Okvara jeter pri kemoterapiji raka

Ni splošno sprejete definicije jetrne odpovedi (JO). Mnogi zdravniki razumejo JO kot sindrom, ki se razvije pri akutnih ali kroničnih boleznih jeter, njegov glavni patogenetski mehanizem pa je hepatocelularna odpoved in portalna hipertenzija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

Zdravilno povzročen hepatitis različne stopnje resnosti se razvije pri 2–10 % hospitaliziranih bolnikov z rakom.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Razlogi

Pri starejših bolnikih se hepatotoksični učinek zdravil poveča, kar prispeva k razvoju odpovedi jeter, kar je posledica zmanjšanja aktivnosti encimov, ki sodelujejo pri biotransformaciji zdravil, zmanjšanja volumna jeter in zmanjšanja pretoka krvi v jetrih.

[ 11 ]

Kako se med kemoterapijo raka razvije odpoved jeter?

Presnovo zdravil v jetrih lahko, čeprav nekoliko pogojno, razdelimo na faze:

• Faza 1 - presnova, ki vključuje mikrosomski delež hepatocitov, monooksigenaze, citokrom C reduktazo in citokrom P450. Univerzalni kofaktor v teh sistemih je reducirani NADP.
• 2. faza - biotransformacija, ki jo prestanejo zdravila ali njihovi presnovki, bistvo faze je konjugacija presnovkov z endogenimi molekulami. Encimski sistemi, ki zagotavljajo konjugacijo, niso specifični za jetra, saj se nahajajo v dokaj visokih koncentracijah.
• 3. faza - aktivni transport in izločanje biotransformiranih produktov z žolčem in urinom.

Obstaja več glavnih mehanizmov poškodb jeter, ki jih povzročajo zdravila:

• Motnje presnovnih procesov v hepatocitih (zlasti v acinusnem območju).
• Toksično uničenje subceličnih struktur.
• Indukcija imunskih odzivov.
• Kancerogeneza.
• Motnje oskrbe hepatocitov s krvjo.
• Poslabšanje že obstoječe okvare jetrnih celic.

Seznam hepatotoksičnih zdravil

Simptomi odpovedi jeter med kemoterapijo raka

Klinične in morfološke manifestacije okvare jeter, ki jo povzročijo zdravila, so razvrščene v nekrozo hepatocitov con III in I acinusov, mitohondrijske citopatije, steatohepatitis, jetrno fibrozo, okvaro žil, akutni in kronični hepatitis, preobčutljivostne reakcije, akutno in kronično holestazo, holangitis, zastoj žolča.

Nekroza hepatocitov III. acinusnega območja se pojavi pri uporabi paracetamola, salicilatov in kokaina. Poškodbo hepatocitov pri tej vrsti z zdravili povzročene poškodbe jeter povzročajo aktivni presnovki zdravil z visoko polarnostjo. Ti intermediati imajo izrazit alkilirajoči ali acetilirajoči učinek, ki ga spremlja zmanjšanje znotrajcelične razstrupljanja in je značilno znatno zmanjšanje vsebnosti glutationa (endogenega peptida), enega najpomembnejših znotrajceličnih razstrupljevalnih sredstev. Klinični potek vključuje poškodbe drugih organov in sistemov, zlasti ledvic, kar se kaže v kršitvi njihovih funkcij, vse do razvoja akutne ledvične odpovedi.

Nekrozo hepatocitov prve cone acinusa povzročajo železovi pripravki in organofosforne spojine, če jih jemljemo peroralno v velikih odmerkih. V klinični sliki ni izrazitih znakov prizadetosti ledvic, vendar se pogosto opazi poškodba prebavil (gastritis in enteritis).

Mitohondrijske citopatije so povezane z uporabo tetraciklinskih antibiotikov (doksiciklin) in nukleozidnih analogov za zdravljenje virusnih okužb (didanozin, zidovudin). Mehanizem toksičnega delovanja je posledica blokade encimov dihalne verige v mitohondrijih. Morfološke značilnosti poškodbe jetrnega parenhima so značilne po nekrozi hepatocitov, predvsem v coni III. S kliničnega vidika opazimo hiperamonemijo, laktacidozo, hipoglikemijo, dispeptični sindrom in polinevropatije.

Steatohepatitis povzroča uporaba sintetičnih estrogenov, antagonistov kalcijevih ionov in antimalaričnih zdravil. Klinično se lezija kaže zelo široko, od asimptomatskega povečanja aktivnosti transaminaz do razvoja fulminantne odpovedi jeter (2–6 % primerov te vrste okvare, povzročene z zdravili), možen pa je tudi razvoj holestatskega sindroma.

Jetrna fibroza je povezana z uporabo citostatikov, retinoidov in arzenovih spojin. Fibroza različnih stopenj resnosti se kot morfološki proces razvije s poškodbo jetrnega parenhima praktično vseh vrst. Vendar pa je pri nekaterih različicah okvare jeter, ki jo povzročijo zdravila, ta morfološka značilnost glavna, pri čemer se vlaknasto tkivo tvori predvsem v perisinusoidnih prostorih, kar povzroča moten pretok krvi v sinusoidih in v veliko manjši meri moteno delovanje hepatocitov. Klinična manifestacija - necirotična portalna hipertenzija.

Vaskularne lezije so predstavljene s peliozo, venookluzivno boleznijo in razširitvijo sinusoidov. Pregled bolnika v začetni fazi razkrije povečana jetra, ascites, izrazito citolizo in blago zlatenico.

• Širitev sinusoidov je lokalizirana predvsem v coni I acinusa; proces opazimo pri uporabi kontracepcijskih sredstev, anaboličnih steroidov in azatioprina.
• Pelioza je morfološka različica okvare jeter, ki jo povzročijo zdravila, pri kateri nastanejo velike votline, napolnjene s krvjo. To okvaro jeter povzroča uporaba kontracepcijskih sredstev, androgenov, anaboličnih steroidov, antiestrogenskih zdravil (tamoksifen) in antigonadotropnih zdravil.
• Venookluzivna bolezen je najpogosteje povezana z uporabo citostatikov (ciklofosfamid, derivati sečnine) in je značilna po poškodbi majhnih jetrnih ven tretje cone acinusa, ki so še posebej občutljive na strupene snovi.

Akutni hepatitis je bil opisan pri uporabi protituberkuloznih zdravil (izoniazid), aminoglikozidov, protiglivičnih zdravil (ketokonazol, flukonazol), androgenov (flutamid), zato je nemogoče napovedati razvoj akutnega hepatitisa. Okvara jeter se odkrije približno 5-8 dni po začetku jemanja zdravil. Za predikterično obdobje so značilni nespecifični simptomi anoreksije, dispepsije in adinamije. V ikteričnem obdobju opazimo aholo, potemnenje urina in hepatomegalijo, kar je povezano s povečanjem aktivnosti transaminaz. Po prekinitvi jemanja zdravila, ki je domnevno povzročilo bolezen, se klinični simptomi hitro zmanjšajo, vendar se lahko razvije fulminantna odpoved jeter. Klinično in morfološko je nemogoče ločiti tovrstno okvaro jeter od akutnega virusnega hepatitisa; resnost vnetne infiltracije se razlikuje, pogosto pa se razvije nekroza.

Kronični hepatitis je po simptomih podoben avtoimunskemu hepatitisu: ni markerjev virusne okužbe, v nekaterih primerih pa se lahko odkrijejo avtoprotitelesa. Kronični hepatitis, povzročen z zdravili, se pogosto odkrije naključno, brez predhodno diagnosticirane epizode akutnega hepatitisa. Morfološko sliko zaznamujejo predvsem acinarna in periportalna lokalizacija lezij, prisotnost velikega števila plazemskih celic v infiltratu in včasih izrazita fibroza. Med zdravili, ki lahko povzročijo tovrstno okvaro jeter, lahko omenimo izoniazid, nitrofurane in antibiotike.

Preobčutljivostne reakcije povzročajo sulfonamidi, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), antitiroidna in antikonvulzivna zdravila. Morfološka slika je "pestra" nekroza, vpletenost žolčnih vodov v proces, pomembna eozinofilna infiltracija jetrnega parenhima, nastanek granulomov. Klinična slika okvare jeter je raznolika od manifestacij navadnega akutnega hepatitisa z zmerno aktivnostjo do zelo aktivnih oblik s hudo zlatenico, artritisom, kožnim vaskulitisom, eozinofilijo in hemolizo.

Tubularna holestaza se razvije pri jemanju hormonskih zdravil (androgeni, estrogeni), ki vsebujejo ciklopentan perhidrofenantrenski obroč. Poleg tega to jetrno patologijo povzročajo anabolični steroidi, ciklosporin A. Patofiziologija procesa temelji na zmanjšanju pretoka žolča, ki ni odvisen od žolčnih kislin, zmanjšanju fluidnosti sinusoidnih membran in kontraktilnosti peritubularnih mikrofilamentov ter moteni gostoti medceličnih stikov. Morfološki znak je ohranjena arhitektonika jeter, holestatska komponenta prizadene predvsem III. cono acinusa z razvojem šibko izražene celične reakcije. Glavne klinične manifestacije vključujejo srbenje kože z neznatno ravnjo bilirubina, prehodno povečanje aktivnosti transaminaz, medtem ko povečanje aktivnosti alkalne fosfataze (AP) ni vedno zabeleženo, pogosto ostane znotraj normalnih vrednosti.

Pri parenhimatozno-tubularni holestazi opazimo pomembnejšo poškodbo hepatocitov. Glavna zdravila, ki povzročajo tovrstno okvaro jeter, so sulfonamidi, penicilini, makrolidi (eritromicin). Morfološko sliko predstavlja holestatska komponenta, večinoma v conah III in I acinusa, z izrazito celično reakcijo, lokalizirano predvsem portalno, medtem ko se eozinofili nahajajo v velikih količinah v infiltratu, možna pa je tudi tvorba granulomov. Klinično značilna značilnost je dolgotrajen holestatski sindrom (več mesecev ali let, kljub odtegnitvi zdravil).

Intraduktalna holestaza. Kanali in tubule napolnijo strdki, ki vsebujejo bilirubin in koncentriran žolč, brez vnetne reakcije v okoliških tkivih. Ta z zdravili povzročena poškodba jeter je zelo redka (podobna reakcija je bila opisana samo pri uporabi benoksiprofena, zdravljenje s katerim je trenutno prepovedano).

Biliarni blato označuje moteno prehodnost žolča skozi ekstrahepatične kanale. Ta pojav je posledica motenega transporta žolčnih kislin v jetrih in izločanja lipidov z žolčem. Spremembe fizikalno-kemijskih lastnosti žolča so kombinirane s povečanjem vsebnosti kalcijevih soli zdravil. Glavna zdravila, katerih uporaba je povezana z razvojem sindroma blata, so cefalosporinski antibiotiki (ceftriakson, ceftazidim). Klinično je blato pogosto asimptomatsko, vendar se pri nekaterih bolnikih pojavi napad žolčne kolike.

Sklerozirajoči holangitis se razvije, ko se protitumorska zdravila (5-fluorouracil, cisplatin) dajo neposredno v jetrno arterijo, rentgensko terapijo z obsevanjem spodnjega dela trebuha. Klinično sliko zaznamuje vztrajna in persistentna holestaza. Glavni znak, po katerem lahko ta zaplet ločimo od primarnega sklerozirajočega holangitisa, je nepoškodovanost trebušnih vodov.

Diagnostika

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratorijske raziskave

Za oceno poškodb hepatocitov se uporabljajo klinične in biokemične študije celovitosti celic, izločevalne sposobnosti in holestaze, delovanja jeter, mezenhimske aktivnosti in imunskega odziva.

Študija integritete celic

Klinični simptomi se izražajo z zastrupitvijo in zlatenico različne stopnje. Encimski testi so zelo občutljivi indikatorji citolize hepatocitov, kar določa njihovo vlogo v primarni diagnostiki akutnega hepatitisa različnih etiologij. Izračuna se razmerje AST/ALT, ki je običajno blizu 1. Njegovo zmanjšanje na manj kot 0,7 dodatno potrjuje jetrno, povečanje na več kot 1,3 pa nejetrno genezo hiperenzimemije. Posebej pomembno zmanjšanje razmerja velja za indikator hude okvare jeter. Za oceno narave hiperenzimemije, njene hepatogene odvisnosti se uporabljajo študije aktivnosti tako imenovanih jetrno specifičnih encimov - sorbitol dehidrogenaze (SDH), fruktoza-1-fosfat aldolaze, urokinaze in nekaterih drugih. Hudejša poškodba jetrnih celic nastane zaradi uničenja mitohondrijev in jo spremlja povečanje ravni glutamat dehidrogenaze (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Študija izločilne zmogljivosti in holestaze

Indeksi presnove bilirubina pomembno dopolnjujejo klinično oceno zlatenice in določajo stopnjo poškodbe jetrnega parenhima. Rezultati ločene kvantitativne določitve prostega in vezanega bilirubina v krvi so bolj informativni. Indeks bilirubina označuje razmerje med vezanim deležem in njegovo skupno vsebnostjo pri virusnem hepatitisu in doseže 50–60 %, medtem ko v fizioloških pogojih vezani delež ni prisoten ali pa njegova vsebnost ne presega 20–25 %. Pojasnitev narave zlatenice (prevladovanje citolize ali holestaze) je pomembna za utemeljitev načrta zdravljenja bolnika in izbiro najbolj racionalnih terapevtskih sredstev. Holestaza je funkcionalni koncept, ki označuje kršitev odtoka žolča. V skladu s tem se v jetrih in krvi ne kopičijo le žolčni pigmenti (bilirubin glukuronidi), kot pri zlatenici citolitične narave, temveč tudi druge sestavine žolča (žolčne kisline, holesterol, izločilni encimi, tj. alkalna fosfataza, levcin aminopeptidaza (LAP), γ-glutamil transpeptidaza (SGT) in v primeru dolgotrajne holestaze baker). Pojav zlatenice sam po sebi ne kaže na razvoj holestaze. Znaki motenega odtoka žolča so veliko manj pogosti pri anikteričnih oblikah odpovedi jeter. Kriterij za holestazo v tem primeru so ultrazvočni podatki jeter, odkrivanje razširjenih žolčnih vodov.

Testi delovanja jeter

V primeru obsežne poškodbe jetrnega parenhima oziroma fulminantne PN se zmanjša sinteza skoraj vseh plazemskih beljakovin. Kronične bolezni jeter spremlja znižanje ravni albumina, holinesteraze (ChE) in koagulacijskih faktorjev v plazmi.

Študija mezenhimske aktivnosti

Študija se izvaja z določanjem ravni γ-globulinov, imunoglobulinov in prokolagena-III peptida. Kronične bolezni jeter spremljajo povišane ravni γ-globulinov, IgA, IgG in IgM. Poleg tega imunoglobulinemija kaže na izrazite avtoimunske procese.

Vrednotenje imunskega odziva

Ta metoda se uporablja za diferencialno diagnozo in oceno poteka bolezni jeter.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentalne raziskave

Za potrditev rezultatov različnih kliničnih in biokemijskih študij se uporabljajo instrumentalne študije, kot so CT, scintigrafija jeter, ultrazvok in laparoskopija.

Zdravljenje odpovedi jeter med kemoterapijo raka

Program zdravljenja mora biti celovit in vključevati dve glavni področji (etiotropno in patogenetsko terapijo). Etiotropna terapija je namenjena korekciji protitumorske terapije, izvaja se v skladu s priporočili SZO, ki razlikuje pet stopenj intenzivnosti stranskih učinkov protitumorskih zdravil in manifestacij hepatotoksičnosti od 0 - brez manifestacij do 4 - jetrna koma. Ob upoštevanju tega je bila razvita prilagoditev odmerkov citostatikov glede na delovanje jeter. Če laboratorijski parametri še naprej odstopajo od normalne ravni, je priporočljivo prekiniti protitumorsko terapijo.

Zmanjšanje odmerka antraciklinov za 50%, drugih citostatikov za 25% s povečanjem ravni celotnega bilirubina za 1,26-2,5-krat, transaminaz za 2-5-krat.

Zmanjšanje odmerka antraciklinov za 75 %, drugih citostatikov za 50 % s povečanjem ravni celotnega bilirubina za 2,6–5-krat, transaminaz za 5,1–10-krat.

Program patogenetske terapije razlikuje med osnovno in nespecifično terapijo.

Osnovna terapija je niz ukrepov, ki niso povezani z uporabo zdravil in so namenjeni zagotavljanju zaščitnega režima in ustrezne terapevtske prehrane.

Nespecifična terapija z zdravili vključuje normalizacijo homeostaze aminokislin in elektrolitov, doseganje pozitivnega dušikovega ravnovesja, preprečevanje in zdravljenje pljučne embolije ter razstrupljanje in presnovno terapijo.

Zdravljenje z zdravili

Zdravljenje z zdravili vključuje uporabo zdravil s ciljnim učinkom na okvaro jeter, zdravil, ki zmanjšujejo absorpcijo amoniaka, ki nastane v debelem črevesu, in zdravil, ki izboljšajo nastajanje amoniaka v jetrih.

Zdravila, ki zmanjšujejo nastajanje in absorpcijo amoniaka in drugih toksinov, ki nastanejo v debelem črevesu.

Laktuloza 10-30 ml 3-krat na dan, laktitol 0,3-0,5 g/kg na dan. Odmerek se izbere individualno, optimalno je, če se ob predpisovanju doseže mehko blato 2-3-krat na dan.

Antibiotiki (rifaximin, ciprofloksacin, metronidazol). Učinkovitost antibiotikov je podobna učinkovitosti laktuloze. Poleg tega antibiotiki hitreje lajšajo simptome PE in jih bolje prenašajo kot laktuloza. Pomembna pomanjkljivost zdravljenja z antibiotiki je omejeno trajanje njihove uporabe (5-7 dni).

Arzenal zdravil s ciljnim delovanjem na okvare jeter je majhen. Mednje spadajo ademetionin, ursodeoksiholna kislina (UDCA), esencialni fosfolipid, flumecinol in metadoksin.

Ademetionin je na voljo v vialah z liofilizatom za injekcije in tabletah z enterično oblogo. Zdravilo se najprej predpiše parenteralno v odmerku 5-10 ml (400-800 mg) intravensko ali intramuskularno 10-14 dni, nato pa 400-800 mg (1-2 tableti) 2-krat na dan. Trajanje zdravljenja je 30 dni. Po potrebi je mogoče podaljšati ali ponoviti potek zdravljenja. Bolniki s tveganjem potrebujejo stalen vnos ademetionina skozi celotno kemoterapijo. Za uporabo ademetionina ni kontraindikacij.

Indikacije za uporabo:

• pojav zlatenice in hiperfermentemije (povečanje transaminaz za 5-krat ali več) s toksičnim ali virusnim hepatitisom, s holestazo,
• bolniki, ki so bili prvotno okuženi z virusi hepatitisa B in C,
• preprečevanje hepatotoksičnosti pri bolnikih z anamnezo okvare jeter zaradi predhodnih ciklov polikemoterapije,
• zmanjšanje že razvitih manifestacij hepatopatije,
• načrtovana polikemoterapija z visokimi odmerki,
• presaditev kostnega mozga.

UDCA je terciarna žolčna kislina, ki nastaja v hepatocitih in črevesju, je hidrofilna in netoksična. Pri predpisovanju zdravil se upoštevajo naslednji mehanizmi: holeretično, imunomodulatorno, holeretično, antifibrotično delovanje ter citoprotektivni učinek, ki je usmerjen na hepatocite in žolčne kanale. Predpisuje se v odmerku 10–15 mg/kg na dan, dokler se holestaza ne odpravi. Holeretična sredstva pomagajo vzdrževati izločanje žolča in preprečujejo njegovo zgoščevanje. Priporočljivo je, da zdravila uporabljate šele po popolni aholiji, sicer lahko stimulacija izločanja žolča izzove biliarno hipertenzijo in prispeva k napredovanju holestaze.

Žolčna zdravila, ki vsebujejo žolč (uporablja se po obroku), cvetovi smilja, koruzna svila, žolčni poparki, flakumin, tanacehol, izvleček plodov šipka, vitamini, topni v maščobah, retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipidi ali fosfogliceridi spadajo v razred visoko specializiranih lipidov, so estri glicerofosforne kisline. Njihova glavna funkcija je tvorba dvojne lipidne plasti v celičnih membranah. Priporočeni režim jemanja fosfolipidov + multivitaminov je 2 kapsuli 2-4-krat na dan vsaj 2-3 mesece, fosfolipidi - 2-4 ampule po 5 ml 4-6 tednov (1 ampula vsebuje 250 mg esencialnih fosfolipidov), kapsule se predpisujejo 3-krat na dan, 4-6 tednov (pred obroki). Pri predpisovanju zdravil te skupine je mogoče doseči klinično pomembne učinke:

• znižanje ravni indikatorskih jetrnih encimov v krvni plazmi,
• zmanjšanje lipidne peroksidacije,
• zmanjšanje resnosti poškodb membrane,
• pospešitev regeneracije hepatocitov,
• izboljšanje presnovnih procesov, ki se pojavljajo v jetrih.

Flumecinol je razvrščen kot induktor fenobarbitalnega tipa. Pri njegovi uporabi se opazi znatno povečanje skupne vsebnosti ključnega encima monooksigenaznega sistema citokroma P450, poveča pa se tudi aktivnost jetrnega mikrosomalnega encima glutation-B transferaze. Flumecinol je indiciran pri bolnikih, ki so bili prvotno okuženi z virusi hepatitisa B in C, ter pri bolnikih z anamnezo pomembnih jetrnih reakcij na predhodno zdravljenje. Priporočeni režim jemanja flumecinola je 10 mg/kg telesne teže (vendar ne več kot 800 mg) 1-krat na teden. Za zmanjšanje že razvitih manifestacij hepatopatije - 1-2 odmerka zdravila, za preprečevanje manifestacij hepatotoksičnosti pa je potrebno stalno dajanje zdravila skozi celotno kemoterapijo.

Metadoksin je ionski par piridoksina in pirolidon karboksilne kisline. Zdravilo se najprej predpiše peroralno v odmerku 5-10 ml (300-600 mg) intravensko ali intramuskularno 10-14 dni, nato pa v odmerku 500-1000 mg (1-2 tableti) 2-krat na dan. Za intravensko dajanje se potreben odmerek zdravila razredči v 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali 5% raztopine glukoze in se daje kapljicam v 1,5 urah. Trajanje zdravljenja je 30 dni. Po potrebi se lahko potek zdravljenja podaljša ali ponovi. Uporaba metadoksina izboljša subjektivno stanje bolnikov in zmanjša znake depresije. Uporaba metadoksina je indicirana:

• bolniki z anamnezo alkoholne bolezni jeter,
• bolniki z anamnezo toksičnih reakcij jeter med predhodnimi cikli polikemoterapije,
• med načrtovano polikemoterapijo z visokimi odmerki,
• med presaditvijo kostnega mozga.

Zdravilo, ki izboljša nastajanje amoniaka v jetrih - ornitin aspartat, vpliva na določene povezave v motenem metabolizmu jeter in patogenezi pljučne embolije. Granulat se raztopi v 200 ml tekočine in se vzame po obroku, koncentrat za infuzijo pa se raztopi v 500 ml infuzijske raztopine. Bolnikom s kronično odpovedjo jeter v obdobju remisije se priporoča jemanje ornitina v odmerkih 9-18 g na dan.

Shema uporabe ornitina

Granulat	Koncentrat za infuzije
Kronični hepatitis različnega izvora (vključno z virusnim, alkoholno-toksičnim), maščobna degeneracija	Kronični hepatitis različnega izvora (vključno z virusnim, alkoholno-toksičnim), maščobna degeneracija
Pri hujših simptomih 3-krat na dan po 2 vrečki granul.	Pri hudih nevroloških simptomih (visoki odmerki) do 4 ampule na dan
Za zmerne simptome, 2-3-krat, 1 vrečka granul na dan	Ciroza jeter z zmernimi simptomi 1-4 ampule na dan
Ciroza jeter s hudimi simptomi pljučne embolije: 3-krat 1-2 vrečki granul na dan, odvisno od resnosti bolezni.	Ciroza jeter s hudimi simptomi pljučne embolije z motnjami zavesti (prekoma) ali komatoznim stanjem do 8 ampul na dan