Febrilna nevtropenija

Febrilna nevtropenija ali »nevtropenična vročica« je stanje, pri katerem raven nevtrofilcev v človeški krvni plazmi precej nenadoma in v zelo hudi obliki (manj kot petsto) pade.

Napredovanje tega stanja je smrtno nevarno.

[ 1 ]

Vzroki febrilna nevtropenija

Resnost bolnikovega stanja in verjetnost še večjih zdravstvenih težav, ki se izražajo v zapletih bakterijske in infekcijske geneze, sta neposredno odvisna od ravni nevtrofilcev v serumu. Nizke ravni teh krvnih celic iz levkocitne skupine določajo resnost nevtropenije. Vzroki za febrilno nevtropenijo so lahko:

• Posledice citostatične kemoterapije, ki je bila izvedena v povezavi z diagnozo levkemije.
• Nekoliko manj pogosto po podobnem posegu, vendar v povezavi z diagnozo rakavih neoplazem na drugih prizadetih območjih.
• Zelo redko so poročali o primerih bolezni po radioterapiji.
• Prirojene patologije. Na primer, kot so:
  • Nevtropenija je ciklična.
  • Prirojena imunska pomanjkljivost.
  • Agranulocitoza je popolna ali delna odsotnost nevtrofilcev.
  • Mielokaheksija je prirojena nezmožnost nevtrofilcev, da zapustijo kostni mozeg.
  • Diskeratoza je fiziološka motnja, ki povzroča motnje v procesu keratinizacije, kar prizadene nekatere celice povrhnjice.
• Okužba, katere lokalizacija ni bila pravočasno ugotovljena zaradi dejstva, da se bolnikovo telo ni odzvalo na draženje. Če pa ni odziva, je sam vnetni proces precej hud. Ima visoko stopnjo širjenja, kar vodi v smrtni izid.
• Akutni faringitis ali uretritis.
• Febrilno nevtropenijo lahko povzročijo anaerobni mikroorganizmi (npr. klostridija, Bacillus fragilis ali Pseudomonas aeruginosa), pa tudi streptokoki, stafilokoki, mikroskopske glive, Candida spp. Zelo redko, vendar so bili še vedno primeri, ko je bil "provokator" patologije citomegalovirus ali herpesvirus.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptomi febrilna nevtropenija

Patološko stanje se manifestira zelo hitro. Vizualna reakcija, izražena s simptomi, se lahko pojavi dobesedno v nekaj urah. Obstajajo primeri, ko se je nevropenija razvila v nekaj deset minutah. Simptomi febrilne nevtropenije:

• Ob ozadju močnega padca absolutnega števila nevtrofilcev (to je kazalnik manjši od 500) ali granulocitov (to je kazalnik manjši od 1000) opazimo močno zvišanje bolnikove telesne temperature na 38 °C ali več.
• Splošno zmanjšanje tonusa po telesu, vse do hudega asteničnega sindroma.
• Drobni tremor.
• Povečan srčni utrip.
• Znižanje krvnega tlaka. Ta manifestacija lahko povzroči šok ali kardiovaskularni kolaps.
• Lahko se pojavi močno potenje.

Na podlagi zgoraj navedenega lahko na kratko sklepamo, da je febrilna nevtropenija simptom izključitve, diagnoza patologije se postavi brez patognomoničnih simptomov. Če je mogoče naknadno določiti vnetno žarišče, se diagnoza razjasni in popravi. Na primer, lahko govorimo o razvoju sepse bakterijske etiologije ali pljučnice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Febrilna nevtropenija pri bolnikih z rakom

Osebe z anamnezo onkologije katere koli lokalizacije spadajo v skupino tveganja za okužbo. Takšni bolniki imajo bistveno višji odstotek gnojno-vnetnih zapletov kot bolniki, ki niso obremenjeni s to patologijo. To tveganje za okužbo pri takih bolnikih je v veliki meri odvisno od narave onkološke bolezni, njene lokalizacije, resnosti poteka in nekaterih dejavnikov, ki jo predisponirajo. Na podlagi tega se febrilna nevtropenija pri onkoloških bolnikih pojavlja veliko pogosteje kot pri bolnikih z drugimi boleznimi.

Po presaditvi kostnega mozga in imunosupresivnem zdravljenju se pri ljudeh z diagnozo hemoblastoze (tumorji, ki se razvijejo iz hematopoetskih celic) zelo pogosto pojavi granulocitopenija (zmanjšanje števila nevtrofilcev (granulocitov) v krvi). Pride tudi do zaviranja procesa zajemanja krvi in tkiv s posebnimi celicami (fagociti), pa tudi do uničenja patogenov in odmrlih celic. To neravnovesje vodi do kršitve humoralne in/ali celične zaščite. To znatno oslabi telo, zaradi česar je "lahko dostopno" patogenim mikroorganizmom.

Febrilna nevtropenija pri bolnikih z rakom in solidnimi tumorji je veliko manj pogosta, saj je imunosupresija po citostatičnem zdravljenju slabo izražena. Granulocitopenija se v takšni klinični sliki kaže kratek čas, verjetnost infekcijske poškodbe je zanemarljiva, vendar je ni mogoče popolnoma izključiti. Bolnik se lahko okuži tudi zaradi naravne obstrukcije: umetne ali prirojene okvare anatomskih membran, posledic uporabe shuntov, katetrov, protez, pa tudi zaradi nezadostnega delovanja receptorjev centralnega živčnega sistema. Vendar takšne poškodbe praviloma ne spremlja nobena pomembna okužba.

Daljša in hujša kot je patologija, večje je tveganje za okužbo. Na obravnavani kazalnik pa lahko vplivajo tudi zdravila, izbrana za terapijo, pogostost odmerkov med kemoterapijo.

Pri bolnikih s hemoblastozo je bila ugotovljena tudi določena preferenčna lokalizacija žarišč okužbe: približno 34 % primerov okužb je posledica okvare krvnega obtoka; 22 % prizadene žrelo, grlo in ustno votlino. Približno 13 % predstavljajo bolezni dihal, predvsem pljučnica, od tega približno en odstotek sinusitis. Enak odstotek (13 %) predstavljajo okužbe mehkih tkiv in povrhnjice kože. Približno sedem odstotkov predstavljajo poškodbe prebavil, pet odstotkov flebitis in intravaskularni katetri. Približno tri odstotke predstavljajo okužbe sečil, vsi ostali primeri pa predstavljajo približno dva odstotka. Hkrati v več kot polovici primerov ni bilo mogoče določiti lokalizacije žarišča vnetja.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostika febrilna nevtropenija

Že najmanjši sum na to patološko stanje zahteva nujno celovito preiskavo. Diagnoza febrilne nevtropenije vključuje:

• Obvezno je testiranje urina in blata. Rezultati testov lahko pokažejo prisotnost vnetnega procesa v telesu bolnika (povečana sedimentacija eritrocitov, C-reaktivni protein).
• Klinična analiza vzorcev krvi.
• Vizualni pregled nazofarinksa in žrela z uporabo potrebnih instrumentov.
• Laboratorijski pregled bruhanja in pljučnega ali drugega sputuma.
• Analiza drugih bioloških tekočin pacienta.

• Študija za odkrivanje in ugotavljanje narave bakterij, izoliranih iz bolnikovega materiala.
• Bakterioskopski pregled je metoda pregleda tekočih razmazov, nanesenih na stekleno stekelce.
• Palpacija bezgavk.
• Avskultacija in rentgensko slikanje prsnega koša.
• Pregled kože in vizualno dostopnih sluznic.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Zdravljenje febrilna nevtropenija

Če ima specialist vsaj najmanjši sum na zadevno patologijo in so bili izvedeni potrebni diagnostični ukrepi, se zdravljenje febrilne nevtropenije začne takoj, tudi če ni specifične etiologije bolezni in izkoreninjenja patogena.

Uporablja se empirična antibiotična terapija. V tem primeru so prednostni antibiotiki širokega spektra.

Klasična kombinirana terapija je uporaba protiglivičnega zdravila in treh antibiotikov. Omeniti velja, da ta pristop učinkovito pokriva skoraj celoten spekter možnih povzročiteljev nalezljivih bolezni. Na primer, takšen kompleks zdravil enako učinkovito zavira tako streptokoke kot anaerobne mikroorganizme in stafilokoke.

Če patogen še ni zagotovo znan in seveda občutljivost na določen antibiotik ni bila določena, se v začetni protokol zdravljenja uvedejo kombinacije, primer ene od njih je naveden spodaj.

1. Zdravila, ki spadajo v skupino aminoglikozidov (predpisani so predvsem antibiotiki druge ali tretje generacije). Sem spadata na primer amikacin ali gentamicin.

Gentamicin, visoko aktivno zdravilo, ki učinkovito zavira aerobne gramnegativne bakterije in negativno vpliva na sintezo bakterijskih beljakovin, se bolniku daje intramuskularno ali intravensko (pot uporabe določi lečeči zdravnik). Odrasli bolnik prejme enkratni odmerek zdravila v odmerku 1–1,7 mg na kilogram bolnikove teže, dnevni odmerek pa je od 3 do 5 mg na kilogram teže. Zdravilo se daje dva do štirikrat na dan. Trajanje zdravljenja je sedem do deset dni. Za otroke, ki so že stari dve leti, se odmerek izračuna na podlagi naslednjega kazalnika: 3–5 mg/kg, razdeljeno na tri odmerke. Za otroke, mlajše od dveh let, je dnevni odmerek zdravila od 2 do 5 mg/kg, razdeljen na tri odmerke čez dan. Za novorojenčke in nedonošenčke se enak dnevni odmerek razdeli na dva odmerka.

Zdravila se ne sme predpisovati v primeru preobčutljivosti na gentamicin in druge aminoglikozidne antibiotike, pa tudi med nosečnostjo in dojenjem, hudo ledvično odpovedjo ali slušnim nevritisom.

Močan polsintetični antibiotik amikacin se daje kapalno ali curkom. Način dajanja je intravensko ali intramuskularno vsakih osem ur po 5 mg na kilogram otrokove teže ali po 12 urah, vendar v odmerku 7,5 mg na kilogram bolnikove telesne teže. Največja količina zdravila, ki se lahko uporabi čez dan, je 15 mg na kilogram, vendar ne več kot 1,5 g na dan. Trajanje zdravljenja v primeru intravenske uporabe je od tri do sedem dni, v primeru intramuskularne uporabe pa od sedem do deset dni.

Začetni odmerek zdravila za nedonošenčke je 10 mg/kg, nato 7,5 mg/kg. Odmerek se vzame po 18 urah ali čez dan. Za novorojenčke je odmerek enak, interval med odmerki pa je 12 ur. Prilagoditev odmerka je potrebna, če ima bolnik v anamnezi odpoved ledvic.

Jemanje tega zdravila ni priporočljivo v primeru preobčutljivosti na gentamicin in druge aminoglikozidne antibiotike, pa tudi med nosečnostjo in dojenjem, hudo ledvično odpovedjo ali slušnim nevritisom.

2. Začetni protokol zdravljenja mora vključevati zaviralce, zaščitene z aminopenicilinom. Uporabi se lahko na primer ampicilin-sulbaktam ali kalijev amoksicilin-klavulanat.

Zdravilo kalijev amoksicilin-klavulanat se predpisuje peroralno, intramuskularno. Količina predpisanega zdravila se izračuna glede na amoksicilin. Režim in odmerki se jemljejo strogo individualno. Odvisni so od resnosti patologije, lokacije, imena ugotovljenega patogena in njegove občutljivosti na kemične spojine. Odmerek se predpiše enkratno, odvisno od starosti bolnika.

• novorojenčki do treh mesecev – dnevni odmerek – 30 mg na kilogram otrokove teže, razdeljen na dva odmerka.
• Otroci, starejši od treh mesecev – dnevni odmerek – 25 mg na kilogram otrokove teže, razdeljeno na dva odmerka (blaga okužba) ali 20 mg/kg trikrat na dan. Pri hudi okužbi 45 mg/kg, razdeljeno na dva odmerka ali 40 mg/kg trikrat na dan.
• mladostniki, starejši od 12 let, in odrasli bolniki: 0,5 g dvakrat na dan ali 0,25 g trikrat na dan.

Največji dnevni odmerek je 0,6 g, za otroke, mlajše od 12 let, pa je dnevni odmerek 10 mg na kilogram bolnikove teže.

To zdravilo je kontraindicirano za uporabo pri infekcijski mononukleozi, zlatenici, fenilketonuriji (motnja presnove aminokislin, predvsem fenilalanina), motenem delovanju jeter in individualni intoleranci na cefalosporine in druga betalaktamska zdravila.

3. Potreben je cefalosporin tretje generacije ali karbapenem. Lahko se predpiše ceftazidim ali ceftriakson, meropenem ali imipenem.

Močan antibiotik širokega spektra ceftriakson se daje intravensko ali injicira v mišico.

Dnevni odmerek za odrasle bolnike in mladostnike, starejše od 12 let, ustreza številkam od 1 do 2 g enkrat ali 0,5–1 g dvakrat na dan (vsakih 12 ur). Dnevni odmerek ne sme presegati 4 g.

Za novorojenčke do dveh mesecev se zdravilo daje v odmerku od 20 do 50 mg na kilogram dojenčkove teže.

Za majhne otroke, mlajše od 12 let, se dnevni odmerek izračuna od 20 do 80 mg na kilogram otrokove teže. Za otroke, katerih teža presega 50 kg, je predpisan odmerek za odrasle.

Če je izračunani odmerek 50 mg/kg, se ceftriakson daje z intravensko infuzijo v pol ure. Trajanje zdravljenja določi zdravnik glede na resnost patologije.

Zdravilo ni predpisano v primeru preobčutljivosti na sestavine zdravila ali druge peniciline, cefalosporine, karbapeneme.

Druga optimalna kombinacija zdravil za začetno obdobje se lahko imenuje:

• En sam močan betalaktamski antibiotik širokega spektra, ki spada v eno od skupin: cefalosporini tretje generacije, zaviralci zaščite pred aminopenicilinom ali karbapenemi.
• Podobno kot pri zgoraj predlaganem protokolu se daje eno aminoglikozidno zdravilo.
• In tudi fluorokinoloni III-IV generacije. Od kemičnih spojin, ki spadajo v ta zdravila, lahko navedemo sparfloksacin ali moksifloksacin.

Sparfloksacin se daje peroralno zjutraj enkrat. Prvi dan - 0,4 g, nato 0,2 g. Trajanje zdravljenja predpiše lečeči zdravnik in se prilagodi glede na resnost patologije, običajno pa traja deset dni. V primeru odpovedi ledvic se odmerek zdravila zmanjša.

Sparfloksacin je kontraindiciran v primeru preobčutljivosti na njegove sestavine, anamneze pomanjkanja glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, nagnjenosti k epileptičnim napadom in akutne ledvične odpovedi.

Potrebna so močna protiglivična zdravila. To je lahko flukonazol ali ketokonazol; za izboljšanje farmakodinamike uporabljenih antibakterijskih zdravil je priporočljivo vzporedno dajanje metronidazola.

Flukonazol se daje peroralno v obliki kapsul. Odvisno od specifičnega povzročitelja bolezni se odmerek zdravila nekoliko razlikuje, vendar je v povprečju začetni odmerek 0,4 g, nato pa se lahko količinski odmerek zmanjša na 0,2 g ali ostane nespremenjen. Zdravilo se daje enkrat na dan. Trajanje zdravljenja je šest do osem tednov.

Zdravila se ne sme predpisati, če ima bolnik v anamnezi povečano intoleranco na sestavine zdravila, pa tudi ženskam med nosečnostjo in dojenjem ter otrokom, mlajšim od petih let.

Antiprotozojsko in protimikrobno zdravilo metronidazol se uporablja v odmerku, ki je odvisen od vira lezije. Odmerek se predpisuje v količinah od 0,25 do 0,5 g, dvakrat na dan. Trajanje zdravljenja je pet do osem dni. Če je medicinsko potrebno, se lahko zdravljenje ponovi s premorom treh do štirih tednov. Dnevna količina uporabljenega zdravila se lahko giblje od 0,75 do 1 g.

Metronidazola ni priporočljivo uporabljati, če ima bolnik v anamnezi levkopenijo, disfunkcijo jeter, organsko poškodbo osrednjega živčnega sistema, individualno intoleranco na sestavine zdravila, nosečnost in dojenje.

Če obstaja sum, da je povzročitelj vnetnega procesa enterokoki ali stafilokoki, je bolje, da vankomicin takoj vključimo v protokol zdravljenja in ga nadomestimo z zdravili aminoglikozidne skupine, saj je njihova kombinirana uporaba nezaželena, ker tak tandem medsebojno povečuje nefrotoksičnost kemičnih spojin.

Vankomicin se bolniku daje intravensko. Odrasel bolnik prejme 0,5 g vsakih šest ur ali 1 g vsakih 12 ur. Da bi preprečili, da bi bolnik povzročil kolaps, je treba navedeni volumen dajati približno vsako uro. Za majhne bolnike je dnevni odmerek predpisan v višini 40 mg na kilogram otrokove teže. Hitrost dajanja je podobna. Če ima bolnik težave z izločanjem urina (ledvična odpoved), se odmerek prilagodi glede na očistek kreatinina.

V nekaterih primerih se zdravilo predpiše peroralno, nato pa se dnevni odmerek zdravila za odrasle daje od 0,5 do 2 g, razdeljen na tri do štiri odmerke, za majhne bolnike - 40 mg na kilogram otrokove teže, razdeljen na tri do štiri odmerke.

Zadevno zdravilo ni priporočljivo za uporabo v primerih nevritisa slušnega živca, individualne intolerance na sestavine zdravila, v prvem trimesečju nosečnosti in med dojenjem.

Največja dovoljena količina zdravila čez dan ne sme presegati 4 g.

Če obstaja utemeljen sum, da je mikroflora tipa Pseudomonas vir patologije, je bolje takoj predpisati zdravilo tikarcilin ali nekaj podobnega.

Način uporabe in odmerjanje tega zdravila predpiše zdravnik na podlagi celotne klinične slike in starosti bolnika. Zdravila se ne sme dajati, če ima bolnik v anamnezi preobčutljivost na tikarcilin ali betalaktamske antibiotike.

Če je bil patogen identificiran, se terapija prilagodi na podlagi tega znanja. Izvedena je bila intenzivna tridnevna terapija, bolnikovo stanje pa se ni izboljšalo - v zdravljenje se uvede amfotericin B. Ko je predpisano, se aminoglikozidi prekinejo, da se prepreči razvoj okvare ledvic.

V primeru diagnoze febrilne nevtropenije uporaba antipiretikov ni dovoljena. Posledica njihove uporabe je sprememba klinične slike bolezni, zaradi česar ni mogoče oceniti dejanske dinamike zdravljenja.

Preprečevanje

Ljudje z nizko stopnjo imunske zaščite so bolj izpostavljeni tveganju za invazijo patogene flore, ki glede na lokalizacijo povzroča različne nalezljive in vnetne bolezni. Da bi zmanjšali tveganje za poškodbe, je treba najprej poskrbeti za imunski sistem. Potrebno preprečevanje febrilne nevtropenije:

• Prilagoditve prehrane so potrebne.
• Prehrana mora vključevati zelenjavo in sadje, bogato z vitamini in minerali.
• Redno prezračevanje bivalnih prostorov in njihovo mokro čiščenje.
• Popoln počitek.
• Lahka telesna aktivnost in sprehodi na svežem zraku.
• Treba je čim bolj zmanjšati stik med zdravstvenim osebjem, ki je imelo simptome virusnega prehlada, in bolniki z anamnezo imunske pomanjkljivosti.
• Splošnih pravil osebne higiene ne smemo zanemariti.
• Čiščenje in pranje stranišč, umivalnikov in drugih površin je treba izvajati z razkužilnimi raztopinami.
• Jedi bolnikov z oslabljenim imunskim sistemom je treba po pranju obdelati v pečici pri temperaturi 70 - 80 ºС.
• Sveže sadje in zelenjavo je treba pred predelavo ali uživanjem temeljito oprati ali kuhati.
• Bolje je sterilizirati mleko kot pasterizirati.
• Preprečevanje febrilne nevtropenije z antimikrobnimi zdravili.
• Selektivna dekontaminacija z uporabo adsorbentov (aktivnega oglja).
• Zdravilna profilaksa febrilne nevtropenije po kemoterapiji z dikarbaminom.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Napoved

Takojšnja in dolgoročna prognoza febrilne nevtropenije je neposredno odvisna od resnosti lezije in pravočasnosti ustreznega zdravljenja. Prognoza benignega, blagega poteka je v skoraj vseh primerih ugodna. Če patologijo povzroči maligni tumor, ki ga poslabša limfocitopenija, je prognoza manj ugodna.

Približno 21 % bolnikov z zadevno patologijo, ki se je razvila v ozadju rakavih bolezni različnih lokalizacij, pričakuje neugodno prognozo.

Prirojena febrilna nevtropenija ima lahko dobro prognozo le v primeru vseživljenjskega profilaktičnega zdravljenja ali uspešne presaditve kostnega mozga. Edina izjema je lahko prirojena nevtropenija kronične narave in benigne etiologije, ki ima majhno verjetnost infekcijske kontaminacije.

[ 22 ], [ 23 ]