Kakovost življenja pri zdravljenju raka prostate

Koncept "kakovosti življenja" je tesno povezan z definicijo zdravja, ki jo je sprejela Svetovna zdravstvena organizacija. Upošteva ne le fizične, temveč tudi duševne in socialne vidike človekovega življenja. V ožjem medicinskem okviru se uporablja koncept "z zdravjem povezane kakovosti življenja", ki ne upošteva kulturnih, socialnih ali političnih dejavnikov in omogoča osredotočanje na vpliv bolezni in njenega zdravljenja na bolnikovo kakovost življenja. Kakovost življenja je odvisna od bolnikovih osebnih lastnosti, notranjega dojemanja bolezni, psihičnega počutja, resnosti simptomov bolezni in/ali posledic njenega zdravljenja. Vse te komponente tvorijo bolnikov osebni pogled na njegovo bolezen, ki se včasih razlikuje od zdravnikovega vida. Praksa kaže, da odsotnost instrumentalno zabeleženih odstopanj ne zmanjšuje pomena bolnikovega subjektivnega dojemanja in se ne ujema vedno s slednjim.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Primerjalne značilnosti vpliva sodobnih metod zdravljenja lokaliziranega raka prostate na kakovost življenja

Težavo pri izbiri metode zdravljenja lokaliziranega raka prostate pojasnjuje pomanjkanje randomiziranih primerjalnih študij treh glavnih metod: radikalne prostatektomije, zunanje radioterapije in brahiterapije. Poleg preučevanja učinkovitosti posamezne metode je pomembno oceniti tudi njen vpliv na kakovost življenja bolnikov, saj je to pogosto ključni dejavnik pri izbiri specifične strategije zdravljenja.

Uporaba vprašalnika 5P-36 je pokazala prednosti radikalne prostatektomije pred zunanjo radioterapijo in brahiterapijo. V prvem mesecu je opaziti znatno zmanjšanje kazalnika kakovosti življenja (QoL), ki označuje hujše pooperativno obdobje, po 4 mesecih pa se je povečal na začetno raven. Treba je opozoriti, da je začetni kazalnik QoL pri bolnikih, ki so jim opravili RP, za 7–10 točk višji kot v drugih skupinah. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da je starost bolnikov, ki so se odločili za kirurško zdravljenje, v povprečju 6 let nižja.

Kljub nizki pogostosti pooperativnih zapletov velja brahiterapija za najmanj zaželeno metodo glede na njen vpliv na kakovost življenja. V primerjavi s kontrolno skupino (bolniki brez zdravljenja) so po brahiterapiji opazili motnje uriniranja (iritativni simptomi in zmanjšanje volumetričnega pretoka urina), spolno funkcijo in motnje prebavil. Pri uporabi zunanje radioterapije pridejo v ospredje znaki sevalne poškodbe črevesja: driska, krvavitev, obstrukcija. Pogosto je prizadeta danka: zaradi sevalne poškodbe živcev, ki oživčujejo analni sfinkter, se pogosto opazi fekalna inkontinenca. Isti mehanizem je osnova za razvoj erektilne disfunkcije.

Bolniki, ki so jim opravili radikalno prostatektomijo, imajo urinsko inkontinenco in spolno disfunkcijo, vendar je splošna kakovost življenja po kirurškem zdravljenju najvišja. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da je operacija edini zagotovljen način odstranitve lokaliziranega tumorja, kar zagotavlja dodatno psihološko spodbudo za premagovanje težav, povezanih s pooperativnimi zapleti.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuvantna hormonska terapija in kakovost življenja

Trenutno ostaja odprto vprašanje potrebe po neoadjuvantni hormonski terapiji pred RP pri bolnikih z lokaliziranim rakom prostate. Številne študije so pokazale, da uporaba neoadjuvantne hormonske terapije ne podaljša življenjske dobe in bistveno ne zmanjša tveganja za ponovitev bolezni po operaciji. Hkrati pa njena dolgotrajna uporaba (več kot 6 mesecev) vodi do zmanjšanja kakovosti življenja, poslabšanja splošnega počutja, pojava vročinskih oblivov, zmanjšanega libida in spolne funkcije.

Po drugi strani pa uporaba agonistov gonadotropin sproščujočega hormona (triptorelin) v kratkem poteku do 3 mesecev omogoča znatno zmanjšanje volumna prostate, saj njena znatna velikost otežuje kirurški poseg. Poleg tega zdravljenje s triltorelinom pomaga zmanjšati intraoperativno izgubo krvi. Pomembno je omeniti, da predpisovanje triptorelina v kratkem poteku ne povzroči znatnega zmanjšanja libida in spolne funkcije, bolniki ga dobro prenašajo. Poleg tega uporaba triptorelina omogoča odložitev operacije (brez tveganja za napredovanje bolezni) in izbiro najprimernejšega časa za njeno izvedbo. Odločitev o predpisovanju dolgotrajnega zdravljenja se sprejme individualno. Indiciran je pri visokem tveganju za lokalno širjenje tumorja.

Hormonska odpornost

Antiandrogena terapija ustvarja ugodne pogoje za razvoj celic, odpornih nanjo, ki sčasoma zasedejo velik del tumorja. Očitno ključno vlogo pri razvoju odpornosti igra motnja prenosa signala prek androgenih receptorjev. Možne so mutacije androgenih receptorjev, ki vplivajo na izražanje genov, ki jih kodirajo, in občutljivost receptorjev na ligande. Vendar pa takšne mutacije najdemo le v nekaterih tumorskih celicah in malo verjetno je, da bi lahko vse primere odpornosti na hormonsko terapijo povezali z njimi. Beljakovinski rastni faktorji igrajo pomembno vlogo pri napredovanju tumorja. Epidermalni rastni faktor močno poveča proliferacijo epitelija in strome prostate. Tumor ga aktivno proizvaja in deluje kot parakrini rastni stimulator. Pri odpornosti na hormonsko terapijo se povečuje pomen avtokrine stimulacije, ta protein pa podpira nenadzorovano rast tumorja.

Tumorji, odporni na hormonsko zdravljenje (hormonsko odporen, hormonsko neodvisen ali androgeno neodvisen rak prostate), predstavljajo zelo heterogeno skupino in njihova prognoza se razlikuje.

Obstajata dve stopnji odpornosti na hormonsko zdravljenje. Razlikovati je treba med odpornostjo samo na antiandrogeno zdravljenje, ko lahko pomaga hormonsko zdravljenje druge izbire (estrogeni, glukokortikoidi in ukinitev antiandrogenov), in odpornostjo na vse vrste hormonskega zdravljenja.

Merila za odpornost na hormonsko terapijo:

• ravni testosterona po kastraciji;
• tri zaporedna zvišanja ravni PSA v 2-tedenskih intervalih, kar je povzročilo podvojitev minimalne vrednosti;
• zvišanje ravni PSA med hormonsko terapijo druge izbire in sočasna ukinitev antiandrogenih zdravil vsaj 4 tedne;
• povečanje tumorskih žarišč;
• zmanjšanje protitumorskega učinka.

Protitumorski učinek je treba oceniti z uporabo standardnih meril (RECIST). 80–90 % bolnikov nima merljivih tumorskih žarišč, ki bi ustrezala tem merilom, število kostnih metastaz pri njih pa je težko količinsko opredeliti. Bolniki s prevlado zunajkostnih metastaz imajo običajno slabšo prognozo kot bolniki s kostnimi metastazami. Zato ni nedvoumnega mnenja o oceni učinkovitosti hormonske terapije. Nenazadnje je pri bolnikih z rakom prostate težko ugotoviti vzrok smrti, zato je priporočljivo upoštevati celokupno preživetje in ne tveganje za smrt zaradi tumorja.

Včasih se učinek zdravljenja ocenjuje z dinamiko ravni PSA, čeprav ni enotnih meril za remisijo (obseg in trajanje znižanja ravni PSA). Dinamika ravni PSA omogoča hitro oceno učinkovitosti novih zdravil. Podatki o ustreznosti ocene remisije z ravnijo PSA so protislovni; včasih zdravljenje povzroča ostra nihanja ravni PSA, kar kaže na prehoden učinek zdravil na proizvodnjo PSA. Da bi torej lahko sklepali o učinkovitosti zdravila na podlagi dinamike ravni PSA, je treba vedeti, kako vpliva na proizvodnjo PSA, in upoštevati tudi druge klinične podatke. Kljub tem omejitvam je bilo dokazano, da dvakratno ali večje znižanje začetne ravni PSA znatno poveča preživetje. Znani so molekularni prognostični dejavniki (na primer raven mRNA PSA), določeni z uporabo verižne reakcije s polimerazo z reverzno transkripcijo. Paliativni učinek zdravljenja je mogoče oceniti z zmanjšanjem bolečine, povezane z metastazami v kosteh.

Za oceno terapevtskega učinka se vse pogosteje predlaga uporaba subjektivnih meril. Klinična preskušanja bi morala vključevati zadostno število bolnikov, uporabljati jasna merila za učinkovitost in vsako od njih obravnavati posebej (na primer ne kombinirati delnih in popolnih remisij), uporabljati oceno dinamike ravni PSA le v kombinaciji z drugimi parametri in določati kakovost življenja pri bolnikih s persistentnimi simptomi bolezni.

Klinične smernice za ocenjevanje učinkovitosti

Z znižanjem ravni PSA za 50 % ali več v 8 tednih je preživetje bistveno višje kot pri drugih bolnikih.

V prisotnosti zunajkostnih metastaz je treba učinek zdravljenja oceniti v skladu z merili RECIST.

Če so simptomi izraziti, lahko učinkovitost zdravljenja ocenimo glede na njihove spremembe.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Nadaljevanje antiandrogene terapije

Odpornost na hormonsko terapijo pomeni rast tumorja na ozadju kastracije. V takih primerih je treba najprej preveriti, ali je raven testosterona po kastraciji resnično določena (ne višja od 20-50 ng %). Običajno je učinek nadaljevanja antiandrogene terapije majhen. Ni jasnih podatkov o povečanem preživetju pri dolgotrajnem zdravljenju, vendar je zaradi pomanjkanja randomiziranih študij treba priporočiti vseživljenjsko antiandrogeno terapijo, saj je njena možna korist večja od pogostosti in resnosti neželenih učinkov.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Hormonska terapija druge izbire

Hormonska terapija med napredovanjem procesa na ozadju tekoče antiandrogenske terapije vključuje ukinitev ali dodajanje antiandrogenov, estrogenov, zaviralcev sinteze steroidnih hormonov in eksperimentalnih zdravil.

Ukinitev antiandrogenov

Leta 1993 je bil opisan pojav znižanja ravni PSA po prekinitvi zdravljenja s flutamidom. To odkritje ima velik teoretični in praktični pomen. Pri približno 301 bolniku s progresijo bolezni med uporabo antiandrogenih zdravil je njihova prekinitev zdravljenja povzročila remisijo (zmanjšanje ravni PSA za 50 % ali več), ki je trajala približno 4 mesece. Remisija je bila opisana tudi po prekinitvi zdravljenja z bikalutamidom in megestrolom.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Zdravljenje po hormonski terapiji prve izbire

Razen če raven testosterona ni višja od ravni kastracije, je nemogoče napovedati učinkovitost hormonske terapije druge izbire. Dokazano je, da je bikalutamid odvisen od odmerka: pri hormonsko občutljivih tumorjih 200 mg/dan zniža raven PSA v večji meri kot 50 mg/dan. Kadar pa se raven PSA po kastraciji zviša, so antiandrogeni, flugamid ali bikalutamid učinkoviti le pri majhnem deležu bolnikov.

Nadledvične žleze proizvajajo približno 10 % androgenov. Kljub napredovanju po kastraciji nekateri tumorji ostajajo odvisni od ravni androgenov, dodatno zmanjšanje njihove koncentracije z adrenalektomijo ali zdravili, ki zavirajo sintezo steroidnih hormonov, pa včasih povzroči remisijo. Tako delujejo aminoglutetimad, ketokonazol in glukokortikoidi: pri četrtini bolnikov povzročijo dvakratno znižanje ravni PSA, ki traja približno 4 mesece.

Tumorske celice vsebujejo estrogenske receptorje. Poskusi na živalih so pokazali, da kastracija poveča njihovo izražanje. Poskusi in vitro so pokazali, da so estrogeni sposobni stimulirati mutirane androgene receptorje, izolirane iz tumorjev, odpornih na antiandrogeno terapijo. Antiestrogeni povzročijo remisijo pri 10 % bolnikov. Opisani so primeri remisije pri uporabi visokih odmerkov estrogenov. Njihovo delovanje je povezano z motnjo mitoze in neposrednim citotoksičnim učinkom, verjetno zaradi indukcije apoptoze. Vendar pa lahko dietilsigmoidol tudi v nizkih odmerkih povzroči globoko vensko trombozo pri 31 % bolnikov in miokardni infarkt pri 1 % bolnikov.

Klinične smernice za simptomatsko zdravljenje

Za preprečevanje zapletov zaradi kostnih metastaz so priporočljivi bisfosfonati (zoledronska kislina).

Simptomatsko zdravljenje (dajanje izotopov, zunanje obsevanje, analgetiki) je treba predpisati ob prvem pojavu bolečin v kosteh.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Motnje sečil pri bolnikih po radikalni prostatektomiji

Med motnjami uriniranja po radikalni prostatektomiji je urinska inkontinenca najpogostejša. Glede na študijo Karakevicha in sodelavcev (2000) je ta zaplet glavni dejavnik zmanjšanja kakovosti življenja po radikalni prostatektomiji. Pojavi se v 15–60 % primerov. Tako širok razpon vrednosti je mogoče pojasniti z dejstvom, da je urinska inkontinenca v mnogih primerih začasen pojav, ki po nekaj tednih ali mesecih izgine sam od sebe.

Za razliko od možnosti, ki varuje živce, uporaba tradicionalne tehnike RPE podvoji trajanje obdobja obnove funkcije sfinktra.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Nadzor mehurja

Drug pomemben dejavnik, ki vpliva na pogostost urinske inkontinence, je starost bolnika. Pogostost dolgotrajne urinske inkontinence (več kot dve leti) pri bolnikih, starih od 60 do 69 let, je 5–10 %, pri bolnikih, starejših od 70 let, pa 15 %. Le 61 % bolnikov lahko eno leto po zdravljenju zadrži urin na predoperativni ravni, vendar 90 % bolnikov po 6 mesecih ne uporablja več vložkov. Torej, kljub vztrajnosti funkcionalnih motenj sfinktra 6 mesecev po operaciji, to pri bolnikih ne povzroča večje skrbi.

V primeru dolgotrajne urinske inkontinence se lahko izvedejo injekcije kolagena ali vstavitev umetnega sfinktra, vendar se k takim ukrepom zateče le 3 % bolnikov. Pomembno je omeniti, da se najdaljša urinska inkontinenca opazi pri bolnikih, ki so pred operacijo opazili podobne simptome.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Spolna disfunkcija po radikalni prostatektomiji

Impotenca (erektilna disfunkcija) je pogost zaplet prostatektomije, ki pomembno vpliva na kakovost življenja bolnikov. To potrjuje dejstvo, da se mnogi moški pri izbiri metode zdravljenja raka prostate ne osredotočajo na daljšo življenjsko dobo, temveč na ohranjanje potence. Velika večina bolnikov se s to težavo sooča v prvih mesecih po operaciji. Nadaljnja obnova normalne spolne funkcije je spremenljiva in je odvisna od prisotnosti spolnih motenj pred operacijo, hormonskega stanja in uporabe tehnike radikalne prostatektomije, ki varuje živce. Vendar pa lahko tudi ob ohranitvi žilno-živčnih snopov obnova erektilne funkcije traja mesece ali celo leta. Upravičeno je okrepiti erekcijo s pomočjo zdravil: tablete zaviralcev fosfodiesteraze-5, uretralne svečke, intrakavernozne injekcije prostaglandinskih zdravil, pa tudi uporaba vakuumskih naprav. Endoprotetika penisa velja za zelo učinkovito metodo za odpravljanje erektilne disfunkcije. Žal večina moških, starih 65 let in več, ne doživi popolne spontane obnove erektilne funkcije v primerjavi s predoperativno ravnijo, vendar pa precejšnje število bolnikov prilagodi ali uporabi zgoraj omenjene metode za doseganje zadovoljive ravni spolne aktivnosti. Mlajši bolniki (40–60 let) po izvedbi RP z ohranjanjem živcev so bistveno pogosteje sposobni opravljati polnopravne spolne odnose brez kakršne koli dodatne terapije. Talcott in sod. (1997) so pokazali, da je kljub manjši pogostosti erektilne disfunkcije po izvedbi RP z ohranjanjem živcev v primerjavi s tradicionalno metodo raven nezadovoljstva s spolno aktivnostjo pri takšnih bolnikih enaka.

Izkušnje kažejo, da spolne disfunkcije bolnikom povzročajo bistveno manj nelagodja kot motnje uriniranja. To je mogoče pojasniti s starejšo starostjo bolnikov, od katerih mnogi pred operacijo niso imeli spolnih odnosov, odsotnost erekcije v pooperativnem obdobju pa ne vpliva negativno na njihovo kakovost življenja. Glede na študijo je 75 % bolnikov zadovoljnih ali se je prilagodilo pooperativnim spremembam v spolni funkciji, le 12 % bolnikov poroča o polni erekciji. To dejstvo je treba upoštevati pri izbiri metode zdravljenja.

Kakovost življenja pri zdravljenju bolnikov z lokaliziranim rakom prostate

V sodobni literaturi se veliko pozornosti posveča problemu kakovosti življenja bolnikov z rakom prostate (PCa) po zaključku zdravljenja.

Vse sodobne metode zdravljenja raka prostate prinašajo resne in dolgotrajne zaplete, medtem ko je trenutno nemogoče med drugimi izpostaviti najučinkovitejšo metodo. Pri večini onkoloških bolezni je 5-letno preživetje pogosto pokazatelj ozdravitve, medtem ko je umrljivost zaradi lokaliziranega raka prostate v prvih 5 letih, nasprotno, redek pojav.

Tako pomembna pričakovana življenjska doba narekuje potrebo po upoštevanju bolnikovega mnenja pri izbiri taktike zdravljenja, posledice zdravljenja pa ne smejo biti hujše od same bolezni. V zvezi s tem se v zadnjih letih vse večja pozornost posveča ne le učinkovitosti metode zdravljenja, temveč tudi njenemu vplivu na kakovost bolnikovega življenja.

Kemoterapija za raka prostate in kakovost življenja

Več kemoterapevtskih režimov je pokazalo učinkovitost pri hormonsko odpornem raku prostate. V dveh nedavnih preskušanjih je docetaksel povečal mediano preživetje za približno 2 meseca v primerjavi z mitoksantronom + prednizolonom. V preskušanju TAX-327 je bilo vključenih 1006 bolnikov, ki so prejemali mitoksantron (12 mg/m2 ^vsake 3 tedne - skupina 1) ali docetaksel (75 mg/ ^m2 vsake 3 tedne - skupina 2; 30 mg/m3 ^tedensko 5 tednov zapored z 1-tedenskim premorom - skupina 3). Mediana preživetja je bila 16,5, 18,9 oziroma 17,4 meseca; stopnja remisije (znižanje ravni PSA za 2-krat ali več) je bila 32, 45 oziroma 48 %; delež bolnikov s pomembnim lajšanjem bolečine je bil 22, 35 oziroma 31 %. Neželeni učinki so bili v vseh treh skupinah podobni, vendar je bila kakovost življenja pri docetakselu bistveno višja.

V preskušanju SWOG 99 je 16.674 bolnikov prejemalo mitoksantron (12 mg/ ^m2 vsake 3 tedne) ali docetaksel (60 mg/m2 ^vsake 3 tedne) z estramustinom. Mediana preživetja je bila 15,6 oziroma 17,5 meseca; mediana časa do napredovanja bolezni je bila 3,2 oziroma 6,3 meseca; stopnja remisije (zmanjšanje PSA) je bila 27 oziroma 50 %. Lajšanje bolečine je bilo v obeh skupinah podobno, vendar so se neželeni učinki pojavljali bistveno pogosteje pri docetakselu.

Optimalni čas za začetek kemoterapije ni znan, saj njena učinkovitost le ob zvišanju ravni PSA na ozadju hormonske terapije ni bila raziskana. Odločitev o prehodu na kemoterapijo se sprejme individualno; včasih je priporočljivo, da se začne po dveh zaporednih zvišanjih ravni PSA in doseganju ravni več kot 5 ng/ml.

V preskušanjih kombinirane uporabe gaksanov z antisense oligonukleotidi, kalcitriolom, eksisulindom in talidomidom je stopnja remisije dosegla 60 %. V majhni randomizirani študiji s kombinacijo docetaksela (30 mg/m2 ^tedensko 3 tedne zapored z 1-tedenskim premorom) in talidomida (200 mg/dan peroralno) je bila stopnja remisije višja (53 %) kot pri monoterapiji z docetakselom (37 %); mediana časa do napredovanja bolezni je bila 5,9 oziroma 3,7 meseca; preživetje v enem letu in pol je bilo 68 oziroma 43 %. Vendar pa je dodatek terapije s talidomidom povečal tveganje za zaplete (vključno s trombemboličnimi) z 0 na 28 %.

Veliko pozornosti se posveča kombinaciji mitoksantrona z glukokortikoidi za bolečine v kosteh, povezane z metastazami. V preskušanju "САЛGB 9182" je 244 bolnikov prejemalo hidrokortizon ali hidrokortizon z mitoksantronom (12 mg/m2 ^vsake 3 tedne). Pogostost remisij, čas do napredovanja bolezni in kakovost življenja z dodatkom mitoksantrona so bili bistveno višji. V drugi študiji, ki je vključevala 161 bolnikov, je dodatek mitoksantrona k prednizolonu bistveno povečal analgetični učinek (29 in 12 %) in trajanje simptomatskega učinka (43 in 18 tednov). Pogostost remisij in mediana preživetja sta bili enaki kot pri tistih brez uporabe mitoksantrona. Čeprav nobeno od teh preskušanj ni pokazalo povečanja preživetja zaradi zmanjšanja bolečine, se je kakovost življenja z mitoksantronom bistveno izboljšala.

V predhodnih preskušanjih so dobre rezultate pokazali konjugirani doksorubicin, paklitaksel + karboplatin + estramustin, vinblastin + doksorubicin v kombinaciji z izotopi, docetaksel + mitoksantron. Randomizirane študije niso bile izvedene.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Napoved

Kljub številnim poskusom uporabe tkivnih in serumskih označevalcev veljata za najpomembnejša dejavnika pri prognozi tumorske bolezni stopnja diferenciacije tumorskih celic in stadij bolezni. Bolniki z visoko diferenciranimi tumorji imajo visoko tumorsko specifično preživetje. Pri bolnikih s slabo diferenciranimi tumorji ali lokaliziranim rakom prostate z invazijo kapsule prostate (T3 ₎ je prognoza izjemno neugodna.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]