Mezacar

Mezacar je antikonvulzivno zdravilo.

Indikacije Mezacara

Uporablja se v naslednjih pogojih:

• epilepsija;
• delni napadi preproste ali kompleksne narave (z ali brez spremljajoče izgube zavesti; z ali brez razvoja generalizacijskih simptomov sekundarne narave);
• konvulzije mešane narave;
• tonično-klonični napadi (generalizirana oblika);
• manično vedenje akutne narave;
• odtegnitev alkohola;
• BAR (kot podporno sredstvo) – za zmanjšanje resnosti kliničnih simptomov med poslabšanji in tudi za njihovo preprečevanje;
• nevralgija, ki prizadene trigeminalni živec (idiopatske narave), in hkrati nevralgija na območju trigeminalnega živca, ki se razvija na ozadju skleroze, ki ima diseminirano naravo;
• nevralgija, ki prizadene živec, ki se nahaja v glosofaringealnem predelu (idiopatska oblika).

Obrazec za sprostitev

Farmacevtski izdelek se sprošča v tabletah - 10 kosov znotraj celične ploščice. V pakiranju je 5 takih ploščic.

Farmakodinamika

Ima antimanično in normotimično (razpoloženjsko stabilizirajoče) delovanje.

Aktivni element aktivira upočasnjujoč GABAergični možganski sistem. Hkrati blokira aktivnost potencialno odvisnih Na kanalov (znotraj membran živčnih celic), zaradi česar se njihovo delo stabilizira. Poleg tega oslabi delovanje nevrotransmiterskih kislin (glutamat z aspartatom) in interagira z adenozinskimi končiči v možganih.

Zviša prag za nastanek napadov in tudi popravi osebnostne spremembe, povezane z epilepsijo.

Farmakokinetika

Absorpcija.

Peroralno zaužit karbamazepin se skoraj v celoti absorbira, čeprav ne z zelo visoko hitrostjo. Po enkratni uporabi zdravila se vrednosti Cmax v plazmi zabeležijo po 12 urah. Pri uporabi različnih peroralnih oblik ni klinično pomembnih razlik v stopnji absorpcije zdravila. Po enkratni peroralni uporabi 0,4 g tablete karbamazepina je povprečna Cmax nespremenjene aktivne sestavine približno 4,5 mcg/ml.

Vnos hrane nima pomembnega vpliva na obseg in hitrost absorpcije karbamazepina.

Ravnotežne plazemske parametre zdravila opazujemo po 7–14 dneh, pri čemer upoštevamo individualne značilnosti presnovnih procesov (avtoindukcija jetrnih encimov s karbamazepinom ali heteroindukcija z drugimi zdravili, ki se uporabljajo v kombinaciji), pa tudi bolnikovo stanje, trajanje zdravljenja in odmerjanje.

V spektru zdravil so opazne pomembne medosebne razlike v ravnotežnih vrednostih: pri mnogih bolnikih se gibljejo v območju 4–12 μg/ml (razpon 17–50 μmol/l). Raven karbamazepina 10,11-epoksida (medicinsko aktivnega presnovnega produkta) doseže skoraj 30 % v primerjavi z vrednostmi karbamazepina.

Distribucijski procesi.

Po popolni absorpciji terapevtske komponente je navidezni porazdelitveni volumen v območju 0,8–1,9 l/kg.

Snov lahko prehaja skozi placento. Njena sinteza z intraplazemskimi krvnimi beljakovinami je 70–80 %. Raven nespremenjene snovi v slini s cerebrospinalno tekočino je sorazmerna z deležem aktivne sestavine, ki ni sintetizirana z beljakovinami (20–30 %).

Koncentracije karbamazepina v materinem mleku znašajo 25–60 % koncentracije v krvni plazmi.

Menjalni procesi.

Presnova karbamazepina poteka v jetrih, predvsem po epoksidni poti. Nastanejo glavni presnovni produkti – derivat 10,11-transdiola in njegov konjugat z glukuronsko kislino.

Glavni izoencim, ki pretvarja aktivni element zdravila v karbamazepin 10,11-epoksid, je hemoprotein podtipa P450 3A4. Med takimi presnovnimi reakcijami nastane tudi "majhen" presnovni element – 9-hidroksi-metil-10-karbamoil akridan.

Pri enkratni peroralni uporabi se približno 30 % aktivne sestavine izloči z urinom (končni epoksidni presnovni produkti). Druge pomembne poti za transformacijo karbamazepina so vzrok za nastanek različnih derivatov monohidroksilata in skupaj s tem karbamazepin N-glukuronida, ki nastane s pomočjo komponente UGT2B7.

Izločanje.

Po enkratnem peroralnem dajanju zdravila je razpolovni čas nespremenjenega elementa v povprečju 36 ur, pri večkratnem dajanju pa je povprečna številka 16-24 ur (po avtoindukciji jetrnega monooksigenaznega sistema), pri čemer se upošteva trajanje terapevtskega cikla.

Pri posameznikih, ki uporabljajo tudi druga zdravila, ki inducirajo podoben sistem jetrnih encimov (na primer fenobarbital ali fenitoin), je razpolovni čas snovi v povprečju 9–10 ur.

Razpolovni čas presnovnega produkta 10,11-epoksida v plazmi je približno 6 ur (z enkratnim odmerkom epoksida).

Po enkratni uporabi karbamazepina v odmerku 0,4 g se 72 % sestavine izloči z urinom in 28 % z blatom. Približno 2 % odmerka se iz telesa izloči z urinom nespremenjenega, približno 1 % pa v obliki terapevtsko aktivnega presnovnega elementa 10,11-epoksida.

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se jemlje peroralno, ne glede na vnos hrane. Izbrani dnevni odmerek je treba razdeliti na 2-3 odmerke. Velikost odmerkov se določi glede na diagnozo.

Standardni odmerek za odrasle: 0,1–0,2 g 1–2-krat na dan; odmerek je treba postopoma povečevati, dokler ni dosežen želeni rezultat. Tako lahko bolnik vzame 0,8–2 g snovi na dan.

Standardni odmerki za otroke: 0,1 g na dan; odmerek se postopoma povečuje vsak teden (za 0,1 g). Običajni odmerek je 10–20 mg/kg na dan (v več odmerkih).

[ 1 ]

Uporaba Mezacara med nosečnostjo

Zdravila Mezacar se ne sme predpisati nosečnicam ali dojiljam.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• huda intoleranca, povezana z zdravilnimi elementi;
• anamneza alergije na triciklične antidepresive;
• AV blok;
• zatiranje aktivnosti kostnega mozga;
• jetrna vrsta porfirije (ta je lahko mešana, akutna intermitentna ali pozno epidermalna podvrsta), pa tudi njena prisotnost v anamnezi;
• uporaba zdravil MAOI.

Stranski učinki Mezacara

Neželeni učinki vključujejo:

• spremembe v rezultatih testov: limfadenopatija, retikulocitoza, levkopenija, pancito- ali trombocitopenija, agranulocitoza z levkocitozo in eozinofilijo, pa tudi aplastična, hemolitična ali megaloblastna anemija, porfirija, aplazija eritrocitov in pomanjkanje vitamina B9;
• imunske motnje: intoleranca zapoznele narave, epidermalni izpuščaj, limfadenopatija ali vaskulitis, poleg tega pa hepatosplenomegalija, aseptični tip meningitisa, ki ga dopolnjuje razvoj mioklonusa ali eozinofilije periferne narave in sindrom izginotja žolčnih vodov. Lahko se pojavijo tudi anafilaksa, Quinckejev edem ali hipogamaglobulinemija;
• endokrine motnje: povečanje telesne mase, hiponatremija, edemi, zmanjšana osmolarnost plazme, hiperhidrija (bruhanje, zmedenost, letargija in glavoboli) in povečane ravni prolaktina (ginekomastija, galaktoreja in motnje presnove kosti);
• presnovne motnje: pomanjkanje folata in izguba apetita;
• težave z duševnim zdravjem: občutki vznemirjenosti, tesnobe, zmedenosti ali agresije, halucinacije, aktivacija psihoze in depresije;
• nevrološki znaki: ataksija, omotica, zaspanost, cefalalgija in diplopija, pa tudi zamegljen vid in nehotni gibi (distonija, tremor (včasih utripanje) in tiki). Poleg tega orofacialna diskinezija, polinevropatija, dizartrija in nistagmus, horeoatetoza, motnje gibanja oči, nerazločen govor, motnje okusa, parestezija, mišična oslabelost, aseptični meningitis in pareza;
• okvara vida: glavkom, konjunktivitis, motnja akomodacije in zamegljenost očesne leče;
• težave s sluhom: tinitus, okvara sluha in povečana ali zmanjšana občutljivost sluha;
• kardiovaskularne težave: prevodne motnje v srcu, kongestivno srčno popuščanje, visok ali nizek krvni tlak, sinkopa in trombembolija, pa tudi bradikardija, poslabšanje koronarne srčne bolezni, tromboflebitis, aritmija in cirkulatorni kolaps;
• motnje dihanja: pnevmonitis, dispneja ali pljučnica;
• prebavne motnje: zaprtje ali driska, slabost, glositis, suha usta, bolečine v trebuhu in stomatitis. Poleg tega se lahko pojavijo pankreatitis, hepatitis, odpoved jeter, povečane vrednosti GGT, transaminaz in alkalne fosfataze, zlatenica, sindrom izginotja žolčevoda in granulomatozni hepatitis;
• Epidermalne lezije: eritroderma, sistemski eritematozoidni eritem (SLE), srbenje, dermatitis alergijskega izvora, sindrom sindroma Stevensa J. Kentuckyja (SJS), urtikarija, fotosenzibilnost in epidermalna nekroliza. Poleg tega se lahko pojavijo tudi multiformni ali nodularni eritem, akne in purpura, hirzutizem, huda alopecija, hiperhidroza in motnje pigmentacije kože.
• mišično-skeletne motnje: artralgija, mišična oslabelost in mišični krči;
• urogenitalne težave: tubulointersticijski nefritis, zastajanje urina, impotenca, odpoved ledvic, motnje spermatogeneze, ledvična disfunkcija (albuminurija s hematurijo, azotemija ali oligurija) in povečana pogostost uriniranja;
• sistemske motnje: občutek šibkosti.

Preveliko odmerjanje

Znaki zastrupitve: občutek hude zaspanosti, vznemirjenost ali dezorientacija, zmanjšana zavest, zamegljen vid, nistagmus, ataksija in halucinacije. Poleg tega se lahko pojavijo nerazločen govor, koma, hipo- ali hiperrefleksija, dizartrija, epileptični napadi in diskinezija, pa tudi midriaza, psihomotorične motnje, hipotermija, mioklonus in pljučni edem. Poleg tega so možni depresija dihanja, srčni zastoj, motnje srčne prevodnosti, tahikardija, omedlevica, znižan ali zvišan krvni tlak, hiperhidrija in rabdomioliza. Opaziti je mogoče metabolno acidozo, zastajanje hrane v želodcu, anurijo ali oligurijo, zastajanje tekočine ali urina, zvišane vrednosti CPK (mišične frakcije), hiperglikemijo ali hiponatremijo.

Osebe s takimi motnjami je treba hospitalizirati, jim izprati želodec, predpisati sorbente in jim dati podporne ukrepe. Prav tako je treba določiti raven karbamazepina v krvi, spremljati delovanje srca in odpraviti elektrolitsko neravnovesje.

Interakcije z drugimi zdravili

Zdravila, ki lahko zvišajo raven karbamazepina v krvni plazmi.

Ker se lahko z zvišanjem zgoraj omenjenih parametrov razvijejo negativni simptomi (na primer občutek zaspanosti, pa tudi diplopija, huda omotica ali ataksija), je treba odmerek zdravila Mezakar spremeniti ali pa spremljati njegove plazemske vrednosti, če ga uporabljamo v kombinaciji s podobnimi snovmi. Med temi zdravili so:

• protivnetna in protibolečinska zdravila: ibuprofen ali dekstropropoksifen;
• androgeni: snov danazol;
• antibiotiki: makrolidi (na primer josamicin z eritromicinom, ciprofloksacin in troleandomicin s klaritromicinom);
• antidepresivi: fluoksetin, viloksazin, desipramin s trazodonom, nefazodon s fluvoksaminom in paroksetinom;
• antikonvulzivi: vigabatrin in stiripentol;
• Protiglivična zdravila: azoli (npr. ketokonazol z itrakonazolom in vorikonazol s flukonazolom). Ljudem, ki uporabljajo itrakonazol ali vorikonazol, se lahko predpišejo alternativni antikonvulzivi;
• antihistaminiki: terfenadin ali loratadin;
• antipsihotiki: loksapin z olanzapinom in kvetiapinom;
• zdravila proti tuberkulozi: izoniazid;
• sredstva, ki zavirajo aktivnost karboanhidraze: komponenta acetazolamid;
• protivirusna zdravila: snovi, ki zavirajo proteazo HIV (na primer ritonavir);
• zdravila za zdravljenje srčno-žilnih bolezni: verapamil z diltiazemom;
• zdravila, ki se uporabljajo za bolezni prebavil: omeprazol ali cimetidin;
• mišični relaksanti: dantrolen z oksibutininom;
• antitrombocitna zdravila: tiklopidin;
• druga sredstva: to vključuje grenivkin sok, pa tudi nikotinamid (za odrasle in le v velikih porcijah).

Snovi, ki lahko povečajo intraplazemske ravni aktivnega presnovnega produkta karbamazepina – 10,11-epoksida.

Med takimi zdravili so progabid, loksapin, valpromid s kvetiapinom ter valprojska kislina s primidonom in valnoktamid. Pri sočasni uporabi s temi snovmi je treba prilagoditi odmerek zdravila (ali spremljati njegove plazemske vrednosti).

Zdravila, ki znižujejo intraplazemske ravni karbamazepina.

Sprememba odmerka zdravila je lahko potrebna pri kombiniranju z naslednjimi snovmi:

• antikonvulzivi: metsuksimid, fensuksimid in felbamat s fenobarbitalom in okskarbazepinom, pa tudi fenitoin (za preprečevanje zastrupitve s fenitoinom in sublektivnimi vrednostmi karbamazepina je treba pred začetkom uporabe slednjega spremeniti plazemsko raven prvega na 13 mcg/ml), primidon s fosfenitoinom in klonazepamom (o tem obstajajo nasprotujoče si informacije);
• protitumorska zdravila: doksorubicin ali cisplatin;
• zdravila proti tuberkulozi: rifampicin;
• antiastmatična zdravila ali bronhodilatatorji: aminofilin ali teofilin;
• dermatološka sredstva: izotretinoin.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili.

Meflokin lahko povzroči antagonistični učinek glede na antikonvulzivno delovanje zdravila Mezacar, zato je treba odmerek slednjega ustrezno prilagoditi.

Znano je, da izotrenoin s svojimi presnovnimi produkti spreminja biološko uporabnost ali očistek karbamazepina, zato je treba med zdravljenjem spremljati plazemske ravni karbamazepina.

Vpliv zdravila na plazemske ravni snovi, ki so z njim kombinirane.

Karbamazepin lahko zmanjša plazemske koncentracije nekaterih zdravil ter oslabi ali nevtralizira njihovo terapevtsko delovanje. Glede na klinične podatke bo morda treba spremeniti odmerek naslednjih zdravil:

• protivnetne ali analgetične snovi: metadon z buprenorfinom in paracetamolom (dolgotrajna uporaba karbamazepina skupaj s paracetamolom (ali acetaminofenom) lahko povzroči razvoj hepatotoksičnosti) in tudi tramadol s fenazonom (antipirin);
• antibiotiki: med temi snovmi sta rifabutin ali doksiciklin;
• Peroralni antikoagulanti: na primer fenprokumon, acenokumarol z varfarinom in dikumarol;
• antidepresivi: mednje spadajo nefazodon z bupropionom, trazodon s sertralinom, citalopram in triciklični antidepresivi (npr. amitriptilin z imipraminom, klomipramin in nortriptilin);
• antiemetik: aperpitant;
• antikonvulzivi: klonazepam, tiagabin, klobazam s felbamatom, valprojska kislina, etosukcimid s primidonom, pa tudi lamotrigin, zonisamid, okskarbazepin in topiramat. Obstajajo informacije tako o povečanju vrednosti fenitoina v plazmi pod vplivom karbamazepina kot o njihovem zmanjšanju, pa tudi o (enkratnem) povečanju vrednosti mefenitoina v plazmi;
• protiglivična zdravila: vorikonazol z itrakonazolom in ketokonazolom. Ljudje, ki uporabljajo itrakonazol ali vorikonazol, naj uporabljajo alternativne antikonvulzive;
• antihelmintiki: albendazol ali prazikvantel;
• protitumorska zdravila: ciklofosfamid z imatinibom, pa tudi temsirolimus in lapatinib;
• nevroleptiki: haloperidol z aripiprazolom, klozapin z risperidonom, pa tudi bromperidol z ziprasidonom in olanzapinom, pa tudi kvetiapin in paliperidon;
• protivirusna zdravila: zdravila, ki upočasnijo aktivnost proteaze HIV (na primer sakvinavir z indinavirjem in ritonavirjem);
• anksiolitiki: midazolam z alprazolamom;
• antiastmatična zdravila in bronhodilatatorji: teofilin;
• kontracepcijska sredstva: hormonska kontracepcija (potrebno je razmisliti o možnosti izbire alternativnih kontracepcijskih sredstev);
• snovi za zdravljenje srčno-žilnih bolezni: zaviralci kalcijevih kanalčkov (dihidropiridin), vključno z digoksinom z lovastatinom, felodipinom, simvastatinom, cerivastatinom s kinidinom, pa tudi ivabradinom s propranololom in atorvastatinom;
• kortikosteroidi: deksametazon ali prednizolon;
• snovi, ki se uporabljajo za impotenco: tadalafil;
• imunosupresivi: takrolimus s ciklosporinom in sirolimus z everolimusom;
• zdravila za ščitnico: levotiroksin;
• druge snovi: zdravila, ki vsebujejo progesteron ali estrogen (potrebno je izbrati alternativno kontracepcijo), sertralin z buprenorfinom, mianserin in gestrinon ter toramifen s tibolonom.

Kombinacije zdravil, ki zahtevajo ločeno študijo.

Kombinacija zdravila z levetiracetamom lahko poveča toksičnost zdravila Mezacar.

Kombinacija zdravil z izoniazidom lahko poveča hepatotoksičnost slednjega.

Sočasna uporaba z litijevimi zdravili ali metoklopramidom, pa tudi z nevroleptiki (tioridazinom ali haloperidolom), lahko povzroči okrepitev negativnih nevroloških znakov (pri slednji kombinaciji – tudi v primeru terapevtskih plazemskih parametrov).

Uporaba zdravila skupaj z nekaterimi diuretiki (furosemidom ali hidroklorotiazidom) lahko povzroči simptomatsko hiponatremijo.

Karbamazepin lahko deluje kot antagonist nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov (npr. pankuronija). V tem primeru je treba pričakovati potrebo po povečanju odmerkov teh zdravil, bolnike pa je treba skrbno spremljati, da se prepreči nevromuskularna blokada.

Tako kot druga psihotropna zdravila lahko tudi karbamazepin zmanjša toleranco na alkoholne pijače, zato se morajo bolniki med zdravljenjem vzdržati njihovega pitja.

Prepovedane kombinacije.

Ker je struktura karbamazepina podobna tricikličnim antidepresivom, zdravila ni mogoče kombinirati z zaviralci monoaminooksidaze (MAOI). Slednje je treba prekiniti vsaj 14 dni pred začetkom uporabe zdravila Mezacar.

Vpliv zdravila na podatke seroloških testov.

Karbamazepin lahko povzroči lažno pozitivno reakcijo v testu UPPER, ki se uporablja za določanje ravni perfenazina.

Karbamazepin skupaj z 10,11-epoksidom lahko da lažno pozitivne rezultate pri imunoloških testih s polarizirano fluorescenco, ki se uporabljajo za določanje triciklične aktivnosti.

[ 2 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Mezakar je treba shranjevati pri temperaturi v razponu od 15 do 25 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Mezakar se lahko uporablja 24 mesecev od datuma izdelave zdravilne učinkovine.

Vloga za otroke

Pri otrocih je izločanje karbamazepina izrazitejše, zato lahko potrebujejo večje odmerke zdravila (glede na kilograme teže). Tablete se lahko predpišejo otrokom, starejšim od 5 let.

Analogi

Analogi zdravila so Finlepsin, Zeptol s Tegretolom, Carbalex s karbapinom, pa tudi Karbamazepin in Timonil.