Kaj povzroča glomerulonefritis?

Vzroki za glomerulonefritis še niso znani. Pri razvoju nekaterih od njih je bila ugotovljena vloga okužbe - bakterijskih, zlasti nefritogenih sevov beta-hemolitičnega streptokoka skupine A (epidemije akutnega poststreptokoknega glomerulonefritisa so še danes realnost), virusnih, zlasti virusov hepatitisa B in C, okužbe z virusom HIV; zdravil (zlato, D-penicilamin); tumorjev in drugih dejavnikov eksogenega in endogenega izvora.

Patogeneza glomerulonefritisa

Infekcijski in drugi dražljaji sprožijo glomerulonefritis tako, da povzročijo imunski odziv z nastankom in odlaganjem protiteles in imunskih kompleksov v glomerulih ledvic in/ali s krepitvijo celično posredovanega imunskega odziva. Po začetni poškodbi pride do aktivacije komplementa, rekrutiranja levkocitov v krvnem obtoku, sinteze različnih kemokinov, citokinov in rastnih faktorjev, izločanja proteolitičnih encimov, aktivacije koagulacijske kaskade in nastanka lipidnih mediatorjev. Aktivacija rezidenčnih celic v ledvicah vodi do nadaljnjega stopnjevanja destruktivnih sprememb in razvoja komponent zunajceličnega matriksa (fibroze). Takšne spremembe (preoblikovanje) glomerularnega in intersticijskega matriksa olajšajo hemodinamski dejavniki: sistemska in adaptivna intraglomerularna hipertenzija in hiperfiltracija, nefrotoksični učinek proteinurije, oslabljena apoptoza. Z vztrajanjem vnetnih procesov pride do povečanja glomeruloskleroze in intersticijske fibroze - patofiziološke osnove za napredovanje ledvične odpovedi.

Z imunofluorescenčno mikroskopijo v glomerulih ledvic opazimo naslednje:

• pri 75-80 % bolnikov - granularno odlaganje imunskih kompleksov, ki vsebujejo IgG, na glomerularnih bazalnih membranah in v mezangiju;
• pri 5 % bolnikov - neprekinjeno linearno odlaganje IgG vzdolž kapilarnih sten;
• Pri 10-15 % bolnikov imunskih depozitov ne odkrijemo.

Protitelesa (anti-GBM) glomerulonefritis. Protitelesa so usmerjena proti antigenu nekolagenskega dela glomerularne bazalne membrane (glikoprotein), nekatera od njih reagirajo tudi z antigeni bazalne membrane ledvičnih tubulov in pljučnih alveolov. Najhujša strukturna poškodba glomerularne bazalne membrane se opazi z razvojem polmesecev, masivno proteinurijo in zgodnjo odpovedjo ledvic. Glavni mediator poškodbe so monociti, ki infiltrirajo glomerule in tvorijo polmesece tudi v votlini Bowmanove kapsule (glomerularne kapsule), tja prodirajo po fibrinu skozi anatomske napake v glomerularni bazalni membrani.

Imunofluorescenca protiteles proti glomerularni bazalni membrani kaže značilno linearno luminiscenco imunoglobulinov vzdolž glomerularne bazalne membrane. Diagnoza glomerulonefritisa proti GBM temelji na imunofluorescenčnem odkrivanju značilnih depozitov protiteles IgG (včasih pa IgA ali IgM-AT) vzdolž glomerularne bazalne membrane. Pri 2/3 bolnikov depozite imunoglobulinov spremljajo depoziti C3 in komponent klasične poti komplementa. Protitelesa v krvnem obtoku proti glomerularni bazalni membrani se odkrijejo z indirektno imunofluorescenco ali občutljivejšim radioimunološkim testom.

Imunsko-kompleksni nefritis

Imunski kompleksi (IK) so makromolekularne spojine, ki nastanejo z interakcijo antigena s protitelesi, ki se lahko pojavijo tako v krvnem obtoku (imunski kompleksi v krvnem obtoku) kot v tkivih. Imunske komplekse v krvnem obtoku odstranjujejo predvsem fiksni mononuklearni fagociti v jetrih.

V ledvičnih glomerulih se v fizioloških pogojih krožeči imunski kompleksi odlagajo v mezangiju, kjer jih fagocitirajo rezidenčni mezangialni fagociti ali monocitno-makrofagi, ki prihajajo iz krvnega obtoka. Če količina odloženih krožečih imunskih kompleksov presega čistilno zmogljivost mezangija, se krožeči imunski kompleksi dolgo časa zadržujejo v mezangiju, se agregirajo z nastankom velikih netopnih imunskih kompleksov, kar ustvarja pogoje za škodljivo aktivacijo celotne kaskade komplementa.

V glomerulih se lahko odlaganje imunskih kompleksov tvori tudi na drug način - lokalno (in situ) z odlaganjem najprej antigena v glomerulih, nato pa protitelesa, ki se lokalno veže na antigen in tvori odlaganje imunskih kompleksov v mezangiju in subendotelno. S povečano prepustnostjo kapilarne stene lahko molekule antigenov in protiteles prečkajo bazalno membrano glomerulov in se med seboj povezujejo v subepitelijskem prostoru.

Negativni naboj glomerularne bazalne membrane spodbuja "vsaditev" pozitivno nabitih antigenskih molekul (bakterijskih, virusnih, tumorskih antigenov, zdravilnih haptenov itd.) v kapilarno steno, čemur sledi tvorba imunskih kompleksov in situ.

V imunofluorescenčnih študijah ledvičnega tkiva imunski kompleksi proizvajajo značilno granularno fluorescenco imunoglobulinov v mezangiju ali vzdolž glomerularne bazalne membrane.

Vloga komplementa pri glomerularni poškodbi je povezana z njegovo lokalno aktivacijo v glomerulih imunskih kompleksov ali protiteles proti glomerularni bazalni membrani. Zaradi aktivacije nastanejo faktorji, ki imajo kemotaktično aktivnost za nevtrofilce in monocite, kar povzroča degranulacijo bazofilcev in mastocitov, pa tudi "membranski napadalni faktor", ki neposredno poškoduje membranske strukture. Nastanek "membranskega napadalnega faktorja" je mehanizem poškodbe glomerularne bazalne membrane pri membranski nefropatiji, povezan z lokalno aktivacijo komplementa s subepitelijskimi depoziti imunskih kompleksov.

Citokine in rastne faktorje proizvajajo tako infiltrirajoče vnetne celice (limfociti, monociti, nevtrofilci) kot tudi lastne celice glomerulov in intersticija. Citokini delujejo parakrino (na sosednje celice) ali avtokrino (na celice, ki jih sintetizirajo). Rastni faktorji ekstrarenalnega izvora lahko povzročijo tudi vnetne reakcije v glomerulih. Identificirani so bili naravni zaviralci citokinov in rastnih faktorjev, vključno s topnimi oblikami in antagonisti receptorjev. Identificirani so bili citokini s provnetnimi (interlevkin-1, TNF-alfa), proliferativnimi (rastni faktor, pridobljen iz trombocitov) in fibrozničnimi (TGF-b) učinki, čeprav je ta delitev nekoliko umetna zaradi znatnega prekrivanja njihovih spektrov delovanja.

Citokini medsebojno delujejo z drugimi mediatorji ledvične poškodbe. Angiotenzin II (All) in vivo inducira izražanje rastnega faktorja, pridobljenega iz trombocitov, in TGF-β v gladkih mišicah in mezangialnih celicah, kar vodi do celične proliferacije in nastajanja matriksa. Ta učinek je znatno zaviran z uporabo zaviralcev ACE ali antagonistov receptorjev angiotenzina II.

Tipični manifestaciji glomerularnega vnetnega odziva na imunsko poškodbo sta proliferacija (hipercelularnost) in ekspanzija mezangialnega matriksa. Hipercelularnost je skupna značilnost mnogih oblik glomerularnega vnetja, posledica glomerularne infiltracije s cirkulirajočimi mononuklearnimi in nevtrofilnimi levkociti, ki so vzrok poškodbe, in povečane proliferacije glomerulnih lastnih mezangialnih, epitelijskih in endotelijskih celic. Ugotovljeno je bilo, da številni rastni faktorji spodbujajo posamezne populacije glomerularnih in tubularnih celic k sintezi komponent zunajceličnega matriksa, kar vodi do njegovega kopičenja.

Kopičenje glomerularnega matriksa je manifestacija dolgotrajnega vnetja, ki ga pogosto spremlja skleroza in obliteracija glomerulov ter intersticijska fibroza. To pa je najbolj presenetljiv znak stalnega napredovanja bolezni in razvoja kronične ledvične odpovedi.

Patološki imunski odziv, ki povzroča poškodbe ledvičnega tkiva: glomerulov, intersticija in tubulov, v mnogih primerih sčasoma preneha, poškodba, ki jo povzroči, pa se konča z reparacijo (celjenjem) z različnimi izidi - od popolne obnove glomerularne strukture do globalne glomeruloskleroze - osnove progresivne ledvične odpovedi.

Trenutni koncepti regulacije fibrogeneze kažejo, da so razlike med celjenjem z obnovo normalne strukture in funkcije ter razvojem tkivne fibroze posledica motnje lokalnega ravnovesja med endokrinimi, parakrinimi in avtokrinimi dejavniki, ki uravnavajo proliferacijo in sintetično funkcijo fibroblastov. Posebno vlogo v tem procesu imajo rastni faktorji, kot so TGF-beta, rastni faktor, pridobljen iz trombocitov, bazični rastni faktor fibroblastov in angiotenzin II, bolj znan po svojih hemodinamskih učinkih.

Resorpcija in uporaba odloženega mezangialnega in intersticijskega matriksa potekata pod delovanjem izločenih proteolitičnih encimov. Normalni glomeruli vsebujejo encime, ki uničujejo matriks, kot so serinske proteaze (aktivatorji plazminogena, elastaza) in matriksne metaloproteinaze (intersticijska kolagenaza, želatinaza, stromlizin). Vsak od teh encimov ima naravne inhibitorje, med katerimi ima zaviralec aktivatorja plazminogena tipa 1 pomembno regulatorno vlogo v ledvicah. Povečanje izločanja fibrinolitičnega encima ali zmanjšanje aktivnosti inhibitorja lahko spodbudi resorpcijo predhodno odloženih beljakovin zunajceličnega matriksa. Tako pride do kopičenja zunajceličnega matriksa zaradi povečane sinteze številnih njegovih komponent in zmanjšanja njihove razgradnje.

Zamisel o vodilni vlogi motenj regulacije fibrogeneze pri napredovanju ledvičnih bolezni v veliki meri pojasnjuje hipotezo o pomenu hemodinamskih dejavnikov in glomerularne hipertrofije. Čeprav je AN bolj znan kot dejavnik, ki vpliva na žilni tonus, je bilo zdaj ugotovljeno, da je pomemben dejavnik pri proliferaciji gladkomišičnih celic žil in sorodnih mezangialnih celic ledvičnih glomerulov, indukciji njihove sinteze TGF-beta, rastnega faktorja, pridobljenega iz trombocitov, in aktivaciji TGF-beta iz njegove latentne oblike.

Vloga angiotenzina II kot potencialno škodljivega rastnega faktorja lahko delno pojasni opažanje, da je uporaba zaviralcev ACE zaščitila pred napredovanjem bolezni v odsotnosti kakršnih koli sprememb glomerularne hemodinamike ali povečanja glomerularnega kapilarnega tlaka, tj. mehanizmi prilagajanja izgubi ledvične mase lahko spodbujajo proizvodnjo in delujejo usklajeno z dejavniki, ki spodbujajo fibrozo.

Stalna značilnost proteinuričnih oblik nefritisa je prisotnost tako glomerularnega kot tubulointersticijskega vnetja. V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da huda in dolgotrajna proteinurija deluje na intersticij kot notranji toksin, saj reabsorpcija filtriranih beljakovin aktivira epitelij proksimalnih tubulov.

Aktivacija tubularnih celic kot odgovor na preobremenitev z beljakovinami vodi do stimulacije genov, ki kodirajo vnetne in vazoaktivne snovi - provnetne citokine, MCP-1 in endoteline. Te snovi, sintetizirane v velikih količinah, se izločajo skozi bazolateralne dele tubularnih celic in s privabljanjem drugih vnetnih celic prispevajo k vnetni intersticijski reakciji, ki pri večini oblik glomerulonefritisa pogosto predhodi razvoju nefroskleroze.

TGF-beta je najpomembnejši fibrogeni citokin, saj pospešuje sintezo in zavira razgradnjo matriksa, saj je močan kemoatraktant za monocite in fibroblaste. Glavni vir produkcije TGF-beta pri intersticijskem vnetju so očitno intersticijske in tubularne celice. Rastni faktor, pridobljen iz trombocitov, ima prav tako fibrogeni učinek in lahko, tako kot TGF-beta, intersticijske fibroblaste pretvori v miofibroblaste. AN proizvajajo tudi tubularne celice; spodbuja produkcijo TGF-beta v celicah ledvičnih tubulov in inducira izražanje TGF-beta v fibroblastih. Nazadnje je še en fibrogeni mediator endotelijski-1, ki ga poleg drugih rezidenčnih celic izražajo tudi proksimalne in distalne tubularne celice. Sposoben je spodbuditi proliferacijo ledvičnih fibroblastov in povečati sintezo kolagena v njih.