Odpoved jeter s kemoterapijo raka

Splošno sprejeta opredelitev jetrne insuficience (PN) ni. Mnogi kliniki v okviru PN razumejo sindrom, ki se razvije pri akutnih ali kroničnih bolezni jeter, njegov glavni patogenetski mehanizem pa je jetrna celična insuficienca in portalska hipertenzija.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologija

Zdravilo hepatitis različnega resanta se razvije pri 2-10% hospitaliziranih bolnikov z rakom.

[8], [9], [10]

Vzroki

Pri starejših bolnikih, hepatotoksičen Zdravila poveča, kar prispeva k razvoju odpovedi jeter povzroči zmanjšano aktivnost encimov, vključenih v biotransformacijo drog, zmanjšanje volumna jeter in zmanjšanje jetrnega krvnega pretoka.

[11],

Kako se jetrna insuficienca razvija s kemoterapijo raka?

Presnova zdravil v jetrih se lahko, čeprav nekoliko pogojno, razdeli na faze:

• Faza 1 - metabolizem, ki vključuje sistem mikrosomske frakcije hepatocitov, monoksigenaz, citokrom-reduktaze in citokroma P450. Univerzalni kofaktor v teh sistemih je obnovljen NADP.
• Faza 2 - biotransformacija, ki ji je izpostavljena zdravila ali njihovi metaboliti, je bistvo faze konjugacija metabolitov z endogeno molekulami. Enzimski sistemi, ki zagotavljajo konjugacijo, niso specifični za jetra, odkrijejo jih v dovolj visoki koncentraciji.
• Faza 3 - aktivni prevoz in izločanje biotransformiranih izdelkov z žolčem in urinom.

Obstaja več glavnih mehanizmov za poškodbe drog za jetra:

• Kršitev metabolnih procesov v hepatocitih (zlasti v območju acinus).
• Strupeno uničenje subcelularnih struktur.
• Indukcija imunskih reakcij.
• Kancerogeneza.
• Motnje oskrbe s hepatociti v krvi.
• Poslabšanje že obstoječe hepatocelularne lezije.

Seznam hepatotoksičnih zdravil

Simptomi odpovedi jeter pri kemoterapiji raka

Klinične in morfološke manifestacije zdravilne lezij razdeljeni v nekrozo hepatocitov in III acinusov con I, mitohondrijske tsitopatii, steatohepatitis, jetrna fibroza, vaskularne bolezni, akutnega in kroničnega hepatitisa, preobčutljivostnih reakcij, akutna in kronična holestaza, holangitisom, zastoj žolča.

Nekroza hepatocitov III območja acina se pojavi z uporabo paracetamola, salicilatov, kokaina. Poškodba hepatocitni v tej vrsti poškodbe jeter drog zaradi aktivnih metabolitov zdravil, ki imajo visoko polariteto. Ti intermediati so izrazili alkilirnim ali acetiliranje ukrep spremlja padec znotrajcelične razstrupljanje in je označen z znatnim zmanjšanjem glutationa (endogeni peptid), eden od najpomembnejših znotrajceličnih razstrupljanja agentov. Značilnosti kliničnega sevanja vključujejo poraz drugih organov in sistemov, zlasti ledvic, kar je izraženo s kršenjem njihovih funkcij, do razvoja OPN.

Nekroza hepatocitov prve cone acina povzroči železove pripravke in organofosforne spojine, kadar jih zaužijete v velikih odmerkih. V klinični sliki ni očitnih znakov vplivanja na ledvični proces, vendar pa pogosto opazimo poškodbo prebavil (gastritis in enteritis).

Mitohondrijske citopatije so povezane z uporabo tetraciklinskih antibiotikov (doksiciklina) in nukleozidnih analogov za zdravljenje virusnih okužb (didanozin, zidovudin). Mehanizem toksičnega delovanja je posledica blokade encimov dihalne verige v mitohondriji. Za morfološke značilnosti pora jetrnega parenhima je značilna nekroza hepatocitov, predvsem v coni III. S kliničnega vidika so opazili razvoj hiperammonemije, laktat-acidoze, hipoglikemije, dispepsičnega sindroma in polinevropatij.

Steatogepatitis povzroča uporaba sintetičnih estrogenov, antagonistov kalcijevih ionov in antimalarijskih zdravil. Klinično poraz predstavljal zelo široko od asimptomatski povečati aktivnost razvoja aminotransferaz fulminantni odpovedi jeter (2-6% zdravila te vrste lezij) tudi lahko pojavi holestatska sindrom.

Jetrna fibroza je povezana z uporabo citostatike, retinoide in arzenovih spojin. Fibroza različno težo kot morfološki proces razvija v poškodovanem jeter parenhimu skoraj vsak tip. Vendar je v nekaterih izvedbah zdravila aktivna poškodbe jeter je glavna morfološka značilnost, pri čemer se vlaknasti tkivo tvori predvsem v perisinusoidal prostor, ki povzročajo motnje pretoka krvi v sinusoids in v veliko manjšem obsegu zlorabo funkcionalni hepatocitov klinične manifestacije - netsirroticheskaya portalne hipertenzije.

Žilne poškodbe predstavljajo pelioza, veno-okluzivna bolezen in sinusoidi. Ko se bolnik pregleda, se v začetni fazi razkrijejo jetrna širitev, ascites, izrazita citoliza in manjša zlatenica.

• Razširitev sinusoidov je v glavnem lokalizirana v območju I acinusa, postopek pa se opazi, ko se uporabljajo kontraceptivi, anabolični steroidi in azatioprin.
• Peliosis - morfološka varianta drog jeter poškodbe, pri čemer nastanejo velike votline, napolnjene s poškodbami krvnih Taka jeter zaradi uporabe kontracepcijskih sredstev, androgeni, anabolični steroidi, anti-estrogenske drog (tamoksifen) antigonadotropnym pripravke.
• Venookklyuzionnaya bolezen najpogosteje povezana s sprejemom citostatikov (ciklofosfamid, derivate sečnine) in označen s tem, poškodbe majhnih žil jeter acinarnih območju III, ki so še posebej občutljive na toksična sredstva.

Akutnega hepatitisa opisana z uporabo antituberculous sredstva (izoniazid), aminoglikozide antimikotiki (ketokonazol, flukonazol), androgene (npr flutamid), predvideti razvoj akutnega hepatitisa nemogoče. Poraz jeter se odkrije približno 5-8 dni po začetku uporabe drog. Za obdobje pred jajcem so značilni nespecifični simptomi anoreksije, dispepsije in adinamije. V icteričnem obdobju so opazili atipični, temnenje urina, hepatomegalije, ki so povezani s povečano aktivnostjo transaminaz. Z odvzemom zdravila je verjetno povzročila bolezen, regresija kliničnih simptomov je hitra, vendar je razvoj fulminantne odpovedi jeter možen. Klinično in morfološko razlikuje tovrstne odpovedi jeter s akutnega virusnega hepatitisa ni mogoče izraženo vnetne infiltracije različnih, pogosto pojavijo nekroze.

Kronični hepatitis, po njegovih značilnostih, spominja na avtoimunski hepatitis, ni oznak o virusni okužbi, v nekaterih primerih je mogoče zaznati avtoprotitelesa. Kronični povzročitelj hepatitisa pogosto odkrije naključno, brez predhodno diagnosticirane epizode akutnega hepatitisa. Morfološki vzorec je značilen predvsem zaradi acinarne in periportalne lokalizacije lezij, vsebine velikega števila plazemskih celic v infiltratih, včasih izraženih s fibrozo. Med zdravili, ki lahko povzročijo tovrstne poškodbe jeter, lahko opazite izoniazid, nitrofurane, antibiotike.

Preobčutljivostne reakcije povzročajo sulfonamide, nesteroidna protivnetna zdravila, antitiroidne in antikonvulzente. Morfološka slika "raznolike" nekroze, vpletenost v proces žolčnih kanalov, precejšnja eozinofilna infiltracija jetrnega parenhima, nastanek granuloma. Klinično sliko manifestacij bolezni jeter razlikovala od običajnega akutnega hepatitisa aktivnost pri zmernih do hudih oblik z visoko zlatenica, artritis, kožnega vaskulitisa, eozinofilija in hemolize.

Kanalikularni holestaza pojavi ob prejemu hormonsko terapijo (androgenov, estrogenov), ki vsebuje tsiklopentanpergidrofenantrenovoe obroč. Tudi ta jeter patologija inducira anaboličnih steroidov, ciklosporin A. Postopek patofiziologije temelji na zmanjšanju žolča toka, ki je neodvisen od žolčnih kislin zmanjšujejo fluidnost membran in sinusoids kontraktilnost okolokanaltsevyh mikrofilamenti reševanje stike gostote intercelularno. Morfološki znak - shranjeni arhitektonika jetra holestatskega komponente v glavnem prizadene III acinus območja razvojne blage celični odziv. Glavni klinični znaki vključujejo srbenje na zanemarljive ravni bilirubina, prehodno povečanje transaminaz, medtem ko je povečanje aktivnosti alkalne fosfataze (ALP) vedno ni posnet, pogosto pa še vedno v mejah normale.

V parenhimsko-tubularni holestazi je opaziti večjo škodo na hepatocitih. Glavna zdravila, ki povzročajo to vrsto okvare jeter, so sulfonamidi, penicilini, makrolidi (eritromicin). Morfološka slika zastopa holestatska komponento, predvsem na območjih I in III acinus, z označenim celični odziv, lokalizirana predvsem portala, medtem ko se infiltrirati v eozinofilcev odkriti v velikih količinah, je možno tudi nastanek granulomov. Klinično značilna lastnost je podaljšan holestatski sindrom (več mesecev ali let, kljub umiku zdravila).

Intra-flow holestaza. Kanali in tubule so napolnjeni s strdkoma, ki vsebujejo bilirubin in koncentriran žolč brez vnetne reakcije v okoliških tkivih. Ta poškodba jeter je zelo redka (opisana je podobna reakcija, če jemljete le benoxiprofen, katerega zdravljenje je trenutno prepovedano).

Blato z mastjo označuje kršitev žolčevega prehoda skozi ekstrahepatične kanale. Ta pojav je posledica krvavitve prevoza žolčnih kislin v jetrih in izločanja lipidov z žolčem. Sprememba fizikalno-kemijskih lastnosti žolča se združi s povečanjem vsebnosti kalcijevih soli zdravilnih pripravkov. Bistvene zdravil, je uporaba, ki so povezana z razvojem blata sindromu - cefalosporinske antibiotike skupine (ceftriakson, ceftazidim) Klinično blato je pogosto brez simptomov, vendar pa pri nekaterih bolnikih pojavijo napad kolike zholchnoy.

Sklerozirajoči holangitis razvije pri dodeljevanju antitumorska sredstva (5-fluorouracil, cisplatina) neposredno v jetrno arterijo, radioterapija z obsevanjem spodnjega trebuha. Za klinično sliko je značilna trajna in vztrajna holestaza. Glavni znak, da se lahko ta zaplet razlikuje od primarnega sklerozirajočega holangitisa, je neokrnjenost trebušnih kanalov.

Diagnostika

[12], [13], [14], [15]

Laboratorijske raziskave

Klinične in biokemijske študije integritete celic, izločilne sposobnosti in holestaze, delovanja jeter, mezenhimske aktivnosti in imunskega odziva se uporabljajo za oceno škode hepatocitov.

Študija celovitosti celic

Klinični simptomi so izraženi z zastrupitvijo in zlatenico z različno resnostjo. Encimski Preskusi - zelo občutljiv kazalec citolizo hepatocitov, ki opredeljuje njihove vloge pri prvi diagnozi akutnega hepatitisa različnih etiologij. Izračunana ACT / razmerje ALT običajno blizu 1. To dodatno zniža pod 0,7 potrjuje jetra in povečanje 1.3 - nepechenochny giperfermentemii Genesis. Še posebej pomembno zmanjšanje koeficienta se šteje kot pokazatelj hude okvare jeter. Za oceno narave giperfermentemii, odvisno od uporabe gepatogennoy testiranja aktivnost tako imenovanih pechenochnospetsificheskih encimov - sorbitol-dehidrogenaze (LDH), fruktoza-1-fosfataldolazy, urokinazo in nekatere druge. Težje poškodbe jetrnih celic nastane zaradi uničenja mitohondrijih in je skupaj z zvišanjem ravni glutamata dehidrogenaze (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Študija izločanja in holestaze

Presnove bilirubina v bistvu dopolnjuje klinično oceno zlatenico in določi stopnjo poškodbe parenhima jeter. Bolj informativna ločenega kvantifikacije v krvni bilirubin prostih in vezanih frakcij. Bilirubin indeks je razmerje med veže frakcije s celotnim vsebine v virusni hepatitis in 50-60%, medtem ko se pod fiziološkimi pogoji povezani frakcija je odsoten ali njena vsebina ne presega 20-25%. Izpopolnitev narava zlatenica (prevladuje Citolizo ali holestaza), je pomembno, da o tem obvesti načrt zdravljenja bolnikov, izbiro najbolj racionalnih terapevtska sredstva. Holestaza - funkcionalna zasnova, ki je značilna za kršitev odtoka žolča. Skladno s tem v jetrih in se kopičijo v krvi ne le žolčnih pigmentov (bilirubinglyukuronidy) kot zlatenica citolitičnega narave, ampak druge komponente žolčne žolčnih kislin, holesterola, izločanja encimov, npr. E. Alkalne fosfataze, levcin-aminopeptidaze (LAP), y glyutamintranspeptidaza SuGT), in podaljšan holestaza in bakra. Pojav zlatenico sam po sebi ni dokaz razvoja holestazo. Bistveno manj znaki odtok žolča jih anicteric oblike odpovedi jeter odkrita. Merilo holestaza V tem primeru so podatki jeter ultrasonography, odkrivanje razširjene žolčnih kanali.

Preskusi delovanja jeter

Z obsežnimi poškodbami jetrnega parenhima ali fulminantnega PN se sinteza skoraj vseh plazemskih proteinov zmanjša. Zmanjšanje ravni albumina, holinesteraze (CE) in koagulacijskih faktorjev v plazmi spremlja kronične bolezni jeter.

Študija mezenhimske aktivnosti

Študijo izvajamo z določanjem ravni y-globulinov, imunoglobulinov in procollagen-III peptida. Kronične jetrne bolezni spremljajo povečane vrednosti y-globulinov, IgA, IgG in IgM. Poleg tega imunoglobulinemija kaže izrazit avtoimunski proces.

Vrednotenje imunskega odziva

Ta metoda se uporablja za diferencialno diagnozo in vrednotenje poteka bolezni jeter.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumentalna raziskava

Za potrditev rezultatov različnih kliničnih in biokemičnih študij se uporabljajo instrumentalne študije CT, scintigrafija jeter, ultrazvok in laparoskopija.

Zdravljenje odpovedi jeter pri kemoterapiji raka

Program zdravljenja mora biti celovit in vključevati dve glavni področji (etiotropna in patogenetska terapija). Vzročna obdelava je namenjena popravku terapijo proti raku, ki se ga izvede v skladu s priporočili Svetovne zdravstvene organizacije, ki razlikuje pet stopenj svetilnosti stranskih učinkov zdravil proti raku in manifestacije hepatotoksičnosti od 0 - no manifestacije 4 - jetrne kome. Glede na to je bila razvita prilagoditev odmerkov citostatikov, odvisno od delovanja jeter. Pri nadaljnjem zavračanju laboratorijskih kazalcev z normalne ravni je priporočljivo prenehati z antitumorsko terapijo.

Zmanjšanje odmerka antraciklinov za 50%, drugih citostatikov za 25% s povišanjem ravni celotnega bilirubina za 1,26-2,5-krat, transaminazo 2-5 krat.

Zmanjšanje odmerka antraciklinov za 75%, drugih citostatikov za 50% s povišanjem ravni bilirubina za 2,6-5 krat, transaminaz za 5,1-10 krat.

V programu patogenetske terapije so podane osnovne in nespecifične terapije.

Osnovna terapija je kompleks ukrepov, ki niso povezani z uporabo zdravil in so namenjeni zagotavljanju zaščitne režime in ustrezne terapevtske prehrane.

Nespecifična terapija z zdravili vključuje normalizacijo homeostaze aminokislin in elektrolitov, doseganje pozitivnega ravnovesja dušika, preprečevanje in zdravljenje PE, ter razstrupljanje in metabolno terapijo.

Zdravila

Zdravljenje z zdravili vključuje uporabo ciljnih zdravil za poškodbe jeter, zdravila, ki zmanjšujejo absorpcijo amoniaka, nastalega v debelem črevesu, in zdravila, ki izboljšujejo nastanek amoniaka v jetrih.

Priprave, ki zmanjšujejo tvorbo, absorpcijo amoniaka in drugih toksinov, ki tvorijo v debelem črevesu.

Laktuloza 10-30 ml 3-krat na dan, laktitol 0,3-0,5 g / kg na dan. Odmerek je izbran individualno, je optimalno, če imenovanje doseže mehko blato 2-3 krat na dan.

Antibiotiki (rifaksimin, ciprofloksacin, metronidazol). Učinkovitost antibiotikov je podobna kot pri laktulozi. Poleg tega antibiotiki hitro ustavijo simptome PE in se bolje prenašajo od laktuloze. Pomembna slabost zdravljenja z antibiotiki je omejeno trajanje njihove uporabe (5-7 dni).

Nabora zdravil usmerjeno ukrepanje v jetrih malih Ti vključujejo ademetionine, ursodeoksiholično kislino (UDCA), ki so bistveni fosfolipidi flumetsinol, metadoksin.

Ademetionin se proizvaja v vialah z liofilizatom za injekcije in tablete v enteričnem premazu. Zdravilo se prvotno daje parenteralno 5-10 ml (400-800 mg) intravensko ali intramuskularno 10-14 dni, nato 400-800 mg (1-2 tablete) dvakrat na dan. Trajanje zdravljenja je 30 dni. Če je potrebno, je možno podaljšati ali ponoviti tečaj. Bolniki, pri katerih obstaja tveganje, morajo ves čas kemoterapije prejemati ademetionin. Kontraindikacije do imenovanja ademetionina niso dokazane.

Indikacije za uporabo:

• pojav žutice in hiperfermentemije (zvišanje transaminaz 5 ali večkrat) s toksičnim ali virusnim hepatitisom, s holestazo,
• bolniki, ki so bili prvotno okuženi z virusi hepatitisa B in C,
• preprečevanje hepatotoksičnosti pri bolnikih, ki so imeli v preteklosti polikemoterapijo zgodovino poškodb jeter,
• zmanjšanje že razvitih manifestacij hepatopatije,
• načrtovano visoko odmerno polihemoterapijo,
• presaditev kostnega mozga.

UDCA - terciarna žolčna kislina, nastala v hepatocitih in črevesju, je hidrofilna in nestrupena. Pri predpisovanju upoštevati naslednje mehanizme choleretic, imunomodulatorne, choleretic, anti-fibrotične dejanja, in za zaščito celice učinke, ki naj bi hepatocitov in žolčnih vodov. Določite 10-15 mg / kg dnevno na raztopino holestaze. Učinki holagoge pomagajo vzdrževati izločanje žolča in preprečiti kondenzacijo žolča. Priporočena uporaba drog šele po prenehanju popolne miselnosti, sicer lahko stimulacija izločanja žolča povzroči bilančno hipertenzijo in spodbudi napredovanje holestaze.

Choleretic žolčne zhelchesoderzhaschie drog (uporabljajo po obroku), rastlinska cvetje smilj, koruzna svila, choleretic pristojbine flakumin, tanatsehol, šipek ekstrakt, v olju topnih vitaminov retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipidi ali fosfogliceridi so razvrščeni kot razred visoko specializiranih lipidov, ki so estri glicerofosforne kisline. Njihova glavna naloga je tvorba dvojne lipidne plasti v celičnih membranah. Priporočena sprejem način fosfolipid 2 + multivitaminski kapsulo 2-4-krat dnevno za najmanj 2-3 mesecev, fosfolipide - 2-4 ampul 5 ml za 4-6 tednov (1 ampula vsebuje 250 mg bistvenih fosfolipidov) kapsul do 3 enkrat na dan, 4-6 tednov (pred obroki). Pri predpisovanju zdravil te skupine je mogoče doseči klinično pomembne učinke:

• zmanjšanje ravni indikatorjev jetrnih encimov v krvni plazmi,
• slabitev peroksidacije lipidov,
• zmanjšanje stopnje poškodb membrane,
• pospešek regeneracije hepatocitov,
• izboljšati metabolne procese, ki se pojavijo v jetrih.

Flumecinol je razvrščen kot skupina induktorjev fenobarbitalnega tipa. Kadar dajemo omeniti znatno povečanje celotne vsebine ključni encim citokrom P450 sistema monooksigenaznih in poveča aktivnost jetrnih mikrosomskih encimov glutation transferaze bajtov. Uporaba flumecinola je indicirana za bolnike, ki so bili prvotno okuženi z virusi hepatitisa B in C, in pri bolnikih z anamnezo pomembnih jetrnih reakcij na predhodno zdravljenje. Priporočeni režim zdravljenja s flumecinolom je 10 mg / kg telesne mase (vendar ne več kot 800 mg) enkrat na teden. Za zmanjšanje že razvitih manifestacij hepatopatije - 1-2 zdravil, za preprečevanje manifestacij hepatotoksičnosti, potrebujete stalen vnos zdravila med kemoterapijo.

Metadoksin je ionski par piridoksina in pirolidona karboksilne kisline. Zdravilo se predpisuje najprej znotraj 5-10 ml (300-600 mg) intravensko ali intramuskularno 10-14 dni, nato pa 500-1000 mg (1-2 tablete) dvakrat na dan. Pri intravenski aplikaciji se potrebni odmerek zdravila razredči v 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali v 5% raztopini glukoze in injicira kapljico za 1,5 ure. Trajanje tečaja je 30 dni. Če je potrebno, je možno podaljšati ali ponoviti tečaj. Uporaba metadoksina lahko izboljša subjektivno stanje bolnikov in zmanjša znake depresije. Prikazan je metadoksin:

• bolniki, ki so imeli anamnezo poškodb alkoholnih jeter,
• bolniki z anamnezo, ki imajo informacije o toksičnih jetrnih reakcijah v prejšnjih študijah polikemoterapije,
• z načrtovano polihemoterapijo z visokim odmerkom,
• ko presaditev kostnega mozga.

Zdravilo, ki izboljša nastanek amoniaka v jetrih - ornitin aspartat prizadene nekatere dele oslabljenega jetrnega metabolizma in patogenezo PE. Granulat raztopimo v 200 ml tekočine in vzamemo po obrokih, koncentrat infuzijske raztopine raztopimo v 500 ml infuzijske raztopine. Pri bolnikih s kronično jetrno insuficienco v obdobju remisije je priporočljivo, da vzamete peroralne odmerke ornitina pri 9-18 g na dan.

Shema uporabe ornitina

Granulat	Koncentrat za infundiranje
Kronični hepatitis različnih genez (vključno z virusnimi, alkoholnimi toksičnimi), maščobno degeneracijo	Kronični hepatitis različnih genez (v virusni, alkoholni toksični), maščobna degeneracija
S hudimi simptomi, 3-krat 2 pakiranja granulata na dan	Pri izraženi nevrološki simptomatologiji (visoki odmerki) na 4 ampule na dan
S srednje velikimi simptomi 2-3 krat na 1 paket granulata na dan	Cirozo jeter z blagim simptomatologijo 1-4 ampulov na dan
Ciroza jeter s hudo simptomatologijo PE 3-krat na 1-2 pakiranja granulata na dan, odvisno od resnosti bolezni	Ciroza jeter s hudimi PE simptomi z duševnimi motnjami (prekoma) ali komo do 8 ampul na dan