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Zdravljenje ponavljajoče se bolezni

Čeprav so simptomi med akutnimi napadi hudi, pri večini bolnikov hitro izzvenijo in bolniki ostanejo zdravi do naslednje epizode. Široka uporaba profilaktičnega kolhicina je privedla do znatnega zmanjšanja pojavnosti amiloidoze in posledične odpovedi ledvic.

Profilaktični odmerek kolhicina je 0,6 mg peroralno dvakrat na dan (nekateri bolniki potrebujejo 4 odmerke kolhicina, medtem ko ga nekateri bolniki lahko vzamejo enkrat). Ta odmerek zagotavlja popolno remisijo ali izrazito izboljšanje pri približno 85 % bolnikov. Pri bolnikih z redkimi napadi, ki se razvijejo s predhodnim prodromalnim obdobjem, se kolhicin lahko predpiše le ob razvoju začetnih simptomov, odmerek pa je 0,6 mg peroralno vsako uro 4 ure, nato vsaki 2 uri 4 ure in nato vsakih 12 ur 48 ur. Praviloma je uporaba kolhicina na vrhuncu napada, tudi če se daje intravensko, neučinkovita. Za dosego dobrega profilaktičnega učinka otroci pogosto potrebujejo odmerke za odrasle. Kolhicin ne poveča tveganja za neplodnost in spontani splav pri ženskah s periodično sredozemsko mrzlico in ne poveča pogostosti prirojenih malformacij pri plodu, če ga mati jemlje med nosečnostjo.

Neodziv na kolhicin je pogosto posledica neupoštevanja priporočenega režima ali odmerka, vendar je bila opažena tudi korelacija med slabim odzivom na zdravljenje s kolhicinom in nizkimi koncentracijami kolhicina v monocitih v krvnem obtoku. Tedenski intravenski kolhicin lahko zmanjša pogostost in resnost napadov pri bolnikih, ki se ne odzivajo na običajne profilaktične sheme s kolhicinom. Alternative kolhicinu, ki niso bile preučene, vključujejo interferon alfa 3–10 milijonov enot subkutano, prazosin 3 mg peroralno 3-krat na dan in talidomid.

Včasih so za lajšanje bolečin potrebni opioidi, vendar jih je treba predpisovati previdno, da se izognemo odvisnosti.

Diagnostična merila za familiarno sredozemsko mrzlico (periodična bolezen)

Glavna diagnostična merila	Dodatna diagnostična merila
1 Periodično se pojavlja difuzni peritonitis in/ali plevritis (2-3 dni), ki ga spremlja hud bolečinski sindrom 2 Vročina, ki jo spremlja bolečina 3 Amiloidoza 4 Terapevtski učinek kolhicina	5. Ponavljajoči se napadi artritisa 6. Erizipeloidni eritem 7. Začetek bolezni v zgodnjem otroštvu ali puberteti 3. Državljanstvo 9. Obremenjena družinska zgodovina 10. Neupravičeni ponavljajoči se kirurški posegi v abdominalni ali mešani obliki 11. Remisija med nosečnostjo in ponovni pojav napadov po porodu

Napoved

Zaplet te patologije je amiloidoza (tip AA) s pretežno okvaro ledvic. Verjetnost razvoja amiloidoze se poveča z naslednjimi dejavniki: prisotnost sekundarne amiloidoze pri sorodnikih, moški spol, mutacija M694V, homozigotnost za SAA1-6.