Esperal

Esperal, sredstvo, ki zavira alkohol ali povzroča preobčutljivost na alkohol, povzroči akutno toksično fizično reakcijo, če ga zmešamo z alkoholom. Nadaljnje raziskave in klinični rezultati so pojasnili mehanizem delovanja zdravila in potrdili njegovo varno in učinkovito uporabo pri zdravljenju motenj zaradi uživanja alkohola pri določenih skupinah bolnikov.[ 1 ]

Disulfiram je bilo prvo zdravilo, ki ga je ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila za zdravljenje kronične odvisnosti od alkohola. V čisti obliki je disulfiram bel do sivobel prah, brez vonja in okusa, topen v vodi in alkoholu.

Izobraževanje pacientov

Bolnikom je treba dati podrobne informacije o zdravilu Esperal. Uporaba tega zdravila mora vključevati stalno spremljanje, zdravljenje in svetovanje. Če se zdravilo Esperal uporablja brez ustrezne izobrazbe, motivacije in podporne intervencije, verjetno nima več kot kratkotrajnega učinka na vzorce pitja, zlasti pri bolnikih, ki se slabo držijo zdravljenja, imajo hujše oblike odvisnosti od alkohola ali oboje.

Poleg splošne izobrazbe, opisane v 6. poglavju, morajo zdravstveni delavci paciente seznaniti z naslednjimi ključnimi točkami glede terapije z zdravilom Esperal:

• Prednosti in omejitve tega zdravila
• Kaj pričakovati od Esperala in normalen čas za doseganje polnega učinka
• Vse podrobnosti o reakciji disulfirama in alkohola
• Stroga opozorila glede uživanja alkoholnih pijač med jemanjem zdravila.
• Opozorila o uporabi alkohola v prikritih oblikah, kot so omake, kisi, mešanice proti kašlju, losjoni ali mazila po britju.
• Pomen stalnega svetovanja in sodelovanja v 12-stopenjski skupini ali skupini za samopomoč med Esperal terapijo
• Pomen obveščanja svetovalca in predpisovalca v primeru napake ali ponovitve
• Pomembnost obveščanja zdravnikov ali zobozdravnikov, da bolnik jemlje to zdravilo, ko je naročen na operacijo, vključno z zobozdravstveno operacijo.
• Pomen varnostne kartice, ki označuje, da bolnik jemlje zdravilo Esperal, simptomi morebitnih reakcij na disulfiram in alkohol ter zdravnik ali ustanova, s katero se je treba obrniti v nujnih primerih.
• O simptomih morebitne nevrološke poškodbe nemudoma obvestite svojega zdravnika.
• O vseh simptomih morebitne okvare jeter nemudoma obvestite svojega zdravnika.
• Zdravnikom svetujemo, da dokumentirajo, da je bolnik prejel in razume zgoraj opisane informacije, ter da pred predpisovanjem zdravila Esperal pridobijo bolnikovo pisno soglasje za zdravljenje.

Indikacije Esperal

Disulfiram je eno od treh zdravil, ki jih je FDA odobrila za zdravljenje odvisnosti od alkohola. Je zdravilo druge izbire ( akamprozat in naltrekson sta zdravili prve izbire) pri bolnikih z ustreznim zdravniškim nadzorom. Esperal je varen in učinkovit pri nadzorovanem kratkotrajnem in dolgoročnem zdravljenju posameznikov, ki so odvisni od alkohola, vendar so motivirani, da prenehajo s pitjem. V teku so raziskave o zdravljenju bolnikov s komorbidno odvisnostjo od alkohola s posttravmatsko stresno motnjo, odvisnostjo od alkohola in kokaina ter odvisnostjo samo od kokaina. [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Nedavne študije o uporabi Esperala kot zaviralca proteasomov in sredstva za demetilacijo DNA kažejo na obetavne nove potencialne terapevtske aplikacije pri malignih obolenjih in glivičnih okužbah. Esperal ima lahko primarno ali dodatno vlogo pri zdravljenju glivičnih okužb, odpornih na zdravila (zlasti kandidiaze), in malignih obolenj z zaviranjem transportnega proteina ABC, odgovornega za odpornost. Poleg tega podatki kažejo, da presnovki disulfirama inducirajo p53, kar posreduje pri apoptozi in celični smrti. Raziskave o vlogi disulfirama kot sredstva proti raku še potekajo.

Obrazec za sprostitev

Viale po 20 kosov, 1 viala v kartonski škatli. Polipropilenske viale z 20 tabletami po 500 mg.

Farmakodinamika

V želodcu se disulfiram pretvori v aktivni presnovek dietilditiokarbamat. V krvi se pretvori v dietilditiokarbaminsko kislino (DDC), ki se razgradi in tvori dietilamin in ogljikov disulfid. DDC se presnavlja v fazi II, da tvori sulfoksidne in sulfonske presnovke. Te S-oksidirane spojine so močni aktivni presnovki, ki delujejo kot Esperal. [ 5 ], [ 6 ]

Odvisnost od alkohola

Disulfiram nepovratno zavira aldehid dehidrogenazo (ALDH1A1) tako, da tekmuje z nikotinamid adenin dinukleotidom (NAD) na cisteinskem ostanku v aktivnem mestu encima. ALDH1A1 je jetrni encim v glavni oksidativni poti presnove alkohola, ki pretvarja etanol v acetaldehid. Pri terapevtskih odmerkih Esperala uživanje alkohola poveča raven acetaldehida v serumu, kar povzroča potenje, palpitacije, zardevanje, slabost, omotico, hipotenzijo in tahikardijo. Ta konstelacija simptomov je znana kot reakcija disulfiram-alkohol in odvrača od uživanja alkohola. Reakcija je sorazmerna z odmerkom zdravila in alkohola. Zato Esperal ni zdravilo proti hrepenenju in ne modulira nevrobiološkega mehanizma odvisnosti.

Odvisnost od kokaina

Esperal zavira tudi dopamin beta-hidroksilazo (DBH), encim, ki pretvarja dopamin v norepinefrin, kar povzroča kopičenje dopamina. Povečane ravni dopamina odpravijo osnovni primanjkljaj pri bolnikih, odvisnih od kokaina. Nedavne študije so pokazale zmanjšanje pogostosti in količine uporabe kokaina pri bolnikih, zdravljenih z Esperalom.

Za razliko od drugih zdravil, odobrenih za zdravljenje odvisnosti od alkohola, Esperal ne vpliva neposredno na opiatne, gama-aminomaslene kisline ali glutamatne receptorje v možganih. Vendar pa ima nekatere učinke na centralni živčni sistem z zaviranjem encima dopamin β-hidroksilaze in vplivom na serotonergično funkcijo. Ni jasno, ali Esperal neposredno zmanjšuje željo po pitju. Vendar pa zdravilo zagotovo moti presnovo alkohola in povzroča hudo reakcijo, ko bolniki mešajo Esperal in alkohol. Domneva se, da bolnikovo zavedanje morebitne hude reakcije na uživanje alkohola poveča bolnikovo motivacijo za abstinenco. Nekateri strokovnjaki (npr. Schuckit, 2006) dvomijo o učinkovitosti zdravila, ker je lahko čas med zaužitjem alkohola in reakcijo dolg tudi do 30 minut, intenzivnost reakcije pa je nepredvidljiva.

Vpliv na oksidacijo alkohola

Običajno encim alkohol dehidrogenaza v jetrih in možganih pretvarja alkohol v acetaldehid. Encim aldehid dehidrogenaza (ALDH), ki je prav tako prisoten v jetrih in možganih, oksidira stranski produkt acetaldehid v ocetno kislino. Esperal blokira to oksidacijo z zaviranjem ALDH, zaradi česar se raven acetaldehida v krvi hitro zviša po zaužitju alkohola. Rezultat se imenuje disulfiram-alkoholna reakcija in lahko poveča raven acetaldehida v krvi za 5- do 10-krat v primerjavi z stanjem brez Esperala. Zdravilo ne vpliva na hitrost izločanja alkohola iz telesa.

Reakcija disulfirama in alkohola

Reakcija disulfirama in alkohola se običajno začne približno 10–30 minut po zaužitju alkohola. Njeni neželeni učinki segajo od zmernih do hudih (Dodatek 3-2). Intenzivnost je odvisna od individualnih značilnosti bolnika. Reakcija je običajno sorazmerna s količino zaužitega Esperala in alkohola. Blagi učinki se lahko pojavijo pri koncentracijah alkohola v krvi od 5 do 10 mg/100 ml. Pri 50 mg/100 ml so učinki običajno v celoti razviti. Ko koncentracija doseže 125–150 mg/100 ml, lahko pride do izgube zavesti. Čeprav so reakcije disulfirama in alkohola lahko smrtno nevarne, so zmanjšani odmerki in skrbni zdravniški pregledi bolnikov, ki so danes običajna praksa, ta izid naredili izjemno redek.

Zgodnji raziskovalci so verjeli, da bi morali bolniki izkusiti vsaj eno nadzorovano reakcijo disulfirama z alkoholom, da bi razumeli njene učinke. Praksa namernega izzivanja reakcije z dajanjem velikih odmerkov Esperala v kombinaciji z "alkoholno obremenitvijo" je opuščena. Za večino bolnikov zadostuje jasen in prepričljiv opis reakcije.

Možni učinki reakcije disulfiram-alkohol.

Prizadeti del telesa	Zmerno	Huda oblika
Koža telesa	Potenje in vročinski oblivi, zlasti v zgornjem delu prsnega koša in obraza.	Nihče
Dihalni sistem	Hiperventilacija Težave z dihanjem/kratka sapa	Depresija dihanja
Glava, vrat, grlo	Vonj acetaldehida iz daha Zamegljen vid Utripanje v glavi in vratu Žeja	Nihče
Želodec, prebavni sistem	Slabost/bruhanje	Nihče
Prsni koš, srce, krvni obtok	Bolečine v prsih/palpitacije, hipotenzija , tahikardija	Kardiovaskularni kolaps Aritmija Miokardni infarkt (pri posameznikih z obstoječo koronarno arterijsko boleznijo) Akutno kongestivno srčno popuščanje (pri posameznikih z obstoječo miokardno disfunkcijo)
Možgani / živčni sistem	Omotica, omedlevica, izrazit nemir, zmedenost.	Konvulzije nezavesti
Še en	Slabost	Smrt

Zgodnji raziskovalci so verjeli, da bi morali bolniki izkusiti vsaj eno nadzorovano reakcijo disulfirama z alkoholom, da bi razumeli njene učinke. Praksa namernega izzivanja reakcije z dajanjem velikih odmerkov Esperala v kombinaciji z "alkoholno obremenitvijo" je opuščena. Za večino bolnikov zadostuje jasen in prepričljiv opis reakcije.

Farmakokinetika

Približno 80–95 odstotkov peroralno zaužitega Esperala se absorbira iz prebavil in se hitro porazdeli po tkivih in organih. Nato se presnovi v različne mešane disulfide. Neabsorbirani del se izloči iz telesa. Disulfiram se ireverzibilno veže na ALDH. Telo lahko traja do 2 tedna, da sintetizira dovolj nevezanega encima za ustrezno presnovo alkohola. Zato lahko uživanje alkohola povzroči neprijetne simptome še 2 tedna po tem, ko je bolnik zaužil zadnji odmerek Esperala.

Odmerjanje in dajanje

Zdravniki ne smejo predpisovati zdravila Esperal, dokler niso izvedeni naslednji ukrepi:

• Pacientu povejte o zdravilu Esperal in pridobite informirano soglasje.
• Počakajte, da se bolnik vzdrži alkohola vsaj 12 ur in/ali da je raven alkohola v izdihanem zraku ali krvi nič.
• Opravite fizični pregled, osnovne teste delovanja jeter in ledvic ter test nosečnosti pri ženskah. Če je klinično indicirano (npr. anamneza srčne bolezni), naredite elektrokardiogram.
• Izpolnite zdravstveno in psihiatrično anamnezo. Ugotovite alergije na disulfiram ali druga zdravila; zdravila na recept in brez recepta, vključno z vitamini; anamnezo srčno-žilnih bolezni, sladkorne bolezni, bolezni ščitnice, epileptičnih napadov, bolezni osrednjega živčnega sistema ali bolezni ledvic ali jeter; in pri ženskah reproduktivni status, vključno s trenutno nosečnostjo ali načrti zanositve ali dojenja.

Odmerjanje

Zdravilo Esperal je na voljo samo za peroralno uporabo. Tablete so na voljo v obliki 500 mg. Tablete se lahko zdrobijo in zmešajo s tekočinami (voda, kava, mleko, sadni sok) in jih jemlje enkrat na dan. Zdravila se ne sme začeti jemati, dokler bolnik vsaj 12 ur ne uživa alkohola. Bolniki se morajo vsaj 14 dni po prenehanju jemanja zdravila Esperal izogibati alkoholu in izdelkom, ki vsebujejo alkohol, saj so poročali o reakcijah na disulfiram in alkohol do 2 tedna po prenehanju jemanja. Povečanje odmerka zdravila Esperal na več kot 500 mg/dan ne prinaša koristi.

Začetni odmerek	250 mg/dan v 1 jutranjem ali večernem odmerku 1-2 tedna.
Povprečni vzdrževalni odmerek	250 mg/dan
Razpon odmerjanja	125–500 mg/dan
Največji odmerek	500 mg/dan

Dodatne informacije o odmerjanju vključujejo naslednje:

• Bolnikom, ki po uporabi zdravila Esperal občutijo sedacijo, naročite, naj ga vzamejo pred spanjem. Če sedacija čez dan ne preneha, zmanjšajte odmerek.
• Če bolnik med jemanjem standardnega začetnega odmerka (kar je redko) lahko brez težav pije alkohol, povečajte odmerek (odmerek se lahko s skrbnim spremljanjem poveča na 500 mg/dan). Nikoli ne prekoračite 500 mg/dan.
• Bolnikom, ki izpustijo odmerek, naročite, naj ga vzamejo takoj, ko se spomnijo. Če pa je že skoraj čas za naslednji odmerek, naj izpuščeni odmerek preskočijo.
• Bolnikom povejte, naj nikoli ne vzamejo dvojnega odmerka zdravila Esperal.

Nadzor zdravljenja

Obstajajo močni dokazi, da je nadzorovano dajanje bistvenega pomena za upoštevanje terapije z zdravilom Esperal (npr. Brewer et al., 2000; Kristenson, 1995; pregledala Fuller in Gordis, 2004 ). Čeprav ni nujno potrebno, je nadzorovano dajanje s strani farmacevta, zdravstvenega delavca ali družinskega člana prednostna sestavina načrta zdravljenja.

Tabela prikazuje priporočene sheme laboratorijskih preiskav za zdravljenje z zdravilom Esperal. Na splošno je treba delovanje jeter stalno spremljati zaradi občasne povezave zdravila Esperal s poškodbo jeter. Za razliko od poškodbe jeter, ki jo povzroči alkohol in običajno kaže visoko razmerje med aspartat aminotransferazo in alanin aminotransferazo, poškodba jeter, ki jo povzroči disulfiram, običajno kaže enakovredne in zelo visoke zvišane vrednosti obeh encimov ( Bjornsson, Nordlinder in Olsson, 2006 ). Nosečnice morajo takoj prenehati jemati zdravilo. Presejalni testi za toksikologijo urina niso idealna metoda za odkrivanje uživanja alkohola, čeprav lahko včasih odkrijejo uživanje alkohola v nekaj urah po testiranju.

Laboratorijske študije terapije z esperalom

Interval / Obdobje	Vrsta testa
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Esperal je treba potrditi abstinenco in določiti izhodiščne vrednosti po stabilizaciji.	Testiranje izdihanega zraka ali krvi na alkohol (če je klinično indicirano za potrditev abstinence) Preiskave delovanja jeter: alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, gama-glutamil transferaza, alkalna fosfataza, laktat dehidrogenaza, bilirubin, skupne beljakovine, albumin, protrombinski čas Popolna krvna slika, rutinske biokemične preiskave (če je klinično indicirano) Preiskave delovanja ledvic: standardni dušik sečnine v krvi (BUN), kreatinin Test nosečnosti (ženske v rodni dobi)
10–14 dni po začetku zdravljenja, nato mesečno (ali pogosteje) prvih 6 mesecev zdravljenja; nato vsake 3 mesece	Testi delovanja jeter: alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, gama-glutamil transferaza, bilirubin.
Mesečno med terapijo	Test nosečnosti (ženske v rodni dobi)
Kot je klinično indicirano med zdravljenjem	Preiskave delovanja ledvic: sečnina, kreatinin. Toksikološki pregled urina: izvaja se le, če obstaja zaskrbljenost zaradi neprijavljene uporabe alkohola ali drog.

Trajanje zdravljenja in ukinitev zdravila Esperal

Dolgotrajna uporaba zdravila Esperal ne povzroča tolerance. Dnevno neprekinjeno odmerjanje se lahko nadaljuje, dokler bolnik ne vzpostavi stabilne dolgoročne abstinence od alkohola. Odvisno od bolnika lahko zdravljenje s tem zdravilom traja več mesecev ali let. 9-letna študija 180 bolnikov s kronično odvisnostjo od alkohola (Krampe et al., 2006) je pokazala, da je bil pozitiven učinek dolgotrajnega (12 do 20 mesecev) nadzorovanega zdravljenja z zdravilom psihološki in ne farmakološki, saj je placebo deloval enako dobro kot Esperal. Vendar pa je študija pokazala, da je verjetnost, da bo bolnik po prenehanju zdravljenja z zdravili še več let abstiniral, neposredno povezana s trajanjem nadzorovanega zdravljenja z zdravilom Esperal ali placebom.

Za nekatere bolnike, ki so uspešno zaključili zdravljenje z zdravilom Esperal in se soočajo s pričakovanimi situacijami z visokim tveganjem za ponovitev bolezni, kot so družabni dogodki ali potovanja, je morda primerno nadaljevati terapijo skupaj z vedenjskimi intervencijami, ki jim bodo pomagale pri soočanju s situacijo z visokim tveganjem in preprečevanju ponovitve bolezni.

Po prenehanju jemanja zdravila Esperal ni odtegnitvenega sindroma, vendar je treba bolnike opozoriti, da se lahko v 2 tednih po prenehanju jemanja zdravila pojavijo reakcije na disulfiram in alkohol.

Uporaba Esperal med nosečnostjo

Čeprav zdravilo Esperal ni absolutno kontraindicirano, se mu je treba izogibati, ker tveganje za plod ni znano. (Nosečnice naj bi prejemale vedenjsko terapijo, po potrebi v bolnišničnem okolju.) Zdravila Esperal ne dajajte doječim materam. Bolnice naj pred jemanjem tega zdravila prenehajo dojiti.

Kontraindikacije

Esperal ni varna možnost za vsakogar. To zdravilo je absolutno kontraindicirano pri bolnikih s pomembno koronarno arterijsko boleznijo ali srčnim popuščanjem. Pri bolnikih s hudo boleznijo miokarda so se kmalu po začetku jemanja zdravila pojavili primeri srčnega popuščanja in smrti. Esperal je kontraindiciran pri psihozah, saj lahko poslabša bolnikovo psihozo. Pri bolnikih z anamnezo bolezni jeter je potrebna previdnost, zdravnik pa mora pretehtati tveganja in koristi. Bolniki, ki prejemajo metronidazol, paraldehid, alkohol ali izdelke, ki vsebujejo alkohol (omake, mešanice proti kašlju, kis), tega zdravila ne smejo prejemati in jih je treba vnaprej poučiti, da se izognejo reakciji disulfiram-alkohol. Nikoli ne dajajte bolniku z ali brez suma na zaužitje alkohola. Zdravila ne smete dajati bolniku brez predhodnega soglasja in razumevanja reakcije disulfiram-alkohol. Esperal je lahko terapevtska možnost, pri kateri je potrebna previdnost pri bolnikih z epileptičnimi napadi, sladkorno boleznijo, boleznijo ščitnice, travmatsko poškodbo možganov in boleznijo ledvic zaradi možnosti nenamerne reakcije disulfiram-alkohol.

Opozorila glede disulfirama

Pacientovo stanje ali okoliščine	Priporočila za zdravljenje
Anamneza bolezni srca, sladkorne bolezni, hipotiroidizma, epilepsije, možganske okvare, kroničnega ali akutnega nefritisa, ciroze jeter ali odpovedi jeter	Uporabljajte previdno. Ni dokazov, da bi bili bolniki z obstoječo boleznijo jeter bolj nagnjeni k hudi hepatotoksičnosti zaradi zdravljenja z zdravilom Esperal.
Bolniki s hepatitisom C	Na podlagi trenutno dostopnih podatkov je treba pri uporabi zdravila skrbno spremljati delovanje jeter, če so izhodiščne ravni transaminaz normalne ali le zmerno povišane (manj kot petkratnik zgornje meje normalne vrednosti).
Otroci in najstniki	Varnost in učinkovitost pri otrocih nista bili dokazani. Ena študija kaže, da je Esperal lahko varen in učinkovit pri mladostnikih ( Niederhofer & Staffen, 2003 ). Uporabljajte previdno.
Bolniki, ki prejemajo ali so pred kratkim prejemali metronidazol, paraldehid, alkohol ali izdelke, ki vsebujejo alkohol (npr. sirupe proti kašlju, tonike); tudi bolniki, ki so bili izpostavljeni etilen dibromidu ali njegovim hlapom (npr. v barvah, razredčilu za barve, lakih, šelaku)	Zdravila Esperal ne uporabljajte, dokler snovi ne zapustijo bolnikovega telesa.
Bolniki, ki uporabljajo izdelke, ki vsebujejo alkohol v prikritih oblikah (npr. kis, omake, losjoni po britju, mazila)	Bolnike prosite, naj pred uporabo preizkusijo kateri koli izdelek, ki vsebuje alkohol, tako da ga nanesejo na majhen predel kože za 1-2 uri. Če ni rdečice, srbenja ali neželenih učinkov, je izdelek varen za uporabo.
Starost 61 let in več	Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka.

Stranski učinki Esperal

Esperal ima sprejemljiv profil tveganja. Vendar pa je povezan s številnimi stranskimi učinki in interakcijami z zdravili, vključno s smrtjo. Najpogostejši in manj resni stranski učinki vključujejo glavobol, zaspanost, utrujenost in slab zadah (ali kovinski okus). [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Poročali so o dermatoloških, nevroloških, psihiatričnih in srčnih dogodkih. Med resnimi neželenimi učinki so hepatitis, hepatotoksičnost, psihoza, epileptični napadi, periferna nevropatija in optični nevritis. Dermatološki neželeni učinki so redki in vključujejo eksfoliativni dermatitis, izpuščaj in srbenje. Po več mesecih zdravljenja se lahko razvije odpoved jeter. Kljub prekinitvi zdravljenja so poročali o primerih fulminantne odpovedi jeter s smrtnim izidom (1 primer na 30.000 zdravljenih bolnikov na leto).

Psihiatrični neželeni učinki so redki. Poročali so o psihozi, stanjih zmedenosti, mutizem, tresenje glave, okvari spomina in redko stuporju, učinki pa so odvisni od odmerka. Simptomi običajno izzvenijo po prekinitvi jemanja zdravila in kratkem ciklu antipsihotikov. Psihoza je lahko posledica interakcije med zdravilom Esperal in konopljo. Neželeni nevrološki učinki se lahko pojavijo že 10 dni po pojavu. Aksonska polinevropatija je redek neželeni učinek. V nekaj tednih po začetku jemanja zdravila Esperal v odmerku 500 mg so poročali o nekaterih primerih hude senzorično-motorične polinevropatije, ki vključuje možganske živce. Nevropatija se pojavi v 1 primeru na 1000 bolnikov, ki jemljejo zdravilo Esperal na leto.

Medsebojno delovanje zdravil se pojavlja s spojinami, ki za oksidativno presnovo uporabljajo encimski sistem citokroma P450. Do tega medsebojnega delovanja lahko pride z naslednjimi zdravili: amitriptilin, imipramin, fenitoin, klordiazepoksid, diazepam, omeprazol in acetaminofen. Medsebojno delovanje zdravil se lahko pojavi tudi z drugimi zdravili, ki niso navedena. Počasno izločanje zdravila Esperal lahko povzroči reakcijo disulfirama in alkohola v štirinajstih dneh po prekinitvi zdravljenja.

Neželeni učinki zdravila Esperal in njihovo zdravljenje

Optični nevritis	Običajno se diagnosticira, ko se bolnik pritožuje nad okvaro vida. Prenehajte jemati zdravilo in opravite oftalmološki pregled.
Periferni nevritis, polinevritis, periferna nevropatija	Običajno se diagnosticira, ko se bolnik pritožuje nad parestezijo (otrplost ali mravljinčenje). Prenehajte jemati zdravilo Esperal in bolnika opazujte ali naročite nevrološki pregled.
Hepatitis, vključno s holestatskim in fulminantnim hepatitisom, ter odpoved jeter*	Ko se pojavijo ali opazijo simptomi jetrne disfunkcije, je treba zbrati anamnezo in opraviti fizični pregled ter opraviti nadaljnje preiskave delovanja jeter. Če se odkrijejo klinični ali laboratorijski znaki jetrne disfunkcije, je treba zdravilo Esperal nemudoma prekiniti. Nadaljujte s kliničnim spremljanjem simptomov in delovanja jeter. Spremljajte ugotovitve, dokler se ne izboljšajo.
Psihoza	Poročali so o psihotičnih reakcijah na zdravilo Esperal, običajno povezanih z visokim odmerkom zdravila, s tem povezano toksičnostjo drugih zdravil (npr. metronidazola, izoniazida) ali razkritjem osnovnih psihoz pri bolnikih, ki doživljajo stres zaradi odtegnitvenih simptomov alkohola. Če je diagnosticirana psihoza in so prisotna druga zdravila, ki medsebojno delujejo z zdravilom, je treba zmanjšati ali ukiniti zdravilo in zdraviti osnovne psihoze, kot je indicirano.

* Resna poškodba jeter, ki jo povzroča Esperal, je redka in njena natančna etiologija ni znana.

Preveliko odmerjanje

V primeru prevelikega odmerjanja se obrnite na lokalni center za zastrupitve. O zdravljenju prevelikega odmerjanja zdravila Esperal ni podatkov in ni protistrupa. Morda bo potrebna podporna oskrba z dodatnim kisikom, spremljanje delovanja srca in intravenske tekočine. Če so simptomi hudi, se posvetujte z zdravnikom. Primeri zaužitja 5 g ali več so povzročili parkinsonizem, horeoatetozo in talamični sindrom. Odmerki za zdravljenje odvisnosti od alkohola ne smejo presegati 500 mg/dan, odmerki za zdravljenje malignih obolenj pa še niso določeni.

Interakcije z drugimi zdravili

Priprava, zdravilo, zdravilo	Esperalov učinek	Priporočeno dejanje
Benzodiazepini Klordiazepoksid (Librium ® ) Diazepam (Valium ® )	Zmanjša plazemski očistek klordiazepoksida ali diazepama.	Nadomestek za oksazepam (Serax ® ) ali lorazepam (Ativan ® )
Izoniazid	Lahko povzroči nestabilno hojo, spremembe duševnega stanja	Če se pojavi kakršen koli učinek, prenehajte jemati zdravilo Esperal.
Rifampicin ( Rifadin®, Rimactan® )	Če se zdravilo uporablja z izoniazidom za zdravljenje tuberkuloze, glejte Učinki izoniazida zgoraj.	Po potrebi prilagodite odmerek.
Metronidazol (Flagyl® )	Poveča verjetnost zmedenosti ali psihoze.	Esperala in metronidazola se ne sme predpisovati sočasno.
Peroralni antikoagulant (npr. varfarin [Coumadin ® ])	Zavira presnovo varfarina	Po potrebi prilagodite odmerek.
Peroralni hipoglikemični	Z alkoholom tvori reakcije, podobne disulfiramu.	Skrbno spremljajte sočasno uporabo peroralnih hipoglikemičnih zdravil in zdravila Esperal.
Fenitoin ( Dilantin® )	Zviša serumske ravni z zaviranjem CYP 450 2C9	Pred zdravljenjem z zdravilom Esperal je treba izmeriti izhodiščno raven fenitoina v serumu; med zdravljenjem ponovno oceniti raven; prilagoditi odmerek, če se raven fenitoina zviša.
Teofilin	Zviša serumske ravni z zaviranjem CYP 450 1A2	Pred zdravljenjem z zdravilom Esperal je treba določiti izhodiščno raven teofilina v serumu; med zdravljenjem ponovno oceniti raven; prilagoditi odmerek, če se raven teofilina v serumu zviša.
Triciklični antidepresivi, amitriptilin (Elavil ® )	Pri sočasni uporabi lahko povzroči delirij.	Prilagodite odmerek, prenehajte jemati zdravilo Esperal ali preklopite na drug razred antidepresivov.
Desipramin (Norpramin® ), imipramin ( Tofranil® )	Zmanjša celotni telesni očistek in poveča razpolovni čas ter najvišje plazemske koncentracije desipramina ali imipramina.	Pozorno spremljajte; po potrebi prilagodite odmerek.

Pogoji shranjevanja

Hraniti izven dosega otrok; hraniti tesno zaprto v originalni embalaži; shranjujte pri sobni temperaturi, stran od prekomerne vročine in vlage (ne v kopalnici ali blizu umivalnika); zavrzite, ko je rok uporabe potekel ali ga ne potrebujete več.

Analogi

Analogi zdravila so Antakson, Naltreksin, Lidevin z Biotredinom, Teturam in Vivitrol z Medichronalom in Disulfiramom ter Colme in Naltrex.

Esperal lahko deluje kot dodatek k psihosocialnemu zdravljenju za opustitev alkohola pri bolnikih, ki lahko dosežejo začetno abstinenco vsaj 12 ur, so zavezani vzdrževanju abstinence, se strinjajo z jemanjem zdravil in nimajo kontraindikacij za zdravilo.

Učinkovitost

Dokazi o učinkovitosti zdravljenja z zdravilom Esperal so mešani. (Za pregled nekaterih poročil glejte Annotated Bibliography and Literature Review na www.kap.samhsa.gov.)

Pozitivni rezultati

Študije, ki ugotavljajo učinkovitost zdravila Esperal pri zdravljenju odvisnosti od alkohola, pogosto poudarjajo okoliščine, v katerih se daje bolnikom. Zlasti raven in kakovost nadzora bolnika med jemanjem zdravila veljata za pomembna elementa njegovega uspeha (npr. Brewer, Meyers in Johnsen, 2000; Kristenson, 1995 ). Nekatere študije so pokazale, da sodno odrejeno zdravilo Esperal poveča učinkovitost s povečanjem upoštevanja navodil za jemanje zdravila ( Martin, Clapp, Alfers in Beresford, 2004; Martin, Mangum in Beresford, 2005 ). Uporaba spodbud, sklepanje pogodb s bolnikom in njegovimi bližnjimi za zagotovitev upoštevanja navodil, redni opomniki bolnikov ter izobraževanje bolnikov o vedenju in socialna podpora lahko prav tako povečajo učinkovitost zdravila Esperal s povečanjem upoštevanja navodil.

Večina strokovnjakov (npr. Schuckit, 2006 ) se strinja, da je za doseganje optimalnega odziva potrebna uporaba zdravila Esperal v namenskem programu zdravljenja odvisnosti od drog. Ena študija kaže, da je lahko učinkovitejši pri spodbujanju kratkotrajne abstinence in vzdrževanju zdravljenja po razstrupljanju kot pri preprečevanju dolgotrajnega ponovitve bolezni (npr. Chandrasekaran, Sivaprakash in Chitraleka, 2001 ). Vendar pa je najstrožja študija zdravljenja z disulfiramom ( Fuller et al., 1986 ) dosledno pokazala, da je Esperal (250 mg/dan) v primerjavi s placebom (1 mg/dan) ali vitaminom zmanjšal delež dni pitja v času študije (1 leto) pri moških veteranih, ki so poročali o pitju. Vendar pa med skupinama zdravljenja ni bilo razlike v odstotku veteranov, ki so ostali abstinentni skozi celotno obdobje študije.

Negativne ugotovitve

Nekateri strokovnjaki zavračajo zdravilo Esperal kot izvedljivo možnost zdravljenja, zlasti v okoljih primarnega zdravstvenega varstva. Ta sklep temelji na mešanih rezultatih kliničnih preskušanj zdravila Esperal in resnih stranskih učinkih, ki lahko nastanejo zaradi reakcije disulfirama in alkohola, ter na pomislekih glede drugih potencialno resnih stranskih učinkov in »težav z upoštevanjem navodil« ( Williams, 2005, str. 1776–1777). Zmožnost zagotavljanja stalnega nadzora nad zdravilom Esperal je lahko v okoljih primarnega zdravstvenega varstva omejena.

Upravičeni pacienti

Konsenzna skupina je zaključila, da je disulfiram najučinkovitejši pri bolnikih, ki so bili razstrupljeni ali so v zgodnjih fazah abstinence, zlasti če so zavezani abstinenci in so ustrezno redno spremljani. Esperal morda ne bo zmanjšal želje po pitju alkohola. Lahko pa pomaga motivirati bolnika k abstinenci. Kot pri drugih zdravilih se splošna učinkovitost poveča tudi, če se Esperal daje v kombinaciji z intenzivnimi vedenjskimi intervencijami.

Bolniki s hudo oslabljeno presojo ali visoko impulzivnostjo zaradi hude duševne bolezni ali kognitivne okvare morda niso primerni kandidati za zdravljenje s tem zdravilom.

Varnost

Disulfiram se za zdravljenje odvisnosti od alkohola uporablja že skoraj 60 let. Smrtni primeri zaradi reakcij med disulfiramom in alkoholom so postali redki, ker se uporabljajo nižji odmerki, bolniki s hudimi srčnimi boleznimi pa so izključeni iz zdravljenja z zdravilom Esperal ( Chick, 1999 ). Njegova hepatotoksičnost ostaja problem pri nekaterih bolnikih.

Neželeni učinki so običajno blagi. Resni neželeni učinki so redki. Vendar pa je treba bolnike, ki prejemajo disulfiram, spremljati glede hepatotoksičnosti. Esperal lahko povzroči hepatitis, vendar je tveganje majhno. Ocenjuje se, da se z disulfiramom povzročen hepatitis pojavi pri 1 od 25.000 ( Wright, Vafier in Lake, 1988 ) do 1 od 30.000 ( Chick, 1999, str. 427) bolnikov, zdravljenih na leto. Nesorazmerno veliko število teh primerov je lahko posledica uporabe Esperala za zdravljenje alergije na nikelj (neobstojna, a znana indikacija za uporabo disulfirama).

Opozorilo o pasteh Esperala

Zdravila Esperal se nikoli ne sme dajati bolniku, ki je opit ali brez njegove/njene popolne vednosti. Zdravnik mora o tem ustrezno poučiti svojce. Pred začetkom zdravljenja mora zdravnik bolnike in njihove družine obvestiti o reakciji na disulfiram in alkohol, vključno s tem, da se ta reakcija lahko pojavi v 14 dneh med zadnjim odmerkom zdravila in zaužitjem alkohola.