Nevrofibromatoza: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Nevrofibromatoza (Recklinghausenova bolezen) je dedna bolezen, za katero so značilne malformacije ekto- in mezodermalnih struktur, predvsem kože, živčnega in skeletnega sistema, s povečanim tveganjem za razvoj malignih tumorjev.

Nevrofibromatoza je relativno pogosta, zelo penetrantna, avtosomno dominantno dedna bolezen z variabilno ekspresivnostjo, ki spada v skupino fakomatoz. Dokazana je visoka frekvenca (skoraj polovica primerov) novih mutacij. Po klasifikaciji VM Riccardija (1982) ločimo sedem tipov bolezni. Najpogostejši (85 % vseh primerov) je tip I (sin.: klasična nevrofibromatoza, periferna nevrofibromatoza, Recklinghausenova bolezen), katerega genski lokus je 17q 11.2. Dokazana je tudi genetska neodvisnost tipa II (centralna nevrofibromatoza, bilateralni akustični nevrom), genski lokus je 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki in patogeneza nevrofibromatoze

Recklinghausenova bolezen je avtosomno dominantna motnja, lokus gena je 17q 11.2. Bolezen povzroča spontana mutacija gena. Odsotnost nevrofibromatoze kot posledica genske mutacije lahko prispeva k nastanku tumorskega procesa. Večina primerov je posledica novih mutacij, predvsem očetovega izvora.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologija nevrofibromatoze

Nevrofibromi se nahajajo v dermisu in zgornjem delu podkožnega tkiva, nimajo kapsule, sestavljeni so iz vretenastih in zaobljenih celic. Večina tumorjev ima veliko tkivnih bazofilov. Stroma predstavlja pomemben del tumorja. Predstavljajo jo ohlapno razporejena kolagena vlakna, katerih snopi so prepleteni, gredo v različne smeri, so bledo obarvani z eozinom, pa tudi tankostenske žile. Tkivni bazofili in makrofagi se nahajajo perivaskularno. Imunomorfološke študije so pokazale, da v stromi prevladujeta kolagen tipa I in III. Prisotnost velike količine kolagena tipa III kaže na nezrelost tumorja. Pozitivna reakcija na protein S-100, označevalec nevrogenih celic, kaže na nevrogeni izvor neoplazme. Včasih se na posameznih področjih ali v celotnem tumorju opazi mukoidna distrofija strome, ki se pri barvanju s toluidinskim modrim pokaže kot metakromazija. Opisane so histološke različice nevrofibroma: miksoidna, ki vsebuje veliko mucina v stromi; pleksiformen, sestavljen iz številnih nepravilno oblikovanih živčnih snopov, vgrajenih v matrico, ki vsebuje spremenljivo količino vretenskih celic, valovitih kolagenskih vlaken, mucina in tkivnih bazofilov; vsebuje strukture, podobne taktilnim telescem; pigmentiran (ali melanociten); podoben protuberantnemu dermatofibrosarkomu.

Elektronsko-mikroskopski pregled je pokazal, da so okrogle celice po strukturi podobne nevrolemocitom, fina struktura vretenastih celic pa ustreza perinevralnim fibroblastom. Citoplazma nevrolemocitov vsebuje aksone, celice obdaja neprekinjena bazalna membrana, široka 50–70 nm. Perinevralni fibroblasti imajo podolgovato obliko, tanke bipolarne izrastke, vzdolž celične membrane pa so pinocitotični vezikli, obdani z neprekinjeno, včasih večplastno bazalno membrano. Bazalna membrana, ki obdaja celice, vsebuje kolagen tipa IV in V ter laminin. Obe vrsti celic, ki sestavljata tumor, sta sposobni sintetizirati prokolagen. Nekateri avtorji ugotavljajo prevlado določenih celičnih elementov v nevrofibromih. Opisani so tumorji, ki so sestavljeni izključno iz nevrolemocitov ali samo iz celic perinevralnega fibroblastnega tipa.

Histološki pregled kože s področja madežev "café au lait" razkrije veliko količino melanina v bazalnih in suprabazalnih spinoznih epitelijskih celicah. Pigmentne granule se nahajajo tako v melanocitih kot v epitelijskih celicah. Za nevrofibromatozo so značilne orjaške granule (makromelanosomi) sferične ali elipsoidne oblike, ki se nahajajo ne le v bazalni plasti, temveč tudi višje, vse do stratum corneuma. Elektronsko-mikroskopski pregled teh elementov je pokazal, da se melanociti po strukturi malo razlikujejo od podobnih normalnih celic. Vsebujejo tri vrste melanosomov: majhne melanosome normalne strukture (prevladujejo); večje granularne z zmerno gostoto elektronov s strnjenim središčem in makromelanosome - orjaške pigmentne granule. Makromelanosomi se običajno nahajajo v bližini jedra, sestavljeni so iz elektronsko goste matrice, okroglih teles, prekritih z elektronsko gosto membrano, s premerom 40-50 nm z manj gostimi granulami v notranjosti in majhnih granul srednje gostote elektronov. Glede na število in porazdelitev teh komponent ločimo tri vrste makromelanosomov, ki očitno predstavljajo različne stopnje njihovega razvoja.

Na območju psevdoatrofičnih madežev so ugotovili zmanjšanje števila kolagenskih vlaken v dermisu in perivaskularne skupke celic, ki so celice tipa nevrolemocitov, ki obdajajo številna mielinizirana in nemielinizirana živčna vlakna.

Histološki pregled pigmentnih madežev na dlaneh je pokazal omejeno akantozo z raztezanjem epidermalnih izrastkov, povečano vsebnost melanina v epidermisu brez povečanja števila melanocitov. V spodaj ležečem dermisu so našli majhne skupke vretenastih celic in valovita kolagena vlakna, ki spominjajo na miniaturne nevrofibrome.

Švanomi (nevrolemomi) so inkapsulirani tumorji, sestavljeni iz podolgovatih vretenastih celic (Schwannovih celic) in fibrilarnega eozinofilnega zunajceličnega matriksa.

Območja kopičenja vzporednih vrst celic se imenujejo Antonijeve cone A. Vzporedne vrste celic, ločene med seboj z acelularnim prostorom, tvorijo značilna Verokeyjeva telesca. Območja edematozne mucinozne strome se imenujejo Antonijeve cone B.

Histogeneza nevrofibromatoze

Številna vprašanja histogeneze so sporna, razlogi za klinični polimorfizem bolezni pa so nejasni. Koncept nevrokristopatije, ki ga je predlagal RP Bolande (1974), nam omogoča, da polimorfizem kliničnih manifestacij pojasnimo z motnjami v razvoju nevralnega grebena, migraciji, rasti in diferenciaciji njegovih celic. Celice, ki izvirajo iz nevralnega grebena, so lokalizirane v različnih organih in sistemih, njihova disfunkcija v enem organu pa lahko povzroči sočasno disfunkcijo v drugih tkivih.

Imunohistokemične študije so pokazale, da so celice nevrofibromov nevrogenega izvora. Perinevralni fibroblasti se lahko diferencirajo iz mezodermalnih elementov ali iz primitivnega nevroektodermalnega mezenhima. Z uporabo tkivne kulture je bilo dokazano, da se perinevralni fibroblasti razmnožujejo pod vplivom faktorja, ki stimulira fibroblaste, vendar odsotnost njegovega stimulativnega učinka na kulturo fibroblastov zdravih posameznikov kaže na to, da se tumorski fibroblasti bistveno razlikujejo od normalnih fibroblastov. H. Nakagawa in sodelavci (1984) menijo, da makromelanosomi nastanejo v procesu razpada kompleksov navadnih melanosomov, ki se združujejo med seboj in z lizosomi ter tvorijo avtofagosome. V podporo temu stališču so navedeni podatki o prisotnosti kisle fosfataze v makromelanosomih, ki je značilna za lizosome, pa tudi o odkrivanju makromelanosomov v drugih celicah (epiteliociti, intraepidermalni makrofagi).

Histopatologija nevrofibromatoze

Za nevrofibrome je značilna proliferacija vretenastih celic z valovitimi jedri, vlaknatimi vlakni, tankostenskimi žilami, ostanki živčnih snopov, tkivnimi bazofilci in v pigmentnih pegah - velikanskimi pigmentnimi granulami (makromelanosomi) in DOPA-pozitivnimi melanociti. V aktivni fazi rasti nevrofibromov opazimo povečanje količine kislih mukopolisaharidov.

Simptomi nevrofibromatoze

Bolezen se običajno začne v otroštvu. Klinično sliko zaznamuje pojav pigmentnih madežev in nevrofibromov. Najzgodnejši znak so večkratni, ovalni, majhni pigmentni madeži z gladko površino rumenkasto rjave barve (barva "kave z mlekom"). Madeži se nahajajo predvsem na trupu, v pazduhah in dimeljskih gubah. S starostjo se velikost in število madežev povečujeta. Drugi značilen simptom so nevrofibromi (kožni in/ali podkožni) v obliki nebolečih herni podobnih izboklin s premerom do nekaj centimetrov. Pri palpaciji tumorjem podobnih tvorb prst pade kot v praznino (simptom "padca v praznino" ali pojav "zvončkovega gumba"). Imajo barvo normalne kože, so rožnato-modrikasti ali rjavkasti, mehke konsistence ali redko gosti. Nevrofibromi se nahajajo predvsem na trupu, vendar jih lahko najdemo na katerem koli področju. Včasih se pojavi difuzna nevrofibromatoza s prekomerno proliferacijo vezivnega tkiva, kože in podkožnega tkiva z nastankom velikanskih tumorjev (velikanski nevrofibromi). Pleksiformni nevrofibromi se pogosto pojavljajo vzdolž živčnih debel (možganskih živcev, živcev vratu in okončin). Najpogosteje se transformirajo v nevrofibrosarkome (maligni švanomi). Na območju nevrofibromov se lahko pojavijo motnje različnih vrst občutljivosti. Subjektivno se čutijo bolečina, parestezija, srbenje. Trenutno je za postavitev diagnoze treba upoštevati prisotnost dveh ali več naslednjih simptomov:

• šest ali več madežev v obliki kavne moke, večjih od 5 mm v premeru pri predpubertetnih otrocih in večjih od 15 mm pri postpubertetnih otrocih;
• dva ali več nevrofibromov katere koli vrste ali en pleksiformni nevrofibrom;
• majhne pigmentne lise, podobne pegam, v pazduhah in dimeljskih gubah;
• gliom vidnega živca;
• dva ali več Lithovih vozlišč;
• displazija krila sfenoidne kosti lobanje ali stanjšanje kortikalne plasti cevastih kosti z ali brez psevdoartroze;
• nevrofibromatoza pri sorodnikih prve stopnje.

V ustni votlini, na območju hrbtenjačnih korenin, znotraj lobanje, lahko opazimo več tumorjem podobnih tvorb, kar se kaže z ustreznimi simptomi. Bolezen je pogosto kombinirana s patologijami mišično-skeletnega sistema, živčnega, endokrinega in kardiovaskularnega sistema.

Glavni kožni simptomi nevrofibromatoze tipa I so pigmentne lise in nevrofibromi. Najzgodnejši simptom so velike rumenkasto rjave pigmentne lise ("café au lait"), bodisi prirojene bodisi se pojavijo kmalu po rojstvu. Majhne pigmentne lise, podobne pegam, se nahajajo predvsem v pazduhah in dimeljskih gubah. Nevrofibromi (kožni in/ali podkožni), običajno večkratni, se običajno pojavijo v drugem desetletju življenja. Imajo barvo normalne kože, rožnato-modrikasto ali rjavkasto. Nad globoko lociranimi tumorji je značilna hernija, pri palpaciji katere prst pade kot v praznino. Pleksiformni nevrofibromi, ki so difuzne tumorjem podobne izrastki vzdolž poteka živčnih debel, so običajno prirojeni. Lahko se nahajajo tako površinsko - vzdolž možganskih živcev, živcev vratu in okončin, kot globoko v mediastinumu, retroperitonealnem prostoru, paraspinalnem prostoru. Površinski pleksiformni nevrofibromi imajo lahko videz vrečastih visečih, masivnih lobularnih tumorjev, pogosto hiperpigmentiranih. V njihovi globini se palpirajo odebeljena vijugasta živčna debla (elefantijaza nevrofibromatoza). Prisotnost globokega pleksiformnega nevrofibroma lahko kažejo velike, dlakave pigmentirane lise, zlasti tiste, ki prečkajo srednjo črto telesa. Pleksiformni nevrofibromi so najpogosteje nagnjeni k malignosti z razvojem nevrofibrosarkoma. Druge kožne manifestacije, ki jih včasih opazimo, so modrikasto-modre in psevdoatrofične lise, melanotične lise na dlaneh in podplatih, nevrinomi. Pri otrocih pojav juvenilnih ksantogranulomov pogosto spremlja razvoj mielocitne levkemije.

Patološke spremembe lahko opazimo v skoraj vseh organih in sistemih, najpogosteje v organih vida, živčnem, skeletnem in endokrinem sistemu.

Diagnoza nevrofibromatoze tipa I zahteva dva ali več naslednjih značilnosti (WHO, 1992): šest ali več madežev v obliki kavne moke, večjih od 5 mm v premeru pri predpubertetnih otrocih in/ali 15 mm pri postpubertetnih otrocih; dva ali več nevrofibromov katere koli vrste ali en pleksiformni nevrofibrom; prisotnost majhnih pigmentiranih madežev, podobnih pegam, v aksilarnih in dimeljskih gubah; optični gliom; dva ali več Lischovih vozličkov; displazija sfenoidnih kril ali kortikalno stanjšanje cevastih kosti z ali brez psevdoartroze; prisotnost nevrofibromatoze tipa I pri sorodnikih prve stopnje po enakih merilih.

Glede na razmerje glavnih kožnih manifestacij smo opredelili 4 klinične oblike nevrofibromatoze tipa I: s prisotnostjo pretežno nevrofibromov; velike pigmentne pege; generalizirana drobnopikasta; mešana.

Razvoj nevrofibromatoze tipa II (centralne) je povezan z odsotnostjo primarnega produkta gena - schwannoma (merlin), ki domnevno zavira rast tumorja na ravni celičnih membran. Kožne manifestacije so lahko minimalne: pigmentne lise se pojavijo pri približno 42 % bolnikov, nevrofibromi - pri 19 %. Bolj tipični so boleči, gosti in mobilni podkožni tumorji - nevrinomi (schwannomi). Bilateralni nevrinom (schwannom) slušnega živca se razvije v skoraj vseh primerih in povzroči izgubo sluha, običajno v starosti 20-30 let. Diagnozo nevrofibromatoze tipa II lahko postavimo ob prisotnosti enega od naslednjih meril: radiološko potrjen bilateralni akustični nevrinom; bilateralni akustični nevrinom pri sorodniku prve stopnje in prisotnost katerega koli od naslednjih znakov pri probandu:

• enostranski akustični nevrom;
• pleksiformni nevrofibrom ali dva druga tumorja: meningiomi, gliomi, nevrofibromi, ne glede na njihovo lokacijo;
• kateri koli intrakranialni ali spinalni tumor.

Nevrofibromatoza tipa III ali mešana (centralno-periferna) je značilna po tumorjih centralnega živčnega sistema, ki se razvijejo v starosti 20-30 let in praviloma hitro napredujejo. Prisotnost nevrofibromov na dlaneh velja za diagnostično merilo, ki omogoča razlikovanje bolezni od centralne nevrofibromatoze tipa II, vendar se po naših podatkih nevrofibromi na dlaneh in podplatih pojavljajo pri 24 % bolnikov z nevrofibromatozo tipa 1.

Nevrofibromatoza tipa IV (varianta) se od centralne nevrofibromatoze tipa II razlikuje po večjem številu kožnih nevrofibromov, večjem tveganju za razvoj glioma vidnega živca, nevrolem in meningiomov.

Nevrofibromatoza tipa V - segmentna nevrofibromatoza, za katero so značilne enostranske lezije (nevrofibromi in/ali pigmentne lise) katerega koli segmenta kože ali njegovega dela. Klinična slika je lahko podobna hemihipertrofiji.

Za nevrofibromatozo tipa VI je značilna odsotnost nevrofibromov;
najdemo le pigmentne lise.

Nevrofibromatoza tipa VII je pozno razvita različica bolezni, za katero je značilen pojav nevrofibromov po 20. letu starosti.

Za črevesno obliko nevrofibromatoze je značilen razvoj črevesnih tumorjev pri odraslih; simptomi, značilni za klasični tip I, so redki.

Pigmentirane lise so lahko del Leschkejevega sindroma. Nevrofibromatoza je lahko povezana z Noonanovim sindromom, feokromocitomom in karcinoidom dvanajstnika.

Zdravljenje nevrofibromatoze

Velike nevrofibrome je mogoče odstraniti kirurško.