Osteoartritis in osteoporoza

Preučevanje povezave med osteoporozo in revmatičnimi boleznimi sklepov je zelo zanimivo ne le za revmatologe, temveč tudi za specialiste z drugih področij medicine. Poleg vnetja in glukokortikosteroidne terapije, ki sta najbolj univerzalna dejavnika, ki vodita do razvoja sekundarne osteoporoze pri revmatičnih boleznih sklepov, obstaja še veliko drugih dejavnikov, ki vplivajo na nastanek osteopeničnega sindroma pri tej skupini bolnikov - imobilizacija, sočasna patologija, zlasti endokrina itd.

Obstaja več skupnih dejavnikov, ki predisponirajo za razvoj tako osteoartritisa kot osteoporoze – ženski spol, starost, genetska predispozicija (družinska agregacija gena za kolagen tipa I itd.), pomanjkanje estrogena in vitamina D itd. Osteoporoza je diagnosticirana pri vsaki 5. ženski, stari 75 let, osteoartritis pa pri 1 od 10 oseb, starejših od 50 let, in pri vsaki drugi osebi, starejši od 75 let. Obe bolezni igrata pomembno vlogo pri poslabšanju javnega zdravja, kar vodi v zgodnjo invalidnost in skrajšano pričakovano življenjsko dobo.

Osteoporoza je sistemska bolezen skeleta, za katero so značilne zmanjšana kostna masa in mikroarhitekturne spremembe v kostnem tkivu, kar vodi do povečane krhkosti kosti in tveganja za zlome (Konferenca o osteoporozi, København, 1990).

Po mnenju strokovnjakov SZO se osteoporoza uvršča na tretje mesto med glavnimi medicinskimi in socialnimi problemi našega časa, takoj za srčno-žilnimi boleznimi in sladkorno boleznijo, po mnenju nekaterih raziskovalcev pa je najpogostejša in najresnejša presnovna bolezen človeškega okostja. To je predvsem posledica pogostega razvoja in resnosti njenih zapletov, med katerimi so najpomembnejši patološki zlomi kosti, vključno s kompresijskimi zlomi teles vretenc, zlomi distalnih kosti podlakti, vratu stegnenice itd. Ti zapleti vodijo do invalidnosti in pogosto do prezgodnje smrti bolnikov zaradi sočasnih motenj srčno-žilnega in dihalnega sistema. Na primer, tveganje za zlom vratu stegnenice pri ženskah, starih 50 let, je 15,6 % in je večje od tveganja za raka dojke (9 %). Hkrati je tveganje za smrt približno enako (2,8 %). Po podatkih SZO ima skoraj 25 % žensk, mlajših od 65 let, že kompresijske zlome vretenc, 20 % pa zlome kosti podlakti. Poleg tega imajo bolniki z osteoporozo povečano tveganje za netravmatske (spontane) zlome hrbtenice in radiusa (32 % oziroma 15,6 %). V zadnjih desetletjih je problem osteoporoze pridobil poseben medicinski in socialni pomen zaradi znatnega staranja prebivalstva visoko razvitih držav in ustreznega povečanja števila žensk v menopavzi.

Problem osteoporoze je v Ukrajini pomemben tudi zaradi znatnega staranja prebivalstva – 13,2 milijona (25,6 %) je ljudi, starih 55 let in več, ter zaradi visokega odstotka ljudi, ki živijo na radioaktivno onesnaženih območjih in imajo neuravnoteženo prehrano. Rezultati študij, opravljenih na Inštitutu za gerontologijo Akademije medicinskih znanosti Ukrajine, so pokazali, da se od 30. do 80. leta starosti mineralna gostota kompaktnega kostnega tkiva (KKT) pri ženskah zmanjša za 27 %, pri moških za 22 %, gobastega KKT pa za 33 oziroma 25 %. To vodi do znatnega povečanja tveganja za zlome in realnega povečanja njihovega števila. Glede na podatke epidemioloških in demografskih študij v Ukrajini lahko predvidevamo, da obstaja tveganje za zlome pri 4,4 milijona žensk in 235 tisoč moških; skupaj 4,7 milijona oziroma 10,7 % celotnega prebivalstva.

V tujini se problem osteoporoze aktivno razvija že od 60. let 20. stoletja in je eden najdražjih medicinskih programov: zdravljenje bolnikov z osteoporozo in njenimi zapleti je dolgotrajen proces, ki ni vedno učinkovit in zahteva znatne materialne stroške. Če je leta 1994 financiranje takšnega programa v Združenih državah Amerike znašalo 10 milijard dolarjev, se lahko leta 2020 po mnenju strokovnjakov njegovi stroški povečajo na 62 milijard. Tako je potreba po preprečevanju in zdravljenju osteoporoze in njenih zapletov nedvomna, uspeh preprečevanja pa je odvisen od pravočasnosti diagnoze osteoporoze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Motnje v sistemu preoblikovanja kostnega tkiva kot vzrok za osteoporozo

Z vidika sodobne osteologije se kost preučuje kot organ mišično-skeletnega sistema, katerega obliko in strukturo določajo funkcije, za katere je prilagojena makroskopska in mikroskopska struktura. Kost je sestavljena iz kortikalne (kompaktne) in gobaste snovi (v okostju predstavljata 80 oziroma 20 % mase), katere vsebnost je odvisna od oblike kosti. Kostno tkivo je mobilna rezerva mineralnih soli, v presnovi kostnega tkiva pa je delež kompaktne snovi približno 20 %, gobaste pa približno 80 %.

Celični elementi kostnega tkiva, ki sodelujejo pri stalni izmenjavi mineralnih in organskih komponent med kostno matrico in tkivno tekočino, pri čemer je pericelularna resorpcija kostne snovi bistvena sestavina takšne izmenjave, so osteoblasti (tvorijo kost), osteoklasti (uničujejo kost) in osteociti.

Med človekovim življenjem se nenehno obnavlja kostnino, ki je sestavljena iz resorpcije posameznih delov okostja s skoraj sočasnim nastajanjem novega kostnega tkiva (preoblikovanje). Vsako leto se obnovi od 2 do 10 % skeletne mase, to notranje preoblikovanje pa je lokalno in ne spreminja geometrije ali velikosti kosti. Značilno je za odrasel organizem, medtem ko je za rastočo kost značilna morfogeneza - rast v dolžino in širino.

Preoblikovanje poteka na diskretno lociranih kostnih območjih – tako imenovanih enotah preoblikovanja, katerih število hkrati doseže 1 milijon. Za resorpcijo 100 µm kosti je potrebnih približno 30 dni, zamenjava te kostne mase z novo kostjo pa se zgodi v 90 dneh, tj. celoten cikel preoblikovanja traja 120 dni. Na tkivni ravni so presnovni procesi v okostju določeni s skupnim številom aktivnih enot preoblikovanja (običajno približno 1 milijon) in ravnovesjem preoblikovanja – razmerjem med količino resorbirane in novo nastale kosti v vsaki enoti. Proces preoblikovanja kostnega tkiva poteka veliko bolj aktivno v trabekularnih kosteh kot v kortikalnih kosteh.

Pri praktično zdravih mladih ljudeh ostaja stopnja preoblikovanja kosti v enotah preoblikovanja konstantna: količina kostnega tkiva, ki ga resorbirajo osteoklasti, praktično ustreza količini, ki jo tvorijo osteoblasti. Kršitev preoblikovanja v smeri prevlade procesov resorpcije nad procesi tvorbe kosti vodi do zmanjšanja mase in kršitve strukture kostnega tkiva. Za involucijsko osteoporozo je značilna zmanjšana tvorba kosti, medtem ko pri številnih boleznih, ki povzročajo sekundarno osteopenijo, opazimo povečano resorpcijo kosti.

Osteoporoza se tako šteje za posledico motnje v procesih preoblikovanja kostnega tkiva in se običajno najprej pojavi v presnovno bolj aktivnem trabekularnem tkivu, kjer se število in debelina plošč zmanjšata, votline med njimi pa se povečajo zaradi perforacije trabekul. Te spremembe so posledica motenj v ravnovesju med globino resorbiranih votlin in debelino novo nastalih plošč.

Proces preoblikovanja kostnega tkiva nadzirajo številni sistemski in lokalni dejavniki, ki skupaj tvorijo sistem interakcij, ki se večkrat podvaja na različnih ravneh. Sistemski dejavniki vplivajo na sproščanje in aktivacijo lokalnih dejavnikov, ki imajo nato avtokorteksni ali parakorteksni učinek na kostno tkivo.

Dejavniki, ki vplivajo na preoblikovanje kostnega tkiva

Sistemski dejavniki

Lokalni dejavniki

1. Hormoni: Obščitnični hormon (PTH) Kalcitonin Ščitnični hormoni Estrogeni Androgeni Glukokortikosteroidi (GCS) Somatotropni hormon (rastni hormon?) 2. Drugi dejavniki: Vitamin D ???

Mnterlevkini TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) IFR Rastni faktorji, pridobljeni iz trombocitov FRF A2-mikroglobulin Makrofagna cerebrospinalna tekočina Granulocitno-makrofagna cerebrospinalna tekočina Povezano s paratiroidnimi hormoni Peptidi U-interferon Prostaglandini Proteini kostne morfogeneze Vazoaktivni črevesni peptid Peptid, posredovan s kalcitoninom Velik protein kostnega matriksa Drugi dejavniki?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Prehranski vzroki za osteoporozo

Znano je, da veliko prehranskih dejavnikov povzroča osteoporozo. Tukaj so najpomembnejši.

Nekateri prehranski dejavniki, ki povečujejo tveganje za razvoj osteoporoze, vključujejo:

• Različne kršitve prehrane
• Nezadosten vnos kalcija iz hrane
• Nezadosten vnos vitamina D
• Dieta z veliko beljakovinami ali veliko fosfati
• Kofein
• Dieta z visoko vsebnostjo natrija
• Alkohol
• Nizek vnos fluorida
• Skorbut
• Pomanjkanje vitaminov _B6, B2 _, K
• Pomanjkanje mikroelementov (bor, cink itd.).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Motnje v homeostazi kalcija ali njegovo pomanjkanje

Večina znanstvenikov zdaj priznava, da je osteoporoza bolezen, odvisna od kalcija. Od 1-1,7 kg kalcija, ki ga vsebuje telo odrasle osebe, je 99 % del okostja, 1 % pa kroži v medcelični tekočini. Dnevna potreba po elementarnem kalciju je vsaj 1100-1500 mg, kar je potrebno za normalno delovanje organov in sistemov, ki sodelujejo pri presnovi kostnih mineralov: prebavnega trakta, jeter, ledvic, krvnega seruma in medcelične tekočine.

Pomanjkanje kalcija se pojavi zaradi njegove prehranske insuficience, motene absorpcije v črevesju ali povečanega izločanja. Pomembni dejavniki so zmanjšana absorpcija kalcija, nizke koncentracije kalcitriola in odpornost ciljnih tkiv nanj. Posledično se poveča resorpcija kosti, da se izenači ravnovesje kalcija. Vendar pa razlike v vnosu kalcija v različnih regijah sveta ne morejo pojasniti razlike v tveganju za zlome med populacijami. Tako so zlomi stegnenice zelo pogosti v državah z visokim vnosom kalcija, kot sta Skandinavija in Nizozemska, in obratno, njihovo število je manjše v državah z nizkim vnosom kalcija. To dejstvo potrjuje kompleksno patogenezo osteoporoze, ki vključuje mehanizem, odvisen od kalcija. Pospešena izguba kostne mase se lahko pojavi zaradi povečane občutljivosti kostnega tkiva na PTH in v nekaterih primerih zaradi zmanjšane občutljivosti ledvične a-hidroksilaze nanj. Zaradi pospešenega preoblikovanja kosti postane ravnovesje skeleta negativno; poleg tega se zaradi nezadostne tvorbe 1,25-(OH) _2D3 zmanjša _absorpcija kalcija v črevesju.

Spremembe občutljivosti na PTH v ciljnih organih so lahko posledica pomanjkanja estrogena, zlasti v postmenopavznem obdobju.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Starostni vidiki pri osteoartritisu

Trenutno večina raziskovalcev poudarja pomen kostne mase, ki se tvori v obdobju aktivnega nastajanja okostja in doseganja tako imenovane najvišje kostne mase - PBM (v tuji literaturi - peak bone mass). Analiza strukturnega in funkcionalnega stanja kostnega tkiva pri otrocih in mladostnikih v Ukrajini na podlagi ultrazvočne denzitometrije in podatkov OFA je pokazala, da se glavno povečanje kostne mase pojavi pri otrocih obeh spolov, starih od 10 do 14 let. PBM, ki je odvisna od številnih dejavnikov, je pomemben dejavnik strukturnega in funkcionalnega stanja skeletnega sistema pri starejših, razvoja involucijske osteoporoze (po menopavzi in senilni) in njenih zapletov. Po podatkih PI Meunierja in sodelavcev (1997) nizka začetna kostna masa povzroča osteoporozo v 57 % primerov. To teorijo podpira redkejši pojav osteoporoze pri populacijah z visoko kostno maso, kot je negroidna rasa.

V tujini se že več kot 20 let izvajajo raziskave indeksov nasičenosti z minerali in mineralne gostote kostnega mozga pri posameznikih različnih starostnih skupin, da bi ugotovili vzorce nastajanja in resorpcije kostnega tkiva. V Ukrajini se podobne študije izvajajo na Inštitutu za gerontologijo Akademije medicinskih znanosti Ukrajine, Ukrajinskem revmatološkem centru (URC) in Inštitutu za patologijo hrbtenice in sklepov Akademije medicinskih znanosti Ukrajine. Podatki so bili pridobljeni z uporabo enofotonske absorpciometrije (SPA) na URC in Inštitutu za patologijo hrbtenice in sklepov Akademije medicinskih znanosti Ukrajine (Harkiv).

Podatki iz literature o povezavi med osteoporozo in osteoartrozo, ki so danes na voljo, so si protislovni. Po mnenju nekaterih raziskovalcev se osteoporoza in osteoartroza redko pojavljata pri istih bolnikih.

Primarni osteoartritis in osteoporoza: podobnosti in razlike (po Nasonovu EL, 2000)

Podpis	Osteoporoza	Osteoartritis
Definicija	Presnovna bolezen kosti	Presnovna (degenerativna) bolezen hrustanca
Glavni patogenetski mehanizem	Motnje preoblikovanja (ravnovesje med resorpcijo, ki jo povzročajo osteoklasti, in tvorbo, ki jo povzročajo osteoblasti) kostnega tkiva	Motnje anabolizma in katabolizma (ravnovesje med sintezo in razgradnjo, ki jo posredujejo hondrociti) hrustančnega tkiva
Nadstropje	Ženska	Ženska
Pogostost v populaciji	Približno 30 % (> 50 let)	Približno 10–30 % (> 65 let)
Zapleti	Zlomi	Disfunkcija sklepov
Vpliv na pričakovano življenjsko dobo	++ (zlomi kolka); povečano tveganje za miokardni infarkt in možgansko kap	+ (zmanjšanje za 8-10 let pri ženskah, ne pa pri moških, saj se število prizadetih sklepov poveča); bolezni pljuč in prebavil
IPC	Zmanjšano	Povišano ali normalno
Resorpcija kostnega mozga (Pir, D-Pir)	Povečano	Povečano
Nevarnost zlomov skeleta	Povečano	?

Opomba: Pyr je piridinolin, D-Pyr pa deoksipiridinolin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hormonski mehanizmi razvoja osteoporoze

Večina raziskovalcev priznava vlogo hormonov pri nadzoru presnove in homeostaze kostnega tkiva. Znano je, da hormoni anabolnega delovanja (estrogeni, androgeni) spodbujajo tvorbo kosti, antianabolični hormoni (na primer GCS) pa pospešujejo resorpcijo kosti. Po mnenju nekaterih raziskovalcev so hormoni, kot so PTH, kalcitonin in vitamin D, bolj vključeni v regulacijo kalcijeve homeostaze kot pa neposredno vplivajo na funkcionalno aktivnost osteoblastov in osteoklastov.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Vpliv estrogenov na kostno tkivo

• Spodbuja absorpcijo kalcija v črevesju, povečuje občutljivost na vitamin D;
• stimulirajo celične in humoralne povezave imunosti;
• imajo antiresorptivni učinek (vplivajo na procese aktivacije osteoklastov);
• spodbujajo endohondralno osifikacijo hrustančnega tkiva z neposrednim delovanjem na hondrocitne receptorje;
• spodbujajo sproščanje faktorjev, ki zavirajo osteoklaste, s strani osteoblastov;
• zmanjšati aktivnost PTH in občutljivost celic kostnega tkiva nanj;
• spodbujajo sintezo in izločanje kalcitonina;
• modulirajo aktivnost in sintezo citokinov (zlasti IL-6), spodbujajo sintezo IGF in TGF-beta.

Odkrivanje specifičnih receptorjev z visoko afiniteto na celicah, podobnih osteoblastom, kaže na neposreden učinek estrogenov na okostje. Izločanje rastnih faktorjev s strani osteoblastov in regulacija proizvodnje IL-6 in kalcitonina s strani estrogenov kažeta na možnost parakrinih učinkov estrogenov na kostno tkivo.

Pomembni so tudi posredni učinki estrogenov, zlasti njihov vpliv na hemostazo. Tako je znano, da visoki odmerki teh zdravil zmanjšajo aktivnost antitrombina III, nizki odmerki (zlasti transdermalne oblike) pa pospešijo zagon fibrinolitičnega sistema za približno 8-krat. To je pomembno pri številnih RZS, ko je hemostatski sistem nagnjen k hiperkoagulaciji. Poleg tega estrogeni zmanjšujejo tveganje za ishemično bolezen srca in tveganje za ponovitev miokardnega infarkta (za 50–80 %), klimakterične motnje (pri 90–95 % žensk), izboljšujejo mišični tonus, kožo, zmanjšujejo verjetnost hiperplastičnih procesov v maternici in mlečnih žlezah, urogenitalnih motenj itd.

Dokazi o vplivu estrogena na kostno tkivo

• Večja izguba kostne mase pri ženskah po menopavzi.
• Proizvodnja anaboličnih steroidov pri ženskah po menopavzi se zmanjša za 80 % (pri moških - za 50 %), medtem ko se proizvodnja kortikosteroidov zmanjša le za 10 %.
• Med bolniki s presenilno osteoporozo je 6-7-krat več žensk kot moških.
• Ženske z zgodnjo (vključno z umetno povzročeno) menopavzo izgubljajo kostno maso hitreje kot ženske iste starosti s fiziološko menopavzo.
• Osteoporoza ali hipostoza sta pogosto opažena znaka hipogonadizma.
• Nadomestno zdravljenje z estrogenom je v zadnjih 10 letih zmanjšalo izgubo kronične ledvične bolezni po menopavzi in posledično zmanjšalo pojavnost zlomov.

Ker pomanjkanje estrogena povzroči lokalno neravnovesje v enotah preoblikovanja, bodo presnovne spremembe, ki povečajo hitrost preoblikovanja kosti, v prihodnosti prispevale k pospešitvi izgube kostne mase.

Glede na to, da je eden glavnih patogenetskih mehanizmov razvoja primarne osteoporoze pomanjkanje estrogena, je ena najučinkovitejših metod preprečevanja in zdravljenja bolezni hormonsko nadomestno zdravljenje (HRT).

V zgodnjih dvajsetih letih prejšnjega stoletja sta R. Cecil in B. Archer (1926) odkrila, da se v prvih dveh letih po menopavzi pri 25 % žensk pojavijo simptomi degenerativnega artritisa. Kasneje je bilo ugotovljeno, da če se osteoartroza (kot osteoporoza) pred 50. letom starosti pri moških in ženskah pojavlja približno enako pogosto, se po 50. letu starosti incidenca osteoartroze (tako imenovanega menopavzalnega artritisa) pri ženskah močno poveča, pri moških pa ne. Poleg tega po najnovejših podatkih HNZ pomaga zmanjšati incidenco koksartroze in gonartroze, dolgotrajno HNZ pa bolj vpliva na napredovanje degenerativnih sprememb v sklepih kot kratkotrajno HNZ. Vse zgoraj navedeno kaže, da pomanjkanje estrogena igra pomembno vlogo pri razvoju ne le osteoporoze, temveč tudi osteoartroze, HNZ pa ugodno vpliva na napredovanje obeh bolezni.

Hormoni, ki pozitivno vplivajo na kostno tkivo, vključujejo androgene, zlasti pri ženskah takoj po menopavzi, ko pride do močnega (v povprečju 80 %) zmanjšanja proizvodnje anaboličnih steroidov (pri moških istih starostnih skupin v povprečju 50 %). Povečajo mineralno maso kosti, delujejo neposredno na receptorje kostnih celic, in spodbujajo biosintezo beljakovin v osteoblastih, kar spodbuja vključitev kalcija in fosforja. Gestageni imajo podoben učinek na kostno tkivo. Glede na to, da ima kostno tkivo receptorje samo za estradiol, je učinek gestagenov na kostno tkivo močnejši kot učinek estrogenov.

Pomembna lastnost zgoraj omenjenih hormonov je njihov učinek na kortikosteroidne receptorje v kostnem tkivu, ki konkurira eksogenim kortikosteroidom (glej spodaj). Prav tako spodbujajo sintezo beljakovin v osteoblastih in intramembransko osifikacijo.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Učinek glukokortikosteroidov na kostno tkivo

GCS, trenutno najmočnejša od razpoložljivih protivnetnih zdravil, se že več kot 40 let uporabljajo za zdravljenje širokega spektra bolezni. Pri osteoartritisu govorimo predvsem o lokalni (intraartikularni ali periartikularni) uporabi teh hormonov. Vendar pa ne gre podcenjevati sistemskega učinka GCS na telo, ki se kaže že pri njihovi lokalni uporabi in je v nekaterih primerih precej izrazit.

Najpogosteje je prizadet skelet, ki je tarčni organ za GCS. Klinično se motnje presnove kalcija, ki jih povzroča GCS, kažejo z osteopenijo, osteoporotičnim tumorjem, aseptično kostno nekrozo, hiperparatiroidizmom, miopatijo, kalcifikacijo tkiva in drugimi motnjami.

Z ločevanjem procesov tvorbe in resorpcije kosti GCS povzročajo hitro izgubo kostne mase, kar neposredno zavira tvorbo kosti in s tem zmanjšuje sintezo glavnih komponent matriksa, vključno s kolagenom in proteoglikani. Motnje v homeostazi kalcija in fosforja so med najpogostejšimi posledicami terapije z GCS. Slednja povzročena motnja presnove fosforja in kalcija je povezana tako z neposrednim delovanjem zdravil na tkiva in organe kot tudi z motnjo delovanja hormonov, ki uravnavajo kalcij. Vodilna povezava v tem patološkem procesu je zaviranje absorpcije kalcija in fosforja v črevesju, povezano z motenim metabolizmom ali fiziološkim delovanjem vitamina D. Zmanjšanje absorpcije kalcija v črevesju zaradi zaviranja sinteze beljakovine, ki veže kalcij in je odgovorna za aktivni transport kalcija v črevesno steno, vodi do povečanega izločanja kalcija z urinom, negativnega kalcijevega ravnovesja in povečane resorpcije kosti.

Sekundarno pomanjkanje kalcija prispeva k razvoju hiperparatiroidizma, ki poslabša demineralizacijo skeleta in vodi do sprememb v organskem matriksu CT ter povečane izgube kalcija in fosforja z urinom. Poleg tega GCS zmanjšujejo izločanje spolnih hormonov z zaviranjem izločanja gonadotropina hipofize, pa tudi z neposrednim negativnim učinkom na proizvodnjo estrogenov in testosterona.

Po S. Benvenutiju in M. L. Brandiju (1999) je učinek GCS na procese diferenciacije celic kostnega tkiva odvisen od uporabljenih odmerkov, vrste GCS, trajanja uporabe zdravila (izpostavljenosti) in specifičnosti. Tako je bilo dokazano, da se po intraartikularni aplikaciji GCS zmanjša raven piridinolina in deoksipiridinolina.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Presnova vitamina D

Presnovki vitamina D se specifično vežejo na receptorje z visoko afiniteto na receptorskih mestih in se pojavljajo v jedrih ciljnih tkivnih celic in organov (kosti, črevesje, endokrine žleze itd.). Poskusi in vivo so pokazali, da se l,25-(OH) _2D in 25-(OH)2D vežeta na izolirane kostne celice in kostne homogenate. Študije z radioaktivno označenim vitaminom D so pokazale, da je slednji lokaliziran v osteoblastih, osteocitih in hondrocitih. Vitamin D povzroča tako mineralizacijo kot resorpcijo kostnega tkiva, zato trenutno velja za sistemski steroidni hormon v svojem učinku na kosti. Poleg tega je dokazano, da vitamin D vpliva na sintezo kolagena in proteoglikanov, kar določa njegov dodaten učinek na proces tvorbe kosti. Mehanizem delovanja vitamina D je povezan tudi s povečanim transportom kalcija in fosforja v črevesju ter reabsorpcijo kalcija v ledvicah, zato hipovitaminozo D spremlja pomembna demineralizacija kostnega tkiva. V biopsijah zaradi nezadostne kalcifikacije najdemo široke osteoidne plasti. Kronično pomanjkanje vitamina D vodi do osteomalacije, ki lahko oteži potek osteoporoze. Progresivna hipomineralizacija kosti poslabša biomehanične lastnosti slednjih in poveča tveganje za zlome. Presežek vitamina D vodi do povečane resorpcije kosti. Znano je, da zastrupitev z vitaminom D spremljajo hiperkalciemija, hiperfosfatemija, hiperkalciurija in hiperfosfaturija.

Vitamin D deluje na resorpcijo kosti skupaj s PTH, poskusi na živalih in klinična opazovanja pa so pokazali obstoj recipročne povezave med njima: 1,25-(OH) _2D3nadzoruje izločanje in sintezo PTH (spodbuda za povečano izločanje je znižanje ravni kalcija v krvi), PTH pa je glavni hormonski dejavnik, ki uravnava sintezo ledvične Ia-hidroksilaze. Pojav sekundarnega hiperparatiroidizma ob pomanjkanju vitamina D je mogoče pojasniti s to interakcijo.

Sinteza in presnova vitamina D v telesu je podvržena involucijskemu vplivu zaradi naslednjih dejavnikov:

• Pomanjkanje estrogena (zaradi zmanjšanja ravni kalcitonina, ki ima sposobnost posrednega spodbujanja nastajanja 1,25-(OH)D3 _, kot tudi ravni aktivnosti 1-a-hidroksilaze v ledvicah).
• Zmanjšanje sposobnosti kože za proizvodnjo vitamina D s starostjo (do 70. leta starosti - več kot 2-krat).
• Involucijske spremembe v ledvicah (nefroskleroza) vodijo do zmanjšanja aktivnosti encimskih sistemov, ki sodelujejo pri presnovi vitamina D.
• Starostno povezano zmanjšanje števila receptorjev za kalcitriol v črevesju.

S starostjo povezano zmanjšanje nastajanja kalcitriola po principu povratne zanke vodi do povečanja sinteze PTH. Presežek slednjega posledično poveča resorpcijo kosti in povzroči njeno redčenje.

Tako je pomanjkanje vitamina D eden vodilnih dejavnikov pri razvoju skoraj vseh oblik osteoporoze.

V zadnjih letih so se pojavili podatki, da vitamin D sodeluje pri presnovi ne le kosti, temveč tudi hrustančnega tkiva. Spodbuja sintezo proteoglikanov s strani hondrocitov in modulira aktivnost metaloproteinaz, ki sodelujejo pri uničevanju hrustanca. Na primer, znižane ravni 24,25- in 1,25-vitamina D so povezane s povečano aktivnostjo metaloproteinaz, medtem ko normalne ravni zmanjšajo aktivnost teh encimov in vitro. Tako lahko znižane ravni vitamina D povečajo proizvodnjo destruktivnih encimov in zmanjšajo sintezo matričnih proteoglikanov, kar posledično vodi v izgubo hrustančnega tkiva. Poudariti je treba tudi, da lahko v zgodnji fazi osteoartritisa motnjo presnove hrustanca, odvisno od vitamina D, spremlja preoblikovanje in odebelitev subhondralnega kostnega tkiva. To povzroči zmanjšanje blaženja subhondralne kosti in pospešitev degenerativnih sprememb v hrustancu.

Nedavne študije so pokazale, da sta pri bolnikih z gonartrozo zmanjšan vnos vitamina D s hrano in nizke ravni 25-vitamina D v serumu povezana s 3-krat večjim tveganjem za napredovanje radiografskih sprememb v kolenskih sklepih, 3-krat večjim tveganjem za osteoartritis in 2-krat večjim tveganjem za izgubo hrustanca (merjeno z zožitvijo sklepne špranje). Starejše ženske z nizkimi ravnmi 25-vitamina D v serumu imajo 3-krat večjo incidenco koksartroze (merjeno z zožitvijo sklepne špranje, ne pa tudi osteoartritisa) v primerjavi z ženskami z normalnimi ravnmi vitamina D. Poleg tega je bilo nedavno predlagano, da sta izguba kostne mase in degenerativne spremembe v hrbtenici patogenetično medsebojno povezana procesa, ki imata skupno težnjo po napredovanju s starostjo. Domneva se, da pomanjkanje kalcija in vitamina D vodi do povečane sinteze PTH, kar posledično povzroči prekomerno odlaganje kalcija v sklepnem hrustancu.

Priporočila Ameriške akademije znanosti glede norme ustreznega vnosa vitamina D v različnih starostnih skupinah, potreba po povečanju dnevnega vnosa vitamina D na 400 ie (pri moških) in 600 ie (pri ženskah) v starostnih skupinah od 51 let do 70 let in več, so pomembna za preprečevanje ne le osteoporoze, temveč tudi osteoartritisa.

Priporočeni vnos vitamina D (Holick MF, 1998)

Starost	Priporočila iz leta 1997 ME (mcg/dan)	Največji odmerek ME (mcg/dan)
0–6 mesecev	200 (5)	1000 (25)
6–12 mesecev	200 (5)	1000 (25)
1 leto - 18 let	200 (5)	2000 (50)
19 let - 50 let	200 (5)	2000 (50)
51 let - 70 let	400 (10)	2000 (50)
> 71 let	600 (15)	2000 (50)
Nosečnost	200 (5)	2000 (50)
Dojenje	200 (5)	2000 (50)

V klinični praksi se trenutno pretežno uporabljajo sintetični derivati vitamina D - kalcitriol in alfakalcidol, ki se je pojavil na ukrajinskem trgu, slednji pa velja za najbolj obetavno zdravilo v tej skupini (bolniki ga dobro prenašajo, primeri hiperkalciemije in hiperkalciurije so redki).

Kalcitriol se neposredno veže na črevesne receptorje vitamina D in ima zato bolj lokalni učinek, saj spodbuja absorpcijo kalcija v črevesju in ne vpliva bistveno na sintezo PTH.

Za razliko od kalcitriola se alfakalpidol sprva v jetrih pretvori v aktivni presnovek 1,25 (OH) ₂ D, zato so njegovi učinki na sintezo PTH in absorpcijo kalcija primerljivi, kar kaže na njegovo bolj fiziološko delovanje. Dnevni odmerki zdravila so 0,25–0,5 mcg za preprečevanje osteoporoze, ki jo povzročajo GCS, in 0,75–1 mcg v primerih zanesljivo potrjene osteoporoze.

Učinkovito kombinirano zdravilo je kalcij-D3 Nycomed, ki v eni tableti vsebuje 500 mg elementarnega kalcija in 200 ie vitamina D. Jemanje 1 ali 2 tablet tega zdravila (odvisno od prehranjevalnih navad, starosti in stopnje telesne aktivnosti) v celoti pokrije priporočeno dnevno potrebo po teh snoveh in je popolnoma varno tudi pri dolgotrajni uporabi.

Imunološki vidiki pri osteoartritisu

Trenutno je pomembna vloga mediatorjev imunskega sistema (citokinov in rastnih faktorjev) pri lokalni regulaciji procesov preoblikovanja KTK nedvomna. Domneva se, da imajo motnje v sistemu imunskih mediatorjev pomembno vlogo pri patogenezi sekundarne osteoporoze na ozadju RZS.

Osteoblasti, ki imajo podobne morfološke lastnosti kot nekatere celične linije strome kostnega mozga, so sposobni sintetizirati citokine (CSF, interlevkine). Slednje kaže na sodelovanje osteoblastov tako v procesu preoblikovanja kostnega tkiva kot tudi v mielopoezi. Ker osteoklasti izvirajo iz hematopoetskih granulocitno-makrofagnih kolonijskih enot (CFU), ki so predhodniki monocitov/makrofagov, so zgodnje faze hematopoeze in osteoklastogeneze regulirane na podoben način. Citokini, ki hkrati igrajo vodilno vlogo pri uravnavanju lokalnih in sistemskih vnetnih reakcij pri različnih človeških boleznih, sodelujejo pri razvoju osteoklastov - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, faktorjev, ki stimulirajo kolonije granulocitov in makrofagov (GM-CSF). Pomembno je tudi, da delovanje citokinov z osteoklastogenimi (IL-6 in IL-11) in osteoblastogenimi (LIF) lastnostmi posredujejo podobni molekularni mehanizmi, in sicer modulacija glikoproteina 130 (GP-130), ki sodeluje pri prenosu aktivacijskega signala, posredovanega s citokini, na ciljne celice. Omeniti velja, da estrogeni zavirajo, medtem ko 1,25 (OH) ₂ D ₃ in PTH povečujeta izražanje GP-130 v celicah kostnega mozga. Zato lahko spremembe v ravneh hormonov (vključno s tistimi na ozadju odziva akutne faze, povezanega z avtoimunskim vnetjem pri redki bolezni) vplivajo na občutljivost osteoklastov in predhodnikov osteoblastov na učinke citokinov, ki sodelujejo v procesu preoblikovanja kostnega tkiva.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]