Akutni hepatitis, ki ga povzroča zdravilo

Akutni hepatitis zdravil se razvije le pri majhnem deležu bolnikov, ki jemljejo droge, in se manifestira približno 1 teden po začetku zdravljenja. Verjetnost razvoja akutnega hepatitisa zdravila običajno ni predvidljiva. Odvisnost od odmerka ni odvisna, vendar se z večkratno uporabo zdravila poveča.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

V 19 od 2231 zdravih delavcev so poročali o poškodbah jeter, ki so dobivali izoniazid zaradi pozitivnega testa tuberkulina. Simptomi lezije so se pojavili v 6 mesecih po začetku zdravljenja; zlatenica, razvita pri 13 bolnikih, 2 bolnika sta umrla.

Po acetilaciji se izoniazid pretvori v hidrazin, iz katerega se močno acetilirno sredstvo tvori pod delovanjem lizirajočih encimov, kar povzroča nekrozo v jetrih.

Toksični učinek izoniazida se okrepi, ko ga jemljejo z induktorji encima, na primer z rifampicinom, pa tudi z alkoholom, anestetiki in paracetamolom. Znatno povečana umrljivost s kombinacijo ioniazida s pirazinamidom. Obenem PASK upočasni sintezo encimov in morda to pojasnjuje relativno varnost kombinacije PASK z izoniazidom, ki se je prej uporabljala za zdravljenje tuberkuloze.

Pri ljudeh, ki pripadajo "počasnim" acetilatorjem, se aktivnost encima N-acetiltransferaze zmanjša ali ni. Ker vpliva na sposobnost acetiliranja na hepatotoksičnost izoniazida, ni znano, vseeno je ugotovljeno, da so japonski "hitri" acetilatorji bolj občutljivi na izoniazid.

Morda se poškoduje jetra s sodelovanjem imunskih mehanizmov. Vendar pa niso opazili alergijskih manifestov in incidenca subklinične poškodbe jeter je zelo visoka - od 12 do 20%.

V prvih 8 tednih zdravljenja pogosto opazimo povečano aktivnost transaminaz. Običajno je asimptomatska in celo z nadaljnjo uporabo izoniazida, njihovo aktivnost še zmanjša. Kljub temu je treba aktivnost transaminaz določiti pred začetkom zdravljenja in po njem po 4 tednih. Ko se poveča, se test ponovi v intervalih 1 tedna. Z nadaljnjim povečanjem aktivnosti transaminaz je treba zdravilo prekiniti.

Klinične manifestacije

Težki hepatitis se pogosto razvije pri ljudeh, starejših od 50 let, zlasti pri ženskah. Po 2-3 mesecih zdravljenja se lahko pojavijo nespecifični simptomi: anoreksija in izguba telesne mase. Po 1-4 tednih se zlatenica razvije.

Po prenehanju zdravljenja se hepatitis običajno hitro razreši, če pa se zlatenica razvije, stopnja smrtnosti doseže 10%.

Resnost hepatitisa se znatno poveča, če se po razvijanju kliničnih manifestacij ali povečane aktivnosti transaminaz nadaljuje. Če po začetku zdravljenja preteče več kot 2 meseca, se hepatitis nadaljuje strožje. Podhranjenost in alkoholizem še poslabšajo poškodbe jeter.

Kadar biopsija jeter razkrije sliko akutnega hepatitisa. Nadaljevanje jemanja zdravila spodbuja prehod akutnega hepatitisa v kronično. Odprava zdravila, očitno, preprečuje nadaljnje napredovanje lezije.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicin

Rifampicin se običajno uporablja v kombinaciji z izoniazidom. Rifampicin in sama po sebi lahko povzročita blage hepatitise, vendar se ponavadi pojavijo kot manifestacija splošne alergijske reakcije.

Metildofa

Pri zdravljenju metildope se v 5% primerih opisuje povečanje aktivnosti transaminaz, ki običajno izginejo tudi v ozadju nadaljnje uporabe zdravila. Morda je to povečanje posledica metabolita, saj se v človeških mikrosomih metildopa lahko pretvori v močno arilirno snov.

Poleg tega so možni imunski mehanizmi hepatotoksičnosti zdravila, povezani z aktivacijo presnovkov in s proizvodnjo specifičnih protiteles.

Lezija je pogostejša pri ženskah po menopavzi, ki jemljejo metildofu več kot 1-4 tedne. Običajno se hepatitis razvije v prvih 3 mesecih zdravljenja. Pred hepatitisom lahko sledi kratkotrajna zvišana telesna temperatura. Pri biopsiji jeter so identificirani mostovi in multilobularna nekroza. V akutni fazi je možen smrtonosni izid, vendar se ponavadi po prekinitvi zdravljenja izboljša stanje bolnikov.

Druga antihipertenzivna zdravila

Presnova drugih antihipertenzivnih zdravil, kot je debrisokin, določa genetski polimorfizem citokroma P450-II-D6. Ugotovili so hepatotoksičnost metoprolola, atenolola, labetalola, acebutolola in derivatov hidralazina.

Enalapril (zaviralec angiotenzinske konvertaze) lahko povzroči hepatitis, ki ga spremlja eozinofilija. Verapamil je tudi sposoben povzročiti reakcijo, ki spominja na akutni hepatitis.

Halle

Poraz jeter, ki ga povzroča halotan, je zelo redek. Izhaja bodisi nežno, kar se kaže samo s povečanjem aktivnosti transaminaz ali fulminantno (ponavadi pri bolnikih, ki so že izpostavljeni halotanu).

Mehanizem

Hepatotoksičnost izdelkov z zmanjšanimi reakcijami se poveča s hipoksemijo. Aktivni so tudi produkti oksidativnih reakcij. Aktivni presnovki povzročajo LPO in inaktivacijo encimov, ki zagotavljajo metabolizem zdravila.

Halotan se kopiči v maščobnem tkivu in se počasi izloča; Halotanski hepatitis se pogosto razvija ob ozadju debelosti.

Glede na razvoj halotanom hepatitisa, običajno po ponavljajočem dajanju zdravila, kot tudi naravo kuge in razvoja v številnih primerih eozinofilijo in kožnih izpuščajev, lahko prevzame del imunskih mehanizmov. V primeru halotanskega hepatitisa se v serumu odkrijejo specifična protitelesa za mikrosomalne jetrne beljakovine, s katerimi se vežejo metaboliti halotana.

Bolnikom in njihovim družinam se diagnosticira povečana citotoksičnost limfocitov. Izredna redkost fulminantnega hepatitisa dokazuje možnost, da bi predizvorni posamezniki lahko imeli biotransformacijo zdravila po nenavadnem mehanizmu in / ali patološki reakciji tkiv na metabolite polarnih halotanov.

Klinične manifestacije

Pri bolnikih s halotoksično anestezijo, ki se večkrat izvaja, se halotanski hepatitis razvije znatno pogosteje. Še posebej veliko tveganje pri debelih starejših ženskah. Možna poškodba jeter pri otrocih.

Če strupena reakcija pojavi v prvem uvajanju halotanom, vročine, ponavadi s chill spremljajo slabo počutje, nespecifičnih dispeptičnimi pojavov in bolečine v zgornjem desnem kvadrantu, ni prej kot 7 dni (od 8 x do 13 x dni) po operaciji . V primeru večkratne halotanske anestezije se 1-11 dan po operaciji opazi povečanje temperature. Kmalu po vročino, običajno po 10-28 dni po prvem odmerku halotanom in po 3-17 dni, v primeru ponovljenih halotanom, zlatenica. Časovni interval med povišana telesna temperatura in zlatenica, približno enaka 1 teden, je diagnostični pomen in se izogiba pooperativne druge vzroke za zlatenico.

Število levkocitov v krvi je običajno normalno, včasih je eozinofilija možna. Raven bilirubina v serumu je lahko zelo visok, zlasti v primerih smrti, vendar 40% bolnikov ne presega 170 μmol / l (10 mg%). Halotanski hepatitis se lahko pojavi tudi brez zlatenice. Aktivnost transaminaz ustreza vrednostim, značilnim za virusni hepatitis. Včasih se znatno poveča aktivnost alkalne fosfataze v serumu. Z razvojem zlatenice se smrtnost bistveno poveča. V skladu z eno študijo je umrlo 139 (46%) 310 bolnikov s halotanskim hepatitisom. Z razvojem kome in znatnim povečanjem IIb praktično ni možnosti za ozdravitev.

[11], [12], [13]

Spremembe v jetrih

Spremembe jeter se v nič ne razlikujejo od tistih, ki so značilne za akutni virusni hepatitis. O etiologiji zdravil se lahko sumi na podlagi infiltracije levkocitov sinusoidov, prisotnosti granuloma in sprememb maščevja. Nekroza je lahko podložna in izsušena ali ogromna.

Poleg tega lahko v 1. Tednu slika poškodbe jeter ustreza neposredni poškodbi metabolitov z masivno nekrozo hepatocitov v coni 3, ki pokriva dve tretjini vsakega acinusa in več.

Ob najmanjšem sumu, tudi po blagi reakciji po prvi halotanski anesteziji, je ponavljajoče dajanje halotana nesprejemljivo. Pred uvedbo katerega koli drugega anestetika naj skrbno analizira zgodovino bolezni.

Ponavljajoča anestezija s halotanom se lahko opravi ne prej kot 6 mesecev po prvem. Če je potreben operacijski poseg pred iztekom tega obdobja, je treba uporabiti drug anestetik.

Enfluran in izofluran se precej manj presnovita kot halotan in slabo topnost v krvi povzroča njihovo hitro sproščanje z izdihanim zrakom. Zato se tvorijo manj strupeni metaboliti. Kljub temu je večkratna uporaba izoflurana zaznamovala razvoj FPN. Čeprav so opisali poškodbe jeter po uporabi enflurana, so zelo redki. Kljub visokim stroškom so ta zdravila bolj priporočljiva kot halotani, vendar jih ne smemo uporabljati v kratkih časovnih presledkih. Po halotanskem hepatitisu ostajajo protitelesa, ki lahko "prepoznajo" presnovke enflurana. Zato nadomestitev halotana z enfluranom v ponavljajoči anesteziji ne bo zmanjšala tveganja za poškodbe jeter pri bolnikih s predispozicijo.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazol (nizoral)

Klinično pomembne jetrne reakcije pri zdravljenju ketokonazola se zelo redko razvijajo. Kljub temu pa ima 5-10% bolnikov, ki jemljejo to zdravilo, reverzibilno povečanje aktivnosti transaminaze.

Pojavijo se predvsem pri starejših bolnikih (povprečna starost 57,9 let), pogosteje pri ženskah, običajno s trajanjem zdravljenja več kot 4 tedne; Jemanje zdravila manj kot 10 dni ne povzroča strupene reakcije. Histološki pregled pogosto razkriva holestazo, ki lahko povzroči smrt.

Reakcija se nanaša na idiosinkrazijo, vendar ni imuna, saj redko kaže zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, eozinofilijo ali granulomatozo. Opisana sta dva primera smrti zaradi velikih jetrnih nekroza, večinoma iz območja 3 acini.

Hepatotoksičnost je lahko značilna za sodobne protiglivične dejavnike - flukonazol in itrakonazol.

Citotoksična zdravila

Hepatotoksičnost teh zdravil in BEP je že bila obravnavana zgoraj.

Flutamid, antiandrogensko zdravilo za zdravljenje raka prostate, lahko povzroči hepatitis in holestatsko zlatenico.

Akutni hepatitis lahko povzroči ciproteron in etoposid.

[21], [22], [23], [24]

Sredstva, ki vplivajo na živčni sistem

Zdravilo Tacrin, zdravilo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, povzroča hepatitis pri skoraj 13% bolnikov. Povečanje aktivnosti transaminaz, običajno v prvih 3 mesecih zdravljenja, je opaziti pri polovici bolnikov. Klinične manifestacije so redke.

Z odvzemom zdravila se aktivnost transaminaz zmanjša, ponovitev sprejema pa običajno ne presega norme, kar kaže na možnost prilagajanja jeter tacrine. Primeri smrti zaradi hepatotoksičnega učinka zdravila niso opisani, vendar pa je treba v prvih treh mesecih zdravljenja s tacrinom spremljati aktivnost transaminaz.

Pemolin, stimulant za centralni živčni sistem, ki se uporablja pri otrocih, povzroča akutni hepatitis (verjetno posledica metabolita), kar lahko privede do smrti bolnikov.

Disulfiram, ki se uporablja za zdravljenje kroničnega alkoholizma, povzroča akutni hepatitis, včasih usoden.

Glafenin. Jetrna reakcija na ta analgetik se razvije v 2 tednih - 4 mesecih po začetku postopka. Klinično je podobna reakciji na zinhoven. Od 12 bolnikov s strupeno reakcijo na glafenin 5 je umrlo.

Clozapin. To zdravilo za zdravljenje shizofrenije lahko povzroči FPN.

Zdravila dolgotrajne nikotinske kisline (niacin)

Zdravila dolgotrajne nikotinske kisline (v nasprotju s kristaliničnimi oblikami) imajo lahko hepatotoksičen učinek.

Toksični reakcija se razvije 1-4 tedne po začetku zdravljenja v odmerku 2-4 mg / dan, se manifestira kot psihoza in je lahko usodna.

[25], [26], [27], [28], [29]

Simptomi akutnega hepatitisa zdravila

V predzheltushnom obdobju so nespecifični simptomi poškodb gastrointestinalnega trakta, opaženi pri akutnem hepatitisu. Po tem se razvije zlatenica, ki jo spremlja razbarvano blato in zatemnitev urina, pa tudi povečanje in bolečine jeter. Biokemijska raziskava kaže povečanje aktivnosti jetrnih encimov, kar kaže na prisotnost citolize hepatocitov. Stopnja y-globulinov v serumu se poveča.

Pri obnavljanju bolnikov serumski nivo bilirubina se začne z 2-3 tednom. Če je tok neugoden, se jetra zmanjša in bolnik umre zaradi odpovedi jeter. Smrtnost med tistimi z ugotovljeno diagnozo je višja - višja kot pri bolnikih s sporadičnim virusnim hepatitisom. Z razvojem jetrne predkome ali kome smrtnost doseže 70%.

Histološke spremembe jeter se na noben način ne razlikujejo od vzorca, ki ga opazimo pri akutnem virusnem hepatitisu. Z zmerno dejavnostjo se odkrivajo nekrotični motivi, katerih območje se razširi in lahko difuzno pokrije celotno jetra z razvojem njenega propada. Nekroza mosta se pogosto razvija; Vnetna infiltracija je izražena v različnih stopinjah. Včasih se kasneje razvije kronični hepatitis.

Mehanizem takšnih lezij lahko leži v neposredni škodljiv učinek toksičnih metabolitov zdravil ali njihove posredne aktivnosti, kadar te metabolite tako, da deluje kot hapteni, proteinov vezanih na celice in povzročajo imunski poškodbo jeter.

Zdravilni hepatitis lahko povzroči veliko zdravil. Včasih je ta lastnost zdravila odkrita po prodaji. Informacije o posameznih izdelkih so na voljo v posebnih priročnikih. Toksične reakcije na izoniazid, metildofu in halotan so podrobno opisane, čeprav se lahko pojavijo pri uporabi drugih zdravil. Vsako posamezno zdravilo lahko povzroči več vrst reakcij, pri čemer se lahko kombinirajo manifestacije akutnega hepatitisa, holestaze in alergijske reakcije.

Reakcije običajno potekajo zelo težko, še posebej, če ne prenehate jemati zdravila. V primeru razvoja FPN se lahko zahteva presaditev jeter. Učinkovitost kortikosteroidov ni bila dokazana.

Akutni hepatitis, ki ga povzroča zdravilo, se pogosto razvije pri starejših ženskah, medtem ko je pri otrocih redka.