Fenilpirovinska oligofrenija ali fenilketonurija

Po statističnih podatkih je pri enem od 10-15 tisoč novorojenčkov diagnosticirana genetsko določena nevrokognitivna patologija - fenilpiruvična oligofrenija, ki se razvije zaradi prirojene motnje presnove esencialne aminokisline fenilalanina.

Bolezen je prvič odkril zdravnik Ivar Foelling v tridesetih letih prejšnjega stoletja na Norveškem in jo poimenoval hiperfenilalaninemija. Danes se patologija običajno imenuje fenilketonurija, njena koda po MKB 10 je E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vzroki za fenilpirutično oligofrenijo

Genetski vzroki za fenilpiruvično oligofrenijo so recesivno dedovanje otroka od staršev, ki so nosilci dveh mutiranih alelov encima fenilalanin hidroksilaze (fenilalanin-4-monooksigenaze). Posledično otroku popolnoma ali delno manjka ta encim, ki je potreben za razgradnjo fenilalanina (proteinogene α-amino-β-fenilpropionske kisline) v tirozin [2-amino-3-(4-hidroksifenil)propanojska kislina].

Genetiki so ugotovili, da je patogeneza te bolezni povezana z več kot 500 različnimi homozigotnimi ali heterozigotnimi strukturnimi mutacijami v kromosomu 12 - v genih jetrnega encima fenilalanin hidroksilaze 12q23.2 ali 12q22-q24.1. Genska mutacija vodi do dejstva, da se raven tega encima, potrebnega za oksidacijo fenilalanina, ki ga vsebuje beljakovinska hrana, zmanjša za 4-krat ali večkrat.

Posledično se na eni strani v krvi kopiči presežek fenilalanina, ki je strupen za razvoj možganov. V tem primeru se fenilalanin, ki se ne more pretvoriti v tirozin, z deaminacijo razgradi in tvori fenilpiruvično kislino (2-okso-3-fenilpropionska kislina ali fenilpiruvat). Ta kislina se nato pretvori v fenilocetno kislino (fenilacetat) in fenilmlečno kislino (fenillaktat), ki negativno vplivata na celice možganov in osrednjega živčnega sistema.

Po drugi strani pa primarni vzroki fenilpiruvične oligofrenije (prirojena pomanjkljivost fenilalanin hidroksilaze in njena posledica - presežek fenilalanina) vodijo do zmanjšanja ravni drugih aminokislin v možganih (triptofan, treonin, metionin, valin, izolevcin, levcin), kar popolnoma moti proces biosinteze nevrotransmiterjev, ki prenašajo živčne impulze - dopamin in norepinefrin - in povzroča progresivno okvaro duševnega in telesnega razvoja pri otrocih.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi fenilpiruvične oligofrenije

Presežek fenilalanina v telesu se kaže že pri dojenčkih, prvi znaki pa so: letargija in zaspanost; težave s sesanjem; krči; bruhanje; ekcematozne lezije povrhnjice; zatohel (mišji) vonj telesa, urina in zadaha (zaradi povečane vsebnosti fenilacetata, ki se oksidira v fenilketone).

Opaženi so naslednji tipični simptomi fenilpiruvične oligofrenije: zaostanek v rasti; mišična hiperkineza, tremor ali zmanjšan mišični tonus; psihotični napadi, ki jih spremlja nemotivirana razdražljivost in jeza; zmanjšane intelektualne sposobnosti ali duševna zaostalost.

Otroci s fenilketonurijo imajo tudi hipopigmentacijo - bistveno svetlejšo in tanjšo kožo, lase in barvo oči v primerjavi s starši. Neposredni vzrok tega simptoma je pomanjkanje tirozina, ki ob oksidaciji v melanocitih povrhnjice tvori pigment melanin.

Kot ugotavljajo strokovnjaki s področja otroške psihiatrije, je klinična slika fenilpiruvične oligofrenije odvisna od stopnje poškodbe možganskih celic, dojenček s to patologijo pa se lahko v prvih nekaj mesecih življenja zdi normalen. Če bolezni niso odkrili takoj po rojstvu in otrok ni bil dolgo časa zdravljen, so posledice naslednje: nepopravljiva poškodba možganov in njeni zapleti v obliki hude ali globoke duševne zaostalosti (imbecilnost ali idiotizem).

In potem se lahko pojavijo naslednji simptomi fenilpiruvične oligofrenije: nizka rast, kraniofacialne nepravilnosti (mikrocefalija, štrleča zgornja čeljust, široko razmaknjeni zobje, moten razvoj zobne sklenine), povečan mišični tonus in tetivni refleksi, hiperaktivnost, slaba koordinacija gibov in nerodna hoja, povečana razdražljivost ter druge vedenjske in nevrološke težave, vse do duševnih motenj.

Diagnoza fenilpiruvične oligofrenije

Zgodnja diagnoza fenilpiruvične oligofrenije in hitro zdravljenje sta izjemno pomembna, saj zmanjšata tveganje za razvoj duševne zaostalosti z 80–90 % na 6–8 % (po podatkih CLIMB – Nacionalnega informacijskega centra za presnovne bolezni v Združenem kraljestvu).

V ta namen je treba pri dojenčkih tretji do četrti dan po rojstvu (v izjemnih okoliščinah med 5. in 8. dnem) opraviti neonatalni presejalni test za fenilketonurijo z uporabo mikrobiološke krvne preiskave za vsebnost fenilalanina – tako imenovanega Guthriejevega testa.

Biokemični testi urina za fenilpiruvat prav tako razkrivajo fenilketonurijo pri novorojenčkih, vendar je ta test treba opraviti šele 10–12 dni po rojstvu. Zato je mednarodni diagnostični standard določanje koncentracije fenilalanina v krvni plazmi.

Sodobna instrumentalna diagnostika, ki temelji na novih tehnologijah, kot je tandemska masna spektrometrija, nam omogoča odkrivanje številnih prirojenih presnovnih motenj, ki vodijo do intelektualnih motenj. To zagotavlja diferencialno diagnostiko genetskih presnovnih patologij, vključno z: galaktozemijo, ketonurijo (motnje presnove levcina, izolevcina in valina), homocistinurijo, glutarno acidurijo, izovalerično acidemijo, srpastocelično anemijo, tirozinemijo, prirojenim hipotiroidizmom itd.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Zdravljenje fenilpiruvične oligofrenije

Dietna terapija je praktično edino učinkovito zdravljenje fenilpiruvične oligofrenije, ki omogoča normalen razvoj možganov. Toda pri začetku zdravljenja pri otrocih, starejših od treh ali štirih let, dietna terapija ne bo odpravila že nastalih simptomov patologije.

Dojenčki s pomanjkanjem fenilalanin hidroksilaze ne morejo uživati materinega mleka, zato obstajajo posebne formule brez fenilalanina zanje - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 in pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Dieta izključuje uživanje mesa, rib, perutnine, mleka, jajc, sira, skute, sladoleda, stročnic, oreščkov in mnogih drugih izdelkov, ki vsebujejo beljakovine. Kazein hidrolizat se uporablja kot nadomestek za prepovedane izdelke za vzdrževanje ravnovesja beljakovin v telesu - mešanica aminokislin brez fenilalanina, pridobljenih iz mlečnih beljakovin (zdravila Berlofan ali Ipofenat).

Če so prej zdravniki menili, da je treba jemanje mešanic brez fenilalanina in upoštevanje posebne diete nadaljevati do 10 let (torej do konca procesov mielinizacije možganov), je zdaj znano, da lahko prekinitev zdravljenja povzroči intenzivnejši potek fenilpiruvične oligofrenije in nepopravljive posledice. Medtem ko bolniki, ki upoštevajo prehranske omejitve, ne kažejo nobenih simptomov.

Danes zdravila za zdravljenje fenilpiruvične oligofrenije (fenilketonurije) predstavlja zdravilo Kuvan na osnovi sapropterin dihidroklorida - sintetičnega nadomestka za kofaktor encima fenilalanin hidroksilaza tetrahidrobiopterin (BH4). Tablete Kuvan, raztopljene v vodi, se jemljejo enkrat na dan - zjutraj, med obroki. Odmerek se izračuna individualno - glede na telesno težo bolnika (10 mg na kilogram). Neželeni učinki zdravila vključujejo voden izcedek iz nosu, zamašen nos, glavobol, bolečine v grlu, bruhanje, drisko in občasno - bolečine v trebuhu. Jemanje tega zdravila ne prekine diete proti fenilalaninu. Navodila za zdravilo navajajo, da njegova uporaba pri otrocih, mlajših od štirih let, ni bila raziskana.

V tem primeru se zdravljenje fenilpiruvične oligofrenije izvaja s stalnim spremljanjem ravni fenilalanina v krvi.

Fenilpiruvična oligofrenija ali fenilketonurija je dedna bolezen in je ni mogoče preprečiti. Vendar pa je pri načrtovanju otrok možna preventiva - encimski krvni test in genetski test, s katerim se ugotovi, ali so bodoči starši nosilci mutantnega gena. Krvni testi na fenilalanin se lahko opravijo tudi med nosečnostjo.

Kot piše v reviji Journal of Inherited Metabolic Disease, je »prognoza za bolnike s to patologijo, če se ne zdravi, najdaljša pričakovana življenjska doba do 30 let v statusu invalidne osebe s hudo okvaro možganskega delovanja (saj se bo raven fenilalanina v krvi sčasoma povečevala), z zdravljenjem pa do starosti, z višjo izobrazbo in uspešno kariero.«