Patogeneza sistemskega eritematoznega lupusa

Posebnost patogeneze sistemskega lupus erythematosus - motenj imunskega ureditve, skupaj z izgubo imunološke tolerance na lastni antigeni in razvoj avtoimunske odziva s širšimi produktsirovaniem spektra protiteles predvsem kromatina (v nukleosomom) in njegovih posameznih sestavnih delov, pri čemer nativne DNA in histones.

Osnova avtoimunskih motenj v sistemski lupus eritematozus sta medsebojno povezani procesi: Poliklonska aktivacija limfocitov v zgodnji fazi bolezni in antigensko specifične stimulacije T-odvisne od sintezo protiteles. Pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom je opazno povečanje števila celic B, kar je povezano s prisotnostjo hipergamaglobulinemije; antigen-specifično proliferacijo ali prirojeno pomanjkljivost njihovih specifičnih podtipov, sintetiziranje organskih specifičnih avtoantoidov; zmanjšanje števila naravnih morilcev in supresorskih T celic; povečanje populacije celic CD4 ⁴ T (pomočniki); kršenje signalnih funkcij imunskih celic; hiperprodukcija Th2-citokinov (IL-4, IL-6, IL-10); povečan mikrohimerizem ploda.

Ugotovljeno je bilo, da je aktivacija in diferenciacija celic B ureja stimulator limfocitov B (b-lymphcyte stimulator - BLyS). Domneva se, da je interakcija med zadevno receptorja in BLyS spada v superdružine (TNF), ima pomembno vlogo v patogenezi sistemskega lupus erythematosus, kar je razvidno iz poskusa (v transgenih miših s prekomerno ekspresijo BLyS razviti lupusu podobni sindrom, podobno sistemski eritematozni lupus pri ljudeh).

Glavna povezava v patogenezi sistemskega eritematoznega lupusa je genetsko določena ali povzročena pomanjkljivost apoptoze (programirana smrtna celica). Motnje očistka apoptotičnih celic (pogosto z jedrskimi antigeni, izraženimi na njihovi površini) in njihovi fragmenti določajo kopičenje celičnih antigenov v krvi in ciljnih tkivih, kar olajša začetek imunskega odziva.

Razvoj številnih simptomov sistemskega eritematoznega lupusa je povezan z okvaro tkiva, ki jo povzroča nastanek protiteles in nastanek imunskih kompleksov.

Pri okvarah ledvic imunski kompleksi vsebujejo jedrske antigene (vključno z DNA), antinuklearna protitelesa, ki veže komplement, (IgGl, IgG3) in AT v DNA. Ti kompleksi se tvorijo v žilnem sloju ali se tvorijo in situ, kjer se protitelesa vežejo na jedrske antigene, povezane z glomerularnimi komponentami ali izvornimi glomerularnimi antigeni. Oblikovanje obloge v mezangiju ali subendotelialnega bazalne membrane plasti, imunskih kompleksov aktiviranje komplementnega sistema, kar ima za posledico generiranje kemotaktične faktorje in migracijo levkocitov in mononuklearnih celicah. Te celice fagocirajo imunske komplekse in sproščajo mediatorje (citokine in aktivatorje krvne koagulacije), ki podpirajo glomerulno vnetje. Kronični vnetni proces lahko privede do razvoja skleroze in zmanjšanja ledvične funkcije.

Pri membranski nefropatiji se v subepitelni plasti nastajajo depoziti, ki se aktivirajo v regiji, ločeni od krožnih celic v krvi bazalne membrane. Proteinurija se pri teh bolnikih razvije kot posledica poškodbe epitelijskih celic in ne aktivnega vnetja.

Imunskih kompleksov smo zaznali tudi pri imunofluorescenčni ali elektronsko mikroskopijo na Dermo-povrhnjice kože, horioidni pletež, in drugi. Pri razvoju vaskulitis, trombocitopenija, levkopenija, anemija, organska poškodba možganov lahko igra vlogo protiteles proti različnim antigenom na površini celice (levkociti, eritrociti, trombociti, nevronske celice itd.).

Sistemskega imunskega vnetje v sistemski lupus eritematozus lahko povezana tudi z tsitokinzavisimym (IL-1 in TNF-a) endotelijske poškodbe, aktivacijo levkocitov in komplementnega sistema, kar je zelo pomembno pri prizadetih organov niso na voljo za imunskih kompleksov, npr CNS.

V zadnjih letih so označena z večjo pozornost drugo skupino avtoprotiteles - antifosfolipidnih protiteles, kot tudi proti nevtrofilcev citoplazemskega protitelesa. Slednje veljajo za enega od možnih mehanizmov poškodbe tkiva skupaj s protitelesi proti DNK. Reagirajo z različnimi citoplazemskimi encimi, predvsem z proteinazo in mieloperoxidazo. Pri interakciji s slednjim se povečuje degranulacija nevtrofilcev, ki povzroča poškodbe endotelijskih celic, proizvodnja dušikovega oksida. Imunski kompleksi, določitev tkivo, povzroči aktiviranje sistema komplementa, nevtrofilcev migracije, spodbuja sproščanje kininov, prostaglandinov in drugih škodljivih snovi tkivo. Ti procesi, po drugi strani vodi do različnih motenj hemostaze, razvojem diseminirano intravaskularno koagulacijo, imunska trombocitopenija, sindroma multiple microthrombogenesis, kar je značilno za sistemski eritematozni lupus.

Bolniki z sistemski lupus eritematozus pogostejših spontanih limfocitov apoptozo krvi v kombinaciji z zmanjšano sposobnostjo za popravilo in višji ravni prisotnosti napak v okvar DNA in tipa DNK lahko postanejo odporni na apoptoze signala; z energetsko negotovostjo (izpraznjene celice ATP) apoptoza preide v nekrozo. Izkazalo se je, da je inhibitor topoizomeraze (etopozid) inducira v nestimuliranih človeških limfocitih Dvovijačni odmori DNA, limfocit apoptozo proženje mehanizma.

Klinično Izoliran pretežno kožni diskoidni (omejena, razširjajo) in sistem (akutna, subakutna, redko - kronična) oblika, v kateri v glavnem prizadene niso vedno opazimo notranji organi in kožne spremembe. Med njimi so možne prehodne oblike.

[1], [2], [3],

Diskoidni lupus eritematozus

Glavni simptomi so rdečina, foliklov hiperkeratoza in atrofijo kože. Prednostna lokalizacija - oseba, kjer je središča svoje oblike pogosto spominja na "metulja". Klinični vrste: centrifugalni eritem, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seboroičnega, verrucous, papillomatous, diskhromicheskaya, pigment, hemoragični, tumorja, tuberculoid. B.M. Pashkov et al. (1970) ugotovila tri oblike lupus erythematosus za oralno sluznico: tipično, kongestivnega eksudativne in erozivnih-ulcerozni.

[4], [5], [6], [7]

Patomorfologija diskastega eritematoznega lupusa

Glavne histološke značilnosti diskoidni eritematozni so hiperkeratoza, atrofija Malpighian plast, hydropic degeneracija bazalnih plasti celic, edem z vazodilatacijo, včasih ekstravazacija eritrocitov zgornje usnjice in prisotnost osrednjih, pretežno limfocitov infiltrate, ki se nahajajo predvsem okoli kožne izrastke. Treba je opozoriti, da obstoj vseh teh funkcij ni vedno mogoča, poleg tega pridobili katero od njih vodi do pojava kliničnih sort neko obliko lupus.

V akutnem obdobju bolezni obstaja oster edem dermisov, razširitev krvi in limfnih posod, ki tvorijo tako imenovana limfna jezera. Stene kapilar so edematične, včasih lahko razkrijejo fibrin, včasih so pomembni tudi ekstravazati eritrocitov. Vnetnih infiltrati in predvsem lymphohistiocytic znak s primesjo nevtrofilnih granulocitov, ki se nahajajo tako perivaskularni in perifollicular pogosto prodrejo v epitelijskih plašč las. To spremlja vakuolizacija bazalnih celic, pa tudi lojnic, kolagen in elastična vlakna na mestih infiltracije, praviloma uničena. Spremembe epidermisa sekundarne narave in v začetnih fazah niso posebej izrazite; obstaja le majhna hiper- in parakeratoza. Edematozne spremembe v obliki vakuolizacije bazalnih celic so, nasprotno, izrazito izražene in so napovedni znaki te bolezni tudi v začetnih fazah procesa.

Na kroničnih stopnjah diskastega eritematoznega lupusa so spremembe bolj izrazite in značilne. Puffiness dermis zmanjša; Infiltrati, ki ohranjajo perpaskularno in perifolikularno lokacijo, sestavljajo predvsem limfociti. Med katerimi najdemo plazmocite. Lasni folikli so atrofični, v njih ni las, na njihovem mestu so pohotne množice. Stene kapilar so zgoščene, homogenizirane. CHEC-pozitivna. Kolagenska vlakna tudi na področju infiltratov. Kot v akutni obliki se uničijo plastična vlakna s kondenzacijskimi pojavi v subepidermalnih regijah. V epidermisu - hiperkeratoza s prisotnostjo horny čepi v vdolbinah in ust lasnih mešičkov (folikularna hiperkeratoza), kot tudi otekline in vakuolacijo bazalnih plasti celic, ki pathognomonic za bolezen. Malpighianova plast je lahko drugačne debeline, vendar se večinoma razreže z glajenjem epidermičnih izrastkov. Večina epidermičnih celic je videti edematozno z bledo obarvano jedro; praviloma izrazito izražena hiperkeratoza, z bradavimi oblikami - papilomatozo. Pogosto sta dve vrsti koloidnih ali hialina teles (bik Civatte ji) okrogle ali ovalne oblike, eozinofilnega, s premerom 10 mikronov. Tau prva vrsta tvorjena z degenerativnih sprememb epidermalne celice najdemo v skledo bazalni sloj ali papilo dermisu drugega tipa tele nastanejo pri menjavi bazalne membrane. Obe vrsti gelov hialina PAS-pozitivnim diastazorezistentnye dobimo direktno reakcijo imunofluorescentnim obsegajo IgG, IgM, IgA, komplementa in fibrin.

Sorte diskoidni eritematozni lupus odvisna od resnosti posameznega lastnost bolezni. Tako je v eritematozni pogostejših izbruhov hydropic degeneracija bazalna plast celic in dermalni edem, krvavitve dobimo hemoragični žarišč značaja, pojavljanje v zgornjih dermisu velike količine rezultata melanina v inkontinence to vplivalo na bazalnih epitelijskih celic povzroča potemnitev itd

Ko je oblika tumorja histološko, se hiperkeratoza poišče z žariščno parakeratozo in poroženimi čepi v razširjenih ustju lasnih mešičkov. Malpighianova plast je atrofična, v bazalnih celicah - vakuolarna distrofija. V dermisu - izrazit edem in telangiektazija, gosti limfocitni infiltrati, ki se nahajajo v žariščih v debelini dermisov in podkožnega tkiva. V tem gostem infiltratu vedno obstajajo tako imenovani reaktivni centri, ki so podobni strukturam limfnih vozlov, sestavljeni iz celic z velikimi, slabimi kromatinskimi jedri. V teh centrih lahko pridejo ogromne celice in mitoza. Infiltrirajo se s pojavi epidermotropizma v invadijske folikularne strukture. Bazalna membrana je zgoščena, elastična mreža se razredči. Z neposrednim imunofluorescenco v bazalni membranski coni določimo depozite IgG, IgM. C3 in C1q komponent dopolnila.

Epidermalne spremembe na diskasta lupus eritematozus obliki morajo differenpirovat od tistih, lichen planus, zlasti izrazito vacuolar distrofija banalen plasti povrhnjice, ki je tvorjena subepidermalnih pretisni omot. V teh primerih bi morali paziti na značilnih sprememb povrhnjice v lihen planus, epidermalne izrastki, v katerem v obliki "žago-zob". Spremembe v dermis lahko podobni limfocitov Mordechai Spiegler-Fendt in limfocitno infiltracijo Esnera-Kanofa. Vendar pa z limfocitno infiltracijo in limfotsitomy infiltrirati tendence postavi okrog lasnih mešičkov, poleg tega pa v teh bolezni v infiltrirati pogostih nezrele celice, medtem ko limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt med limfocitov mnogih histiocytes, včasih v infiltrat našel svetle centre podobne germenativnye centrov limfe folikli. Ko je limfnega infiltracija Esnera-Kanofa dermalni infiltrat razlikuje od na primer v zgodnjih fazah lupus. V teh primerih je razlika diagnoza imunofluorescenca mikroskopija uporabljajo za odkrivanje imunoglobuline in kroži testne zaznavanje le-celic.

[8], [9],

Diseminiran eritematozni lupus

Diseminiran eritematozni lupus je značilen po številnih lezijah, podobnih tistim v diskoidni obliki. Pogosteje kot v primeru diskoidne oblike se odkrijejo znaki vključenosti notranjih organov, obstaja velika verjetnost razvoja sistemskega procesa.

Patomorfologija

Spremembe so veliko izrazitejše kot v obliki diskoidne oblike. Še posebej močno vyyavlyayuteya povrhnjice atrofija, vacuolar degeneracijo bazalnih plasti celic in dermalno edema, ki v nekaterih primerih vodi do tvorbe razpok in celo subepidermalnih mehurji. Vnetni infiltrat ima razpršen značaj, njegova sestava je podobna tisti v kronični diskoidni obliki. Pomembnejše fibrinoidne spremembe v kolagenskih vlaknih.

Histogeneza

Imunohistokemično študija limfocitno infiltracijo s diskoidni eritematozni z monoklonskimi protitelesi pokazali, da je večina pacientov OKT6 pozitivni epidermalne makrofagov in HLA-DP-pozitivnih aktiviranih T-limfocite. V bistvu -populyatsii odkrivanje limfociti CD4 + T, CD8 + celice smo zaznali predvsem v povrhnjici na področju poškodovanih bazalnih keratinocitov. Opozarja na vlogo genetskih dejavnikov pri patogenezi diskastega eritematoznega lupusa. V. Voigtlander et al. (1984) ugotovil, da je pri družinskih oblikah te bolezni pomanjkanje C4 ugotovljeno pri bolnikih in pri zdravih sorodnikih.

Deep Lupus Erythematosus

Globinski lupus eritematozus (sinusni lupus panniculitis) je redek, ne nagiba k prehodu v sistemsko obliko. Klinično je značilna prisotnost ene ali več globoko ležajnih gostih trepetih formacij, koža nad katero se ni spremenila ali stagnantno-cianotične barve. Žare se nahajajo predvsem v predelu ramen, lica, čela, zadnjice, dolga je čas, možna kalcifikacija. Po regresiji ostane globoka atrofija kože. Običajno hkrati zaznavajo tipične žarišča diskastega eritematoznega lupusa. Razvija se predvsem pri odraslih, vendar se lahko tudi pojavlja pri otrocih.

Patomorfologija

Epidermis običajno brez kakršnih koli sprememb v papilarni plasti dermisov, majhnih perivaskularnih limfohistiocitnih infiltratov. Na nekaterih območjih so maščobni delci skoraj popolnoma nekrotični, opazimo homogenizacijo in hialinozo stromalnih kolagenskih vlaken. Nadalje kažejo žarišč sluzasto pretvorbe in gosto lymphohistiocytic kontaktne infiltrati, med katerimi so številni plazemskih celic, včasih - eozinofilni granulociti. Določena območja, ki jih sestavljajo ostanki nekrotičnih celic. Plovila infiltrirajo limfociti in histiociti, posamezni arterioli s pojavom fibrinoidne nekroze. Metoda neposredne imunofluorescence je pokazala depozite komponent komplementa IgG in C3 v bazalni membranski coni epidermisa in folikularnega epitelija.

[10], [11], [12], [13],

Sistemski eritematozni lupus

Sistemski lupus eritematozus - bolezen trdega postopek, ki vplivajo na različnih notranjih organov in sistemov (lupus nefritis, poliserozitisa, artritisa in drugih.). Polimorfne kožne spremembe: Vrsta centrifugalni eritem rozhepodobnoy zardevanje obraza, rdečino, koprivnica, eritemato, eritemato-skvamoznih, lisasta, nodozni elementov. Izpuščaj lahko podobni škrlat psoriaze, seborejo, toksikodermicheskie, pogosto hemoragični komponenta včasih tvorjen mehurčkov kot pri eksudativni multiformni eritem. Karakterizem na koži dlani, zlasti na dosegu prstov, je značilen. Obstajajo leukopenija, hipergamaglobulinemija, trombocitopenija, motena celična imunost, LE celice, antinuklearni faktor. Otroci, katerih matere so trpeli zaradi sistemski lupus eritematozus, v neonatalnem obdobju se lahko omeji ali konfluentne kožni obliži na obrazu, redkeje na drugih delih telesa, običajno izginejo do konca 1. Letu življenja in odhodu dyschromia ali atrofičnemu kožne spremembe. S starostjo lahko ti otroci razvijejo sistemski eritematozni lupus.

Patomorfologija

V začetnih fazah procesa so spremembe kože nespecifične in blage. Kasneje v bolj razvitih centrov histologijo spominja, da ko diskoidni lupus eritematozus, vendar z bolj izrazite spremembe v kolagena in zmlete snovi dermisa. Atrofije povrhnjice, zmerna hiperkeratoza in vacuolar degeneracijo bazalnih plasti celic, edem ostri zgornji deli dermisu pogosto opaženi extravasates eritrocitov perivaskularni lymphohistiocytic infiltrati. V močno edematozna in eritematozni žarišča nalaganje fibrina v obliki homogene eozinofilnih mas, ki se nahajajo v zmlete snovi in okoli kapilare (fibrinoid). Podobne mase se lahko nahajajo globlje, med oteklimi in homogeniziranimi kolagenskimi vlakni. Zabeležena je difuzna proliferacija histiocitov in fibroblastov. Za sistemski lupus eritematozus označen s mukoidnim otekanje osnovne vsebine usnjice, kolagenskih vlaken in krvnih žil stene. V koraku sluzavo otekanje kolagenska vlakna zgostitev, postajajo bazofilno barvanje picrofucsin obarvan rumeno, toluidinska modra - roza (metachromasia). Nato gre globlje vezno tkivo nereda - fibrinoid oteklina, ki temelji na uničenje kolagena in medceličnem materiala, skupaj z nenadnim kršitve vaskularne permeabilnosti. Spremenjen vlaken Azan pobarvana z rdečo barvo, zaradi impregnacijo plazemske proteine, včasih mešati z fibrin, ki močno argyrophilic in izraža Pas-reakcijo. Fibrinoidne spremembe se lahko pojavijo tudi v stenah plovil. Podobne spremembe obstajajo v plasti podkožnega maščevja, kjer nastaja fokalna mukoidna distrofija z reaktivno limfocitno infiltracijo. Trabeculae, ločevanje lobulov maščobnega tkiva, zgoščeno, edematično, s pojavom fibrinoidnega prenehanja. Spremembe v podkožnem tkivu podobne tistim iz globoke lupus eritematozus, in se imenujejo "lupus panikulitis". Pagmonognomichnymi so spremembe v posodah kože, ki so podobne tistim v notranjih organih. Nekateri raziskovalci so opazili pri sistemski lupus eritematozus proliferativne in destruktivne vaskulitisa z infiltracijo žilne stene s strani limfocitov, plazma celic in histiocytes, nekateri od njih - pojava multiple skleroze in pyknosis. V.V. Serov in sod. (1974) so preučevali žile ledvic z elektronsko mikroskopijo, in ugotovili znatne spremembe v glomerularne bazalne membrane kapilar ( "membranska transformacija"), povezan s prisotnostjo subendotelialnega depozitov imunskih kompleksov. V nekaterih primerih opazimo histološko sliko levkoklastičnega vaskulitisa. Zlasti v urticaro podobnih žariščih. Fenomen pojavljajo včasih atrofijo pri sistemski lupus eritematozus so zelo podobni klinično in histološko z malignim papulosis legos atrofije.

Velike erupcije lupus eritematoza je zelo težko razlikovati od različnih buloznih dermatoz, še posebej, če je potek rdečega lupusa relativno miren. Diferenciacija iz pemfitoida lahko temelji le na podatkih o imunohistokemiji. Z metodo neposredne imunofluorescence se vloge sestavin komplementa IgG in C3 linearno nahajajo na dermoepidermalni membrani, in sicer v bazalni plošči in ne v lamini lucidi. V imuno-elektronski študiji so bili najdeni depoziti IgA in IgG blizu bazalne membrane v območju fiksiranja fibril, kar je značilno za sistemski eritematozni lupus.

Histološko je povrhnjica atrofična, hiperkeratoza z ustnicami v ustih lasnih mešičkov, vakuolacija bazalnih celic. Dermis je močno edematozen, še posebej v zgornji polovici s tvorbo v teh mestih pretisnih omotih, napolnjenih s filamenti filamentov. Podobne spremembe opazujemo v bližini atrofičnih lasnih mešičkov.

Histogeneza

Kot smo že omenili, lupusa - avtoimunske bolezni, v tem primeru je pokazala tako humoralni in T-celic (hiba T-supresorskih celic) motenj. Antigeni lahko služi različne tkiv in celičnih struktur .: kolagen, DNA, RNA, nukleoproteine, histones, kardiolipin, ribosomi, itd Večina diagnostičnih pomena protiteles proti DNA. Izkazalo se je, da določitev protiteles proti denaturiranega DNA (ssDNS) - zelo občutljiva metoda, in proti nativne DNA (nDNA) - podrobnejši, vendar manj občutljiva metoda pathognomonic za SLE. Z manj pogostost in variabilnost je odvisen od oblike in delovanja procesa se ugotovijo protitelesa proti malih jedrskih in citoplazme ribonucleoproteins (RO (SS-A); Sm, La (SS-B)). Tvorba imunskih kompleksov se odlagajo v stenah majhnih žil in bazalne membrane povrhnjice, inhibicijo T-limfocitov, predvsem zaradi aktivacije T-supresorskih celic B, skupaj z drugimi avtoimunskimi boleznimi, vključno s kožo (dermatitis herpetiformis Duhring, pemfigoid), prav tako podpira razvoj vnetja v koži pri tej bolezni na imunski podlagi. Poleg tega BS Andrews et al. (1986) najdemo v lezijah zmanjšanje števila povrhnjice makrofagov, zmanjšano ekspresijo HLA-DR antigenom na površini epitelijskih celic in razširjenosti med celicami infiltrirajo T-celice pomagalke, povečano število mononuklearnih makrofagov z občasnim odkrivanje B-celic. Razlog za pojav avtoantoidov ni ugotovljen. Na vlogo genske predispozicije z možnostjo avtosomno dominantna dedovanje kaže sorodstvene primere, vključno z razvojem bolezni v dvojčkov, združenje lupus eritematosus in njenih posameznih oblik z nekaterimi genetskih markerjev, kot so HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 sod., dedna pomanjkanje nekaterih komponent komplementa, zlasti C2 in C4, odkrivanje imunskih motenj pri zdravih sorodnike. Predpostavlja vlogo kronične infekcije, pojava svojih antigenov pod vplivom ultravijoličnega sevanja in drugih škodljivih učinkov, farmacevtski (gidrolizina, prokainamid, izotiazid, penicilamina, Griseofulvina, reserpin, metildopa, kontracepcijska sredstva, itd), prisotnost mutacij v zarodnih celic serije limfoidnega gensko nagnjene osebe. Pomen motnjami presnove nukleotid. Omeniti je treba, ali v primeru pojava motenj nevroendokrinih motenj, in zlasti hyperestrogenia nadledvične skorje hypofunction. V.K. Podymov (1983) daje osnovno vrednost insuficienco N-acetil in zaviranje liziloksilazy. Možno je, da je lahko eden izmed dejavnikov, ki prispevajo k razvoju sistemski lupus eritematozus, z zdravili izzval. Style subakutni kožni lupus eritematozus more izteči paraneoplastični sindrom.