Patogeneza sistemskega eritematoznega lupusa

Posebnost patogeneze sistemskega eritematoznega lupusa je motnja imunske regulacije, ki jo spremlja izguba imunološke tolerance do lastnih antigenov in razvoj avtoimunskega odziva s tvorbo širokega spektra protiteles, predvsem proti kromatinu (nukleosomu) in njegovim posameznim komponentam, naravni DNK in histonom.

Avtoimunske motnje pri sistemskem eritematoznem lupusu temeljijo na dveh medsebojno povezanih procesih: poliklonski aktivaciji B-limfocitov v zgodnji fazi bolezni in antigensko specifični T-odvisni stimulaciji sinteze avtoprotiteles. Bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom imajo povečano število B-celic, kar je povezano s prisotnostjo hipergamaglobulinemije; antigensko specifično proliferacijo ali prirojeno okvaro določenih podtipov, ki sintetizirajo organsko nespecifična avtoprotitelesa; zmanjšanje števila naravnih ubijalk in supresorskih T-celic; povečanje populacije CD4⁴ ^T -celic (pomožnih celic); motnje signalnih funkcij imunskih celic; hiperprodukcija Th2 citokinov (IL-4, IL-6, IL-10); povečan fetalni mikrohimerizem.

Ugotovljeno je bilo, da aktivacijo in diferenciacijo celic B uravnava stimulator limfocitov B (BlyS). Domneva se, da ima interakcija BlyS in ustreznega receptorja, ki spada v superdružino (TNF), pomembno vlogo pri patogenezi sistemskega eritematoznega lupusa, kar je bilo eksperimentalno dokazano (transgene miši s hiperekspresijo BlyS razvijejo lupusu podoben sindrom, ki spominja na sistemski eritematozni lupus pri ljudeh).

Glavna povezava v patogenezi sistemskega eritematoznega lupusa so genetsko določene ali povzročene okvare apoptoze (programirane celične smrti). Okvarjeno odstranjevanje apoptotičnih celic (pogosto z jedrskimi antigeni, izraženimi na njihovi površini) in njihovih fragmentov določa kopičenje celičnih antigenov v krvi in ciljnih tkivih, kar prispeva k začetku imunskega odziva.

Razvoj številnih simptomov sistemskega eritematoznega lupusa je povezan s poškodbo tkiva, ki jo povzroča nastanek protiteles in nastanek imunskih kompleksov.

Pri okvari ledvic imunski kompleksi vsebujejo jedrne antigene (vključno z DNK), protitelesa, ki fiksirajo komplement (IgG1, IgG3), in antitijela proti DNK. Ti kompleksi nastanejo v žilju ali in situ, kjer se protitelesa kombinirajo z jedrnimi antigeni, povezanimi z glomerularnimi komponentami, ali z naravnimi glomerularnimi antigeni. Ko se imunski kompleksi odložijo v mezangiju ali subendotelijski plasti bazalne membrane, aktivirajo sistem komplementa, kar vodi do nastajanja kemotaktičnih faktorjev in migracije levkocitov in mononuklearnih celic. Te celice fagocitirajo imunske komplekse in sproščajo mediatorje (citokine in aktivatorje koagulacije), ki vzdržujejo glomerularno vnetje. Kronično vnetje lahko povzroči razvoj skleroze in zmanjšanje delovanja ledvic.

Pri membranski nefropatiji se usedline tvorijo v subepitelni plasti, komplement pa se aktivira na območju, ki ga od celic v krvnem obtoku loči bazalna membrana. Proteinurija pri teh bolnikih je posledica poškodbe epitelijskih celic in ne aktivnega vnetja.

Imunske komplekse zaznamo tudi z imunofluorescenco ali elektronsko mikroskopijo v dermo-epidermalnem stiku kože, horoidnem pleksusu itd. Protitelesa proti različnim antigenom na površini celic (levkociti, eritrociti, trombociti, nevronske celice itd.) lahko igrajo vlogo pri razvoju vaskulitisa, trombocitopenije, levkopenije, anemije in organskih poškodb možganov.

Sistemsko imunsko vnetje pri sistemskem eritematoznem lupusu je lahko povezano tudi s citokin-odvisno (IL-1 in TNF-a) endotelijsko poškodbo, aktivacijo levkocitov in sistema komplementa, kar je zelo pomembno pri poškodbah organov, ki so imunskim kompleksom nedostopni, kot je centralni živčni sistem.

V zadnjih letih se je pozornost namenila drugi skupini avtoprotiteles - antifosfolipidnim protitelesom, pa tudi antinevtrofilnim citoplazemskim protitelesom. Slednja veljajo za enega od potencialnih mehanizmov poškodbe tkiva, skupaj s protitelesi proti DNK. Reagirajo z različnimi citoplazemskimi encimi, predvsem s proteinazo in mieloperoksidazo. Pri interakciji s slednjo pride do povečane degranulacije nevtrofilcev, kar vodi do poškodbe endotelijskih celic in proizvodnje dušikovega oksida. Imunski kompleksi, ki se fiksirajo v tkivih, povzročajo aktivacijo sistema komplementa, migracijo nevtrofilcev, spodbujajo sproščanje kininov, prostaglandinov in drugih snovi, ki poškodujejo tkivo. Ti procesi pa vodijo do različnih motenj hemostaze, razvoja DIC sindroma, imunske trombocitopenije, sindroma multiple mikrotromboze, ki je značilen za sistemski eritematozni lupus.

Pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom se povečana pogostost spontane apoptoze krvnih limfocitov kombinira z zmanjšano sposobnostjo popravljanja in višjo stopnjo okvar DNK v ozadju, ta vrsta okvar DNK pa lahko postane stabilen signal za apoptozo; v odsotnosti energije (celice z zmanjšano zalogo ATP) se apoptoza spremeni v nekrozo. Dokazano je bilo, da zaviralec topoizomeraze (etopozid) povzroči dvoverižne prelome DNK v nestimuliranih človeških limfocitih, kar sproži mehanizem apoptoze limfocitov.

Klinično ločimo pretežno kožno diskoidno (omejeno, diseminirano) in sistemsko (akutno, subakutno, redko kronično) obliko, pri kateri so prizadeti predvsem notranji organi, kožnih sprememb pa ni vedno opaziti. Med njima so možne prehodne oblike.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diskoidni eritematozni lupus

Glavni simptomi bolezni so eritem, folikularna hiperkeratoza in atrofija kože. Najpogostejša lokalizacija je obraz, kjer lezije po svojem obrisu pogosto spominjajo na "metulja". Klinične različice: centrifugalni eritem, rozacei podoben, hiperkeratotični, gipsu podoben, seboroični, bradavičasti, papilomatozni, dishromni, pigmentirani, hemoragični, tumorju podoben, tuberkuloidni. BM Paškov in sodelavci (1970) so na ustni sluznici opredelili tri oblike eritematoznega lupusa: tipični, eksudativno-hiperemičen in erozivno-ulcerativni.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologija diskoidnega eritematoznega lupusa

Glavni histološki znaki diskoidnega eritematoznega lupusa so hiperkeratoza, atrofija Malpigijeve plasti, hidropična degeneracija celic bazalne plasti, edem z vazodilatacijo, včasih ekstravazacija eritrocitov zgornjega dela dermisa in prisotnost žariščnih, pretežno limfocitnih infiltratov, ki se nahajajo predvsem okoli kožnih priveskov. Treba je opozoriti, da prisotnost vseh naštetih znakov ni vedno mogoča, poleg tega pa okrepitev katerega koli od njih povzroči pojav kliničnih različic ene ali druge oblike eritematoznega lupusa.

V akutnem obdobju bolezni pride do ostrega otekanja dermisa, razširitve krvnih in limfnih žil, ki tvorijo tako imenovana limfna jezera. Stene kapilar so edematozne, včasih je v njih mogoče zaznati fibrin, možne so ekstravazacije eritrocitov, včasih znatne. Vnetni infiltrati, predvsem limfohistiocitne narave s primesjo nevtrofilnih granulocitov, se nahajajo tako perivaskularno kot perifolikularno, pogosto prodirajo v epitelijske ovojnice las. To spremlja vakuolizacija bazalnih celic in lojnic. Kolagena in elastična vlakna na mestih infiltratov so praviloma uničena. Spremembe v epidermisu sekundarne narave in v začetnih fazah niso posebej izrazite; opazimo le rahlo hiper- in parakeratozo. Edemske spremembe v obliki vakuolizacije celic bazalne plasti so, nasprotno, izrazite in so prognostični znak te bolezni že v začetnih fazah procesa.

V kroničnih fazah diskoidnega eritematoznega lupusa so spremembe bolj izrazite in tipične. Edem dermisa se zmanjša; infiltrati, ki ohranjajo perivaskularno in perifolikularno lokacijo, so sestavljeni predvsem iz limfocitov. Med njimi so plazemske celice. Lasni mešički so atrofični, lasje v njih manjkajo, na njihovem mestu so rožnate mase. Kapilarne stene so odebeljene, homogenizirane. PAS-pozitiven. Kolagena vlakna na območju infiltratov so enaka. Kot pri akutni obliki so plastična vlakna uničena s pojavi odebelitve v subepidermalnih predelih. V epidermisu - hiperkeratoza s prisotnostjo rožnatih čepov v vdolbinah in ustjih lasnih mešičkov (folikularna hiperkeratoza), pa tudi edem in vakuolizacija celic bazalne plasti, kar je patognomonično za to bolezen. Malpigijeva plast je lahko različne debeline, vendar je večinoma stanjšana z glajenjem epidermalnih izrastkov. Večina epidermalnih celic je videti edematozna z bledo obarvanimi jedri; Praviloma je prisotna izrazita hiperkeratoza, pri bradavičastih oblikah papilomatoza. Pogosto najdemo dve vrsti hialinskih ali koloidnih teles (Civattejeva telesca), okrogla ali ovalna, eozinofilna, s premerom 10 μm. Prva vrsta teles nastane kot posledica distrofičnih sprememb v epidermalnih celicah, pogosteje jih najdemo v njeni bazalni plasti ali v dermalnih papilah, druga vrsta teles pa nastane ob spremembi bazalne membrane. Obe vrsti hialinskih gelov sta PAS-pozitivni, odporni na diastazo, dajeta neposredno imunofluorescenčno reakcijo, vsebujeta IgG, IgM, IgA, komplement in fibrin.

Vrste diskoidnega eritematoznega lupusa so odvisne od resnosti enega ali drugega simptoma bolezni. Tako sta pri eritematoznih žariščih pogostejša hidropična degeneracija celic bazalne plasti in edem dermisa, krvavitve dajejo žariščem hemoragični značaj, pojav velike količine melanina v zgornjih delih dermisa zaradi njegove inkontinence s strani prizadetih bazalnih epitelijskih celic pa povzroča pigmentacijo itd.

V tumorju podobni obliki histološko odkrijemo hiperkeratoza s fokalno parakeratozo in pohotnimi čepi v razširjenih odprtinah lasnih mešičkov. Malpigijeva plast je atrofična, v bazalnih celicah pa je prisotna vakuolarna distrofija. V dermisu sta izrazita edem in telangiitis, gosti limfocitni infiltrati, ki se nahajajo v žariščih v debelini dermisa in podkožnega tkiva. V tem gostem infiltratu vedno najdemo tako imenovane reaktivne centre, ki spominjajo na strukture bezgavk in so sestavljeni iz celic z velikimi, s kromatinom revnimi jedri. Ti centri lahko vsebujejo velikanske celice in mitotične figure. Infiltrat z epidermotropizmom prodira v folikularne strukture. Bazalna membrana je odebeljena, elastična mreža je redka. Z direktno imunofluorescenco se v območju bazalne membrane določijo usedline komponent komplementa IgG, IgM, C3 in C1q.

Epidermalne spremembe pri diskoidnem eritematoznem lupusu je treba razlikovati od tistih pri lichen planusu, zlasti če je vakuolarna distrofija banalne plasti epidermisa močno izražena in se tvori subepidermalni mehur. V teh primerih je treba biti pozoren na značilne spremembe v epidermisu pri lichen planusu, pri katerih epidermalni izrastki dobijo obliko "žagastih zob". Spremembe v dermisu lahko spominjajo na Spiegler-Fendtov limfocitom in Jesner-Kanofovo limfocitno infiltracijo. Vendar pa se pri limfocitni infiltraciji in limfocitomu infiltrat običajno ne nahaja okoli lasnih mešičkov in pri teh boleznih v infiltratu pogosto najdemo nezrele celice, medtem ko je pri Spiegler-Fendtovem limfocitomu med limfociti veliko histiocitov, ponekod pa v infiltratu najdemo svetla središča, ki spominjajo na zarodna središča limfnih mešičkov. Pri Jesner-Kanofovi limfoidni infiltraciji se dermalni infiltrat ne razlikuje od tistega v zgodnjih fazah eritematoznega lupusa. V teh primerih se imunofluorescenčna mikroskopija uporablja v diferencialni diagnozi za odkrivanje imunoglobulinov, pa tudi kot test za odkrivanje krožečih LE celic.

[ 8 ], [ 9 ]

Diseminirani eritematozni lupus

Za diseminirani eritematozni lupus so značilne številne lezije, podobne tistim pri diskoidni obliki. Pogosteje kot pri diskoidni obliki se odkrijejo znaki poškodb notranjih organov, obstaja velika verjetnost razvoja sistemskega procesa.

Patomorfologija

Spremembe so izražene veliko močneje kot pri diskoidni obliki. Posebej izrazito so atrofija epidermisa, vakuolarna degeneracija celic bazalne plasti in edem dermisa, kar v nekaterih primerih vodi do nastanka subepidermalnih razpok in celo mehurjev. Vnetni infiltrat ima difuzen značaj, njegova sestava je podobna tisti pri kronični diskoidni obliki. Fibrinoidne spremembe kolagenskih vlaken so bolj izrazite.

Histogeneza

Imunohistokemična študija limfocitnega infiltrata pri diskoidnem eritematoznem lupusu z uporabo monoklonskih protiteles je pokazala, da ima večina bolnikov OKT6-pozitivne epidermalne makrofage in HLA-DP-pozitivne aktivirane T-limfocite. V glavnem so zaznane populacije CD4+ T-limfocitov, celice CD8+ pa se nahajajo pretežno v epidermisu v območju poškodbe bazalnih keratinocitov. Nakazana je vloga genetskih dejavnikov v patogenezi diskoidnega eritematoznega lupusa. Tako so V. Voigtlander in sod. (1984) ugotovili, da je bilo pri družinskih oblikah te bolezni pomanjkanje C4 zaznano tako pri bolnikih kot pri zdravih sorodnikih.

Globok eritematozni lupus

Globoki eritematozni lupus (sin. lupus panikulitis) je redek in se ne razvija v sistemsko obliko. Klinično ga zaznamuje prisotnost ene ali več globoko lociranih gostih nodularnih tvorb, koža nad katerimi je nespremenjena ali stagnirajoče modrikaste barve. Lezije se nahajajo predvsem na področju ramen, lic, čela, zadnjice, obstajajo dolgo časa, možna pa je tudi kalcifikacija. Po regresiji ostane globoka atrofija kože. Tipične lezije diskoidnega eritematoznega lupusa se običajno odkrijejo sočasno. Razvija se predvsem pri odraslih, lahko pa se pojavi tudi pri otrocih.

Patomorfologija

Epidermis je običajno brez pomembnih sprememb; v papilarni plasti dermisa so majhni perivaskularni limfohistiocitni infiltrati. Na nekaterih področjih so maščobni lobuli skoraj popolnoma nekrotični; opazimo homogenizacijo in hialinozo kolagenskih vlaken strome. Poleg tega v njem najdemo žarišča mukoidne transformacije in goste fokalne limfohistiocitne infiltrate, med katerimi je veliko število plazemskih celic, včasih eozinofilnih granulocitov. Razkrita so območja, ki jih sestavljajo ostanki nekrotičnih celic. Psiloti so infiltrirani z limfociti in histiociti, posamezne arteriole s fibrinoidno nekrozo. Metoda direktne imunofluorescence je razkrila usedline IgG in komponente komplementa C3 v območju bazalne membrane epidermisa in folikularnega epitelija.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sistemski eritematozni lupus

Sistemski eritematozni lupus je huda bolezen s poškodbo različnih notranjih organov in sistemov (lupusni nefritis, poliserozitis, artritis itd.). Kožne spremembe so polimorfne: kot so centrifugalni eritem, erizipelu podobna hiperemija obraza, eritematozni, eritematozno-urtikarični, eritematozno-skvamozni, pikčasti, nodularni elementi. Izpuščaji lahko spominjajo na škrlatinko, psoriazo, seboroični izpuščaj, toksikodermo, pogosto imajo hemoragično komponento, včasih se tvorijo mehurji, kot pri eksudativnem multiformnem eritemu. Značilen je kapilaritis na koži rok, zlasti na konicah prstov. Opažene so levkopenija, hipergamaglobulinemija, trombocitopenija, oslabljena celična imunost, odkrijejo se LE celice in antinuklearni faktor. Otroci, katerih matere so bolehale za sistemskim eritematoznim lupusom, imajo lahko v neonatalnem obdobju omejene ali sotočne eritematozne lise na obrazu, redkeje na drugih delih telesa, ki običajno izginejo do konca prvega leta življenja in pustijo diskromijo ali atrofične spremembe na koži. S starostjo se pri takih otrocih lahko razvije sistemski eritematozni lupus.

Patomorfologija

V začetnih fazah procesa so spremembe na koži nespecifične in šibko izražene. Kasneje, v bolj razvitih žariščih, histološka slika spominja na sliko diskoidnega eritematoznega lupusa, vendar z bolj izrazitimi spremembami kolagena in glavne snovi dermisa. Opažene so epidermalna atrofija, zmerna hiperkeratoza in vakuolarna degeneracija celic bazalne plasti, hud edem zgornjih delov dermisa, pogosto so vidni ekstravazati eritrocitov in perivaskularni limfohistiocitni infiltrati. V močno edematoznih in eritematoznih žariščih se nahajajo fibrinske usedline v obliki homogenih eozinofilnih mas, ki se nahajajo tako v glavni snovi kot okoli kapilar (fibrinoid). Podobne mase se lahko nahajajo tudi globlje, med oteklimi in homogeniziranimi kolagenskimi vlakni. Opažena je difuzna proliferacija histiocitov in fibroblastov. Za sistemski eritematozni lupus je značilno mukoidno otekanje osnovne snovi dermisa, kolagenskih vlaken in sten žil. V fazi mukoidnega otekanja se kolagena vlakna zgostijo, dobijo bazofilno barvo, s pikrofuksinom se obarvajo rumeno, s toluidinskim modrim pa rožnato (metakromazija). Kasneje pride do globlje dezorganizacije vezivnega tkiva - fibrinoidnega otekanja, ki temelji na uničenju kolagena in medcelične snovi, kar spremlja ostra kršitev žilne prepustnosti. Spremenjena vlakna se z azanom obarvajo rdeče, kar je povezano z njihovo impregnacijo s plazemskimi beljakovinami, včasih s primesjo fibrina, so ostro argirofilna in dajejo izrazito PAS reakcijo. Fibrinoidne spremembe lahko opazimo tudi v stenah krvnih žil. Podobne spremembe so prisotne tudi v podkožni maščobni plasti, kjer se razvije fokalna mukoidna distrofija z reaktivno limfocitno infiltracijo. Trabekule, ki ločujejo lobule maščobnega tkiva, so odebeljene, edematozne, z znaki prenehanja fibrinoidov. Spremembe v podkožnem tkivu so podobne tistim pri globokem eritematoznem lupusu in se imenujejo "lupus panikulitis". Pagognomonične so spremembe v kožnih žilah, ki so podobne tistim v notranjih organih. Nekateri raziskovalci opažajo proliferativno-destruktivni vaskulitis z infiltracijo žilnih sten z limfociti, plazemskimi celicami in histiociti pri sistemskem eritematoznem lupusu, pri nekaterih pa tudi pojave skleroze in piknoze. V. V. Serov in sodelavci (1974) so pri preučevanju ledvičnih žil z elektronsko mikroskopijo odkrili tudi pomembne spremembe v bazalnih membranah glomerularnih kapilar ("membranska transformacija"), povezane s prisotnostjo subendotelijskih depozitov imunskih kompleksov. V nekaterih primerih opazimo histološko sliko levkoklastičnega vaskulitisa, zlasti v žariščih, podobnih urtikariji. Občasno opaženi pojavi atrofije pri sistemskem eritematoznem lupusu so klinično in histološko zelo podobni maligni atrofični papulozi Legosa.

Bulozni izpuščaji pri eritematoznem lupusu so zelo težko ločljivi od različnih buloznih dermatoz, še posebej, če je potek eritematoznega lupusa relativno miren. Razlikovanje od pemfitoida je mogoče le na podlagi imunohistokemije. Neposredna imunofluorescenca razkrije depozite IgG in komponente komplementa C3, ki se linearno nahajajo na dermoepidermalni membrani, in sicer v bazalni plošči, ne pa v lamini lucidi. Imunoelektronski pregled je razkril depozite IgA in IgG v bližini bazalne membrane v območju sidranja fibril, kar je značilno za sistemski eritematozni lupus.

Histološko je epidermis atrofičen, hiperkeratoza z rožnatimi čepi v ustjih lasnih mešičkov, vakuolizacija celic bazalne plasti. Dermis je močno edematozen, zlasti v zgornji polovici, z nastankom mehurjev, napolnjenih s fibrinskimi nitmi na teh območjih. Podobne spremembe opazimo v bližini atrofičnih lasnih mešičkov.

Histogeneza

Kot je navedeno, je eritematozni lupus avtoimunska bolezen, pri kateri so ugotovljene tako humoralne kot T-celične (T-supresorske okvare) motnje. Kot antigeni lahko služijo najrazličnejše tkivne in celične strukture: kolagen, DNK, RNK, nukleoproteini, histoni, kardiolipin, ribosomi itd. Protitelesa proti DNK imajo največji diagnostični pomen. Ugotovljeno je bilo, da je odkrivanje protiteles proti denaturirani DNK (ssDNA) zelo občutljiva metoda, medtem ko so protitelesa proti nativni DNK (nDNA) bolj specifična, a manj občutljiva metoda, patognomonična za sistemski eritematozni lupus. Protitelesa proti majhnim jedrnim in citoplazemskim ribonukleoproteinom (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) se odkrivajo z manjšo frekvenco in variabilnostjo, odvisno od oblike in aktivnosti procesa. Nastanek imunskih kompleksov, odloženih v stenah majhnih žil in pod bazalno membrano epidermisa, supresija T-limfocitov, predvsem zaradi T-supresorjev, aktivacija B-celic, povezava z drugimi avtoimunskimi boleznimi, vključno s kožnimi boleznimi (Duhringov dermatitis herpetiformis, pemfigoid), prav tako potrjujejo razvoj vnetja v koži pri tej bolezni na imunski osnovi. Poleg tega so B. S. Andrews in sodelavci (1986) v lezijah ugotovili zmanjšanje števila epidermalnih makrofagov, zmanjšano izražanje antigena HLA-DR na površini epitelijskih celic in prevlado T-pomožnih celic med infiltriranimi celicami, povečanje števila mononuklearnih makrofagov z redkim odkrivanjem B-celic. Vzrok za pojav avtoprotiteles ni bil ugotovljen. Vlogo genetske predispozicije z morebitnim avtosomno dominantnim tipom dedovanja dokazujejo družinski primeri, vključno z razvojem bolezni pri dvojčkih, povezanostjo eritematoznega lupusa in njegovih posameznih oblik z nekaterimi genetskimi označevalci, kot so HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 itd., dedno pomanjkanje nekaterih komponent komplementa, zlasti C2 in C4, ter odkrivanje imunskih motenj pri zdravih sorodnikih. Predpostavlja se vloga kronične okužbe, pojav avtoantigenov pod vplivom ultravijoličnega sevanja in drugih neželenih učinkov, zdravil (hidrolizin, prokainamid, izotiazid, penicilamin, griseofulvin, rezerpin, metildopa, kontracepcijska sredstva itd.), prisotnost mutacij v limfoidnih matičnih celicah pri genetsko predisponiranih posameznikih. Prikazan je pomen motenj presnove nukleotidov. Opažen je pojav motenj pri nevroendokrinih disfunkcijah, zlasti hiperestrogenizma in hipofunkcije nadledvične skorje. V. K. Podymov (1983) pripisuje primarni pomen pomanjkanju N-acetiltransferaze in zaviranju lizil oksilaze. Verjetno je to eden od dejavnikov, ki prispevajo k razvoju sistemskega eritematoznega lupusa, ki ga izzovejo zdravila. Paraneoplastični sindrom se lahko pojavi kot subakutna kožna oblika eritematoznega lupusa.