Akutni hepatitis, ki ga povzročajo zdravila

Akutni hepatitis, povzročen z zdravili, se razvije le pri majhnem deležu bolnikov, ki jemljejo zdravila, in se pojavi približno 1 teden po začetku zdravljenja. Verjetnost razvoja akutnega hepatitisa, povzročenega z zdravili, je običajno nemogoče napovedati. Ni odvisna od odmerka, vendar se poveča z večkratno uporabo zdravila.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izoniazid

Huda okvara jeter je bila opisana pri 19 od 2231 zdravih zaposlenih, ki so jim zaradi pozitivnega tuberkulinskega testa predpisali izoniazid. Simptomi okvare so se pojavili v 6 mesecih po začetku jemanja zdravila; zlatenica se je razvila pri 13 bolnikih, 2 bolnika pa sta umrla.

Po acetilaciji se izoniazid pretvori v hidrazin, iz katerega pod delovanjem lizirajočih encimov nastane močna acetilirajoča snov, ki povzroča nekrozo v jetrih.

Toksični učinek izoniazida se poveča, če ga jemljemo sočasno z induktorji encimov, kot je rifampicin, pa tudi z alkoholom, anestetiki in paracetamolom. Smrtnost se znatno poveča, če se izoniazid kombinira s pirazinamidom. Hkrati PAS upočasni sintezo encimov in morda to pojasnjuje relativno varnost kombinacije PAS in izoniazida, ki se je prej uporabljala za zdravljenje tuberkuloze.

Pri ljudeh, ki so "počasni" acetilatorji, je aktivnost encima N-acetiltransferaze zmanjšana ali odsotna. Ni znano, kako sposobnost acetilacije vpliva na hepatotoksičnost izoniazida, vendar je bilo ugotovljeno, da so pri Japoncih "hitri" acetilatorji bolj občutljivi na izoniazid.

Do okvare jeter lahko pride s sodelovanjem imunskih mehanizmov. Vendar pa alergijskih manifestacij ne opazimo, pogostost subklinične okvare jeter pa je zelo visoka – od 12 do 20 %.

V prvih 8 tednih zdravljenja pogosto opazimo povečanje aktivnosti transaminaz. Običajno je asimptomatsko in tudi pri nadaljnjem dajanju izoniazida se njihova aktivnost nato zmanjša. Vendar pa je treba aktivnost transaminaz določiti pred in po začetku zdravljenja po 4 tednih. Če se poveča, se testi ponovijo v 1-tedenskih intervalih. Če se aktivnost transaminaz še naprej povečuje, je treba zdravilo prekiniti.

Klinične manifestacije

Huda oblika hepatitisa se najpogosteje razvije pri ljudeh, starejših od 50 let, zlasti pri ženskah. Po 2-3 mesecih zdravljenja se lahko pojavijo nespecifični simptomi: anoreksija in izguba teže. Zlatenica se razvije po 1-4 tednih.

Po prenehanju jemanja zdravila hepatitis običajno hitro izzveni, če pa se razvije zlatenica, stopnja umrljivosti doseže 10 %.

Resnost hepatitisa se znatno poveča, če se zdravilo nadaljuje po pojavu kliničnih manifestacij ali povečane aktivnosti transaminaz. Če je od začetka zdravljenja minilo več kot 2 meseca, je hepatitis hujši. Podhranjenost in alkoholizem poslabšata okvaro jeter.

Biopsija jeter razkrije akutni hepatitis. Nadaljnja uporaba zdravila spodbuja prehod akutnega hepatitisa v kroničnega. Prenehanje jemanja zdravila očitno prepreči nadaljnje napredovanje lezije.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Rifampicin se običajno uporablja v kombinaciji z izoniazidom. Rifampicin sam po sebi lahko povzroči blagi hepatitis, vendar se običajno pojavi kot manifestacija splošne alergijske reakcije.

Metildopa

Med zdravljenjem z metildopo je bilo v 5 % primerov opisano povečanje aktivnosti transaminaz, ki običajno izgine tudi po nadaljnji uporabi zdravila. To povečanje je lahko posledica delovanja presnovka, saj se metildopa v človeških mikrosomih lahko pretvori v močno arilirajoče sredstvo.

Poleg tega so možni imunski mehanizmi hepatotoksičnosti zdravil, povezani z aktivacijo presnovkov in nastajanjem specifičnih protiteles.

Lezija se pogosteje pojavi pri ženskah po menopavzi, ki jemljejo metildopo več kot 1-4 tedne. Hepatitis se običajno razvije v prvih 3 mesecih zdravljenja. Hepatitisu lahko predhodi kratkotrajna vročina. Biopsija jeter razkrije premostitev in multilobularno nekrozo. V akutni fazi je možen smrtni izid, vendar se stanje bolnic običajno izboljša po prekinitvi jemanja zdravila.

Druga antihipertenzivna zdravila

Presnovo drugih antihipertenzivnih zdravil, kot je debrizokvin, določa genetski polimorfizem citokroma P450-II-D6. Ugotovljena je bila hepatotoksičnost metoprolola, atenolola, labetalola, acebutolola in derivatov hidralazina.

Enalapril (zaviralec angiotenzinske konvertaze) lahko povzroči hepatitis z eozinofilijo. Verapamil lahko povzroči tudi reakcijo, podobno akutnemu hepatitisu.

Halotan

Okvara jeter, ki jo povzroča halotan, je zelo redka in je bodisi blaga, ki se kaže le s povečano aktivnostjo transaminaz, bodisi fulminantna (običajno pri bolnikih, ki so že izpostavljeni halotanu).

Mehanizem

Hepatotoksičnost produktov redukcijskih reakcij se poveča s hipoksemijo. Aktivni so tudi produkti oksidacijskih reakcij. Aktivni presnovki povzročajo lipidno peroksidacijo in inaktivacijo encimov, ki zagotavljajo presnovo zdravil.

Halotan se kopiči v maščobnem tkivu in se počasi izloča; halotanski hepatitis se pogosto razvije v kontekstu debelosti.

Glede na razvoj halotanskega hepatitisa, praviloma pri ponavljajočem se dajanju zdravila, pa tudi naravo vročine in razvoj eozinofilije ter kožnih izpuščajev v nekaterih primerih, je mogoče domnevati vpletenost imunskih mehanizmov. Pri halotanskem hepatitisu se v serumu odkrijejo specifična protitelesa proti jetrnim mikrosomskim beljakovinam, ki vežejo halotanske presnovke.

Pri bolnikih in njihovih družinskih članih so opazili povečano citotoksičnost limfocitov. Izjemna redkost fulminantnega hepatitisa kaže na to, da lahko nagnjeni posamezniki biotransformirajo zdravilo z nenavadnim mehanizmom in/ali imajo patološko tkivno reakcijo na polarne presnovke halotana.

Klinične manifestacije

Pri bolnikih, ki so podvrženi ponavljajoči se halotanski anesteziji, se halotanski hepatitis razvije bistveno pogosteje. Tveganje je še posebej veliko pri debelih starejših ženskah. Okvara jeter je možna tudi pri otrocih.

Če se po prvi aplikaciji halotana razvije toksična reakcija, se vročina, običajno z mrzlico, ki jo spremljajo slabo počutje, nespecifični dispeptični simptomi in bolečine v desnem zgornjem kvadrantu trebuha, pojavi najkasneje 7 dni (od 8 do 13 dni) po operaciji. V primeru večkratne anestezije s halotanom se zvišanje temperature opazi 1. do 11. dan po operaciji. Zlatenica se razvije kmalu po vročini, običajno 10–28 dni po prvi aplikaciji halotana in 3–17 dni v primeru ponavljajoče se anestezije s halotanom. Časovni interval med vročino in pojavom zlatenice, ki je približno enak 1 tednu, je diagnostično pomemben in omogoča izključitev drugih vzrokov za pooperativno zlatenico.

Število belih krvničk je običajno normalno, občasno se pojavi eozinofilija. Raven bilirubina v serumu je lahko zelo visoka, zlasti v smrtnih primerih, vendar pri 40 % bolnikov ne preseže 170 μmol/L (10 mg %). Halotanski hepatitis se lahko pojavi tudi brez zlatenice. Aktivnost transaminaz je podobna tisti pri virusnem hepatitisu. Aktivnost alkalne fosfataze v serumu se lahko včasih znatno poveča. Smrtnost se pri zlatenici znatno poveča. Ena študija je pokazala, da je od 310 bolnikov s halotanskim hepatitisom umrlo 139 (46 %). Če se razvije koma in se raven IIb znatno poveča, praktično ni možnosti za okrevanje.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Spremembe v jetrih

Spremembe jeter se morda ne razlikujejo od tistih, značilnih za akutni virusni hepatitis. Na etiologijo zaradi zdravil lahko posumimo na podlagi levkocitne infiltracije sinusoidov, prisotnosti granulomov in maščobnih sprememb. Nekroza je lahko submasivna in konfluentna ali masivna.

Poleg tega je lahko v prvem tednu vzorec poškodbe jeter skladen z neposredno poškodbo zaradi metabolitov z masivno nekrozo hepatocitov cone 3, ki pokriva dve tretjini ali več vsakega acinusov.

Če obstaja najmanjši sum, četudi bi se pojavila blaga reakcija po prvi anesteziji s halotanom, je ponovna uporaba halotana nedopustna. Pred uporabo katerega koli drugega anestetika je treba skrbno analizirati bolnikovo zdravstveno anamnezo.

Ponovna halotanska anestezija se lahko uporabi najkasneje 6 mesecev po prvi. Če je operacija potrebna pred tem obdobjem, je treba uporabiti drug anestetik.

Enfluran in izofluran se presnavljata v veliko manjši meri kot halotan, njuna slaba topnost v krvi pa povzroči njuno hitro izločanje z izdihanim zrakom. Posledično nastane manj strupenih presnovkov. Vendar pa so pri ponavljajoči se uporabi izoflurana opazili razvoj FPN. Čeprav so bili po dajanju enflurana opisani primeri poškodbe jeter, so ti še vedno izjemno redki. Kljub visokim stroškom so ta zdravila boljša od halotana, vendar se jih ne sme uporabljati v kratkih intervalih. Po halotanskem hepatitisu ostanejo protitelesa, ki lahko "prepoznajo" presnovke enflurana. Zato zamenjava halotana z enfluranom med ponavljajočo se anestezijo ne bo zmanjšala tveganja za poškodbo jeter pri bolnikih s predispozicijo.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

Klinično pomembne jetrne reakcije med zdravljenjem s ketokonazolom so zelo redke. Vendar pa so pri 5–10 % bolnikov, ki jemljejo to zdravilo, opazili reverzibilno zvišanje aktivnosti transaminaz.

Lezija se pojavlja predvsem pri starejših bolnikih (povprečna starost 57,9 let), pogosteje pri ženskah, običajno pri zdravljenju, daljšem od 4 tednov; jemanje zdravila manj kot 10 dni ne povzroči toksične reakcije. Histološki pregled pogosto razkrije holestazo, ki lahko povzroči smrt.

Reakcija je idiosinkratična, vendar ni imunsko posredovana, saj so vročina, izpuščaj, eozinofilija ali granulomatoza redko prisotni. Poročali so o dveh smrtnih primerih zaradi obsežne nekroze jeter, predvsem acinusov cone 3.

Hepatotoksičnost je lahko značilna tudi za sodobnejša protiglivična zdravila - flukonazol in itrakonazol.

Citotoksična zdravila

Hepatotoksičnost teh zdravil in VOB sta bila že obravnavana zgoraj.

Flutamid, antiandrogeno zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje raka prostate, lahko povzroči tako hepatitis kot holestatsko zlatenico.

Akutni hepatitis lahko povzročita ciproteron in etopozid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Zdravila, ki vplivajo na živčni sistem

Takrin, zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, povzroča hepatitis pri do 13 % bolnikov. Povečana aktivnost transaminaz, običajno v prvih 3 mesecih zdravljenja, je opažena pri polovici bolnikov. Klinične manifestacije so redke.

Ko se zdravilo prekine, se aktivnost transaminaz zmanjša, ko pa se ponovno uvede, običajno ne preseže norme, kar kaže na možnost prilagoditve jeter na takrin. Ni opisanih primerov smrti zaradi hepatotoksičnega učinka zdravila, vendar je treba aktivnost transaminaz spremljati v prvih 3 mesecih zdravljenja s takrinom.

Pemolin, stimulans osrednjega živčnega sistema, ki se uporablja pri otrocih, povzroča akutni hepatitis (verjetno zaradi presnovka), ki je lahko smrten.

Disulfiram, ki se uporablja za zdravljenje kroničnega alkoholizma, povzroča akutni hepatitis, ki je včasih usoden.

Glafenin. Jetrna reakcija na ta analgetik se razvije v 2 tednih do 4 mesecih po začetku zdravljenja. Klinično je podobna reakciji na cinkofen. Od 12 bolnikov s toksično reakcijo na glafenin jih je 5 umrlo.

Klozapin: To zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje shizofrenije, lahko povzroči FP.

Pripravki nikotinske kisline s podaljšanim sproščanjem (niacin)

Pripravki nikotinske kisline s podaljšanim sproščanjem (za razliko od kristaliničnih oblik) imajo lahko hepatotoksičen učinek.

Toksična reakcija se razvije 1–4 tedne po začetku zdravljenja z odmerkom 2–4 mg/dan, kaže se kot psihoza in je lahko usodna.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Simptomi akutnega hepatitisa, povzročenega z zdravili

V predikteričnem obdobju se pojavijo nespecifični simptomi okvare prebavil, ki jih opazimo pri akutnem hepatitisu. Sledi zlatenica, ki jo spremljata obarvano blato in temen urin ter povečana in boleča jetra. Biokemijske preiskave razkrijejo povečano aktivnost jetrnih encimov, kar kaže na prisotnost citolize hepatocitov. Raven γ-globulinov v serumu se poveča.

Pri okrevajočih bolnikih se raven bilirubina v serumu začne zmanjševati od 2. do 3. tedna. V neugodnem poteku se jetra skrčijo in bolnik umre zaradi odpovedi jeter. Smrtnost med ljudmi z ugotovljeno diagnozo je visoka - višja kot med bolniki s sporadičnim virusnim hepatitisom. Z razvojem jetrne prekome ali kome smrtnost doseže 70 %.

Histološke spremembe v jetrih se morda ne razlikujejo od slike, ki jo opazimo pri akutnem virusnem hepatitisu. Pri zmerni aktivnosti se odkrije pestra nekroza, katere območje se širi in lahko difuzno prekrije celotna jetra z razvojem njihovega kolapsa. Pogosto se razvije mostična nekroza; vnetna infiltracija je izražena v različni meri. Včasih se nato razvije kronični hepatitis.

Mehanizem takšne okvare jeter je lahko bodisi neposredni škodljivi učinek strupenih presnovkov zdravil bodisi njihovo posredno delovanje, ko se ti presnovki, ki delujejo kot hapteni, vežejo na celične beljakovine in povzročijo imunsko poškodbo jeter.

Zdravilno povzročen hepatitis lahko povzročijo številna zdravila. Včasih se ta lastnost zdravila odkrije šele po tem, ko je že na trgu. Informacije o posameznih zdravilih so na voljo v posebnih priročnikih. Toksične reakcije na izoniazid, metildopo in halotan so podrobno opisane, čeprav se lahko pojavijo tudi pri drugih zdravilih. Vsako posamezno zdravilo lahko povzroči več vrst reakcij, manifestacije akutnega hepatitisa, holestaze in alergijske reakcije pa se lahko kombinirajo.

Reakcije so običajno hude, zlasti če se zdravilo ne ukine. Če se razvije FPN, bo morda potrebna presaditev jeter. Učinkovitost kortikosteroidov ni bila dokazana.

Akutni hepatitis, povzročen z zdravili, je še posebej pogost pri starejših ženskah, medtem ko je pri otrocih redek.