Zdravila za stabilizacijo membrane

Za vplivanje na patokemično fazo vnetja bronhialne astme se uporabljajo naslednja sredstva:

• zdravila za stabilizacijo membrane, ki preprečujejo degranulacijo mastocitov;
• zdravila, ki blokirajo delovanje mediatorjev alergije, vnetja in bronhospazma;
• antioksidanti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakodinamika

Sredstva za stabilizacijo membran vključujejo natrijev kromoglikat (Intal), natrijev nedokromil (Tyled), ketotifen (Zaditen) in kalcijeve antagoniste.

Natrijev kromoglikat

Natrijev kromoglikat (Intal) je nesteroidno protivnetno zdravilo, ki je na voljo v naslednjih farmacevtskih oblikah. Mehanizem delovanja natrijevega kromoglikata (Intal):

• stabilizira membrano mastocitov, preprečuje njihovo degranulacijo in sproščanje vnetnih in bronhospazmičnih mediatorjev (gastamin, levkotrieni). Ta mehanizem je posledica zaviranja aktivnosti fosfodiesteraze, kar vodi do kopičenja cAMP v celici. To posledično pomaga zavirati pretok kalcija v celico ali celo spodbuja njegovo odstranjevanje in zmanjšuje funkcionalno aktivnost mastocitov;
• stabilizira membrano drugih ciljnih celic (eozinofilov, makrofagov, trombocitov), zavira njihovo aktivnost in sproščanje vnetnih in alergijskih mediatorjev;
• blokira C1 kanale membran mastocitov, kar zavira pretok kalcija v celico in spodbuja razvoj protivnetnega učinka;
• zavira vzbujanje senzoričnih končičev vagusnega živca, kar preprečuje razvoj bronhokonstrikcije;
• Zmanjšuje povečano prepustnost žil sluznice in omejuje dostop alergenov in nespecifičnih dražljajev do mastocitov, živčnih in gladkomišičnih celic bronhijev.

Dozirne oblike natrijevega kromoglikata

Odmerna oblika	Sestavljeno	Indikacije za uporabo	Odmerek
Intal v kapsulah za spinhaler	Ena kapsula vsebuje 20 mg natrijevega kromoglikata in 20 mg laktoze.	Kot sredstvo osnovne terapije in za preprečevanje bronhospazma po fizičnem naporu in stiku z alergenom	1-2 kapsuli 3-4 krat na dan v obliki inhalacij z uporabo spinafa.
Intalni inhalator z odmerjenim odmerkom	1 odmerek zdravila vsebuje 1 mg natrijevega kromoglikata	Enako	1-2 vdiha 3-4 krat na dan
Intalna raztopina za nebulator	1 ampula vsebuje 20 mg natrijevega kromoglikata v 2 ml izotonične raztopine natrijevega klorida.	Enako	1-2 vdiha 3-4 krat na dan
Naealcrom	1 ml vsebuje 40 mg natrijevega kromoglikata	Preprečevanje in zdravljenje sezonskega in celoletnega rinitisa	1 vdih v vsak nosni prehod 5-6 krat na dan
Optikrom	1 ml raztopine vsebuje 40 mg natrijevega kromoglikata	Zdravljenje alergijskega keratitisa in konjunktivitisa	1-2 kapljici v vsako oko 4-6 krat na dan

Pri bronhialni astmi se natrijev kromoglikat najpogosteje uporablja v kapsulah (1 kapsula vsebuje 20 mg zdravila), ki se inhalirajo s posebnim inhalatorjem, spinhalerjem, 1-2 kapsuli 3-4-krat na dan. Trajanje delovanja zdravila je približno 5 ur, za okrepitev učinka je priporočljivo, da 5-10 minut pred uporabo natrijevega kromoglikata inhalirate kratkodelujoči simpatomimetik (salbutamol, berotek). Izrazit učinek zdravila se začne 1 mesec po začetku uporabe.

Klinične in farmakološke značilnosti zdravila Intal (natrijev kromoglikat):

• uporablja se profilaktično, ne za lajšanje astmatičnega napada;
• zmanjša število astmatičnih napadov in njihovih ekvivalentov;
• zmanjšuje resnost bronhialne hiperreaktivnosti;
• zmanjša potrebo po simpatomimetikih;
• omogoča izogibanje predpisovanju glukokortikoidov ali zmanjšanje potrebe po njih;
• učinkovitost se pri dolgotrajni uporabi ne zmanjša.

Po inhalaciji zdravila Intal se približno 90 % zdravila usede v sapnik in velike bronhije, le 5–10 % pa doseže majhne bronhije. Indikacije za uporabo natrijevega kromoglikata:

• kot osnovno protivnetno sredstvo, ki preprečuje bronhospazem pri bolnikih s katero koli obliko bronhialne astme. Največja učinkovitost je opažena pri atonični obliki bronhialne astme in astmi fizičnega napora pri mladih in bolnikih srednjih let;
• za zmanjšanje potrebe po glukokortikoidih pri bronhialni astmi, odvisni od kortikosteroidov.

Zdravljenje z natrijevim kromoglikatom je priporočljivo izvajati dlje časa (3-4 mesece ali več). Najboljše rezultate opazimo pri sezonski bronhialni astmi, vendar je izboljšanje možno tudi pri celoletni bronhialni astmi.

Zdravilo se dobro prenaša, vendar so v nekaterih primerih možni manjši neželeni učinki (draženje dihalnih poti, kašelj, vneto grlo, bolečine za prsnico). Intal nima toksičnega učinka na plod in se lahko uporablja v II-III trimesečju nosečnosti.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Ditek

Kombinirano zdravilo v obliki odmerjenega aerosola, ki ga sestavljata beta2-adrenergični stimulans berotek in intal. Uporablja se tako za zaustavitev astmatičnega napada kot za preventivno zdravljenje bronhialne astme za enake indikacije kot intal.

Za preventivne namene se zdravilo inhalira 4-krat na dan, 2 odmerka aerosola; če pride do napada zadušitve, se lahko vdihnejo dodatni 1-2 odmerki.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Natrijev nedokromil (ploščice)

Natrijeva sol piranokinolin dikarboksilne kisline je nesteroidno protivnetno zdravilo, ki je na voljo v aerosolnih pločevinkah s 56 in 112 odmerki. 1 odmerek (1 vdih) zagotovi 2 mg zdravila bronhopulmonalnemu sistemu. Običajno se uporablja v odmerku 2 vdiha (4 mg) 3-4-krat na dan, kasneje, ko se stanje izboljša, se lahko vnos zmanjša na 2-krat na dan.

Mehanizem delovanja natrijevega nedokromila (Tyled):

• zavira aktivacijo in sproščanje mediatorjev iz celic, ki sodelujejo pri razvoju vnetja pri bronhialni astmi (mastociti, eozinofili, nevtrofilci, makrofagi, trombociti). Glede protivnetnega delovanja je natrijev nedokromil 4-10-krat učinkovitejši od intala;
• zavira sproščanje kemotaktičnih faktorjev iz bronhialnega epitelija; zavira kemotaksijo alveolarnih makrofagov in eozinofilcev, odgovornih za vnetne reakcije alergijske geneze;
• zavira sproščanje nevropeptidov iz končičev živčnih vlaken, ki povzročajo bronhospastične reakcije, s čimer preprečuje razvoj bronhospazma.

Indikacije za uporabo nedokromila natrija so:

• preprečevanje vseh vrst bronhialne astme. Učinkovit je pri zdravljenju alergijske in nealergijske bronhialne astme pri bolnikih različnih starosti, preprečuje razvoj zgodnjih in poznih astmatičnih reakcij na alergene, pa tudi bronhospazem, ki ga povzročata mraz, telesni napor;
• zmanjšanje potrebe po glukokortikoidih pri bronhialni astmi, odvisni od kortikosteroidov.

Zdravilo se dobro prenaša. Možni neželeni učinki: motnje okusa, glavobol, draženje zgornjih dihal.

Ketotifen (zaditen, positan)

Proizvaja se v tabletah po 0,001 g in vpliva na patokemične in patofiziološke faze patogeneze bronhialne astme.

Mehanizem delovanja:

• zmanjšano izločanje mediatorjev z mastociti in bazofilci pod vplivom alergenov (zaradi zaviranja fosfodiesteraze s posledičnim kopičenjem cAMP in zaviranjem transporta Ca++);
• blokada H1-histaminskih receptorjev;
• zaviranje delovanja levkotrienov in faktorja aktivacije trombocitov na dihalne poti;
• zaviranje aktivnosti ciljnih celic alergije (eozinofilov in trombocitov).

Ketotifen se uporablja za preprečevanje napadov astme. Zdravljenje s ketotifenom zmanjša potrebo po beta2-adrenomimetikih in teofilinu. Polni terapevtski učinek se opazi 2-3 mesece po začetku zdravljenja. Zdravilo se lahko uporablja neprekinjeno 3-6 mesecev. Običajni odmerek ketotifena je 1 mg 2-krat na dan. Zaradi antihistaminskega učinka je učinkovit tudi pri zunajpljučnih alergijskih boleznih (seneni nahod, alergijski rinitis, konjunktivitis, urtikarija, Quinckejev edem). Možni neželeni učinki: zaspanost, povečan apetit, povečanje telesne mase.

V zadnjih letih je bila predlagana kombinirana uporaba ketotifena in zdravila Intal.

Inhalacije furosemida imajo terapevtski učinek, podoben učinku zdravila Intal. Pod vplivom furosemida se zmanjša vstop natrijevih in klorovih ionov v bronhialni izloček, kar spremeni njegovo ionsko sestavo in osmotski tlak, kar povzroči zaviranje sproščanja mediatorjev iz mastocitov in zmanjšanje reakcije občutljivih živčnih končičev bronhijev.

Poleg tega furosemid spodbuja sproščanje prostaglandinov iz bronhialnega epitelija, ki imajo bronhodilatatorni učinek.

Pri peroralni uporabi furosemid ne vpliva na bronhialno reaktivnost. Vendar pa vprašanje uporabe inhalacij furosemida za zdravljenje bronhialne astme še ni dokončno rešeno.

Kalcijevi antagonisti

Blokirajo potencialno odvisne kalcijeve kanalčke, zmanjšujejo pretok Ca++ v citoplazmo iz zunajceličnega prostora in izločanje mediatorjev vnetja, alergij in bronhospazma s strani mastocitov. Kalcijevi antagonisti imajo preventivni učinek, saj zmanjšujejo specifično in nespecifično bronhialno hiperreaktivnost. Poleg tega zmanjšujejo potrebo bolnikov po β2-adrenomimetikih in teofilinu. Kalcijevi antagonisti so najučinkovitejši pri astmi, povzročeni z vadbo, indicirani pa so tudi pri kombinaciji bronhialne astme z ishemično boleznijo srca in arterijsko hipertenzijo.

Najpogosteje uporabljena sta verapamil (finoptin, izoptin) 0,04 g 2-3-krat na dan, nifedipin 0,01-0,02 g 3-krat na dan.

Kot kalcijev antagonist se lahko uporablja 6% raztopina magnezijevega sulfata v obliki inhalacij (1 inhalacija na dan ali vsak drugi dan, potek zdravljenja je 10-14 inhalacij).

[ 18 ], [ 19 ]