Antiretrovirusno zdravljenje

Odločitev o začetku protiretrovirusnega zdravljenja morata sprejeti skupaj zdravnik in bolnik. Preden se v vsakem primeru predpiše protiretrovirusno zdravljenje, je treba opraviti klinični in laboratorijski pregled bolnika, ugotoviti klinične indikacije in kontraindikacije, oceniti laboratorijske parametre in ob upoštevanju pridobljenih podatkov razviti sprejemljiv režim zdravljenja. Izjemno pomembno je, da se s bolnikom izvede psihološka priprava, da se zagotovi dosledno upoštevanje izbranega režima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Protiretrovirusno zdravljenje: indikacije

Protiretrovirusno zdravljenje je treba začeti na podlagi laboratorijskih izvidov, spremembe terapije pa morajo temeljiti na spremljanju parametrov, kot sta plazemska HIV RNA (virusna obremenitev) in število perifernih celic CD4+ T. Ti testi so bistveni za oceno replikacije virusa, bolnikovega imunskega stanja in tveganja za napredovanje bolezni. Virusna obremenitev je bila sprva določena le za prognostične namene; danes služi tudi kot test za oceno izidov bolnikov. Številna opažanja kažejo na izboljšane klinične izide (zmanjšanje umrljivosti in napredovanja v AIDS) z zmanjšano virusno obremenitvijo.

Mednarodno združenje za aids je v Združenih državah Amerike organiziralo poseben sestanek o protiretrovirusnem zdravljenju pri odraslih, pri čemer je upoštevalo soglasje iz decembra 1999. Ta sestanek je v primerjavi s priporočili iz leta 1995 zagotovil podrobnejše informacije o spremljanju med zdravljenjem, pri čemer je upošteval opredelitev odpornosti.

Poleg tega je bil upoštevan pojav novih protiretrovirusnih zdravil, zlasti efavirenza, abakavirja in amprenavirja, kar je bilo podlaga za revizijo prejšnjih priporočil. V skladu s revidiranimi priporočili je protiretrovirusno zdravljenje indicirano za bolnike:

• z ravnijo HIV RNA nad 30.000 kopij/ml,
• raven CD4 limfocitov 350/ml,
• Zdravljenje se lahko priporoči tudi bolnikom z virusom HIV RNA od 5.000 do 30.000 kopij/ml in ravnmi limfocitov CD4 med 350 in 500 x 106 ^/ l,
• Zdravljenje je lahko indicirano tudi, če je število limfocitov CD4 nad 500 x 10'7L in je število HIV RNA od 5000 do 30000 kopij/ml, pri čemer je treba upoštevati možno napredovanje bolezni pri bolnikih z visoko virusno obremenitvijo.

Protiretrovirusno zdravljenje se sme začeti šele po zdravljenju resnih oportunističnih okužb.

Leta 2002 je bilo protiretrovirusno zdravljenje (APT) bolnikom z okužbo z virusom HIV predpisano strožje (Smernice za protiretrovirusno zdravljenje, Mednarodno združenje za AIDS JAMA, 2002, V. 288). V skladu s temi priporočili je začetek APT pri predhodno nezdravljenih bolnikih priporočljiv za:

• simptomatska okužba z virusom HIV,
• asimptomatska okužba z virusom HIV s številom celic CD4 pod 200 na ml krvi,
• asimptomatska okužba z virusom HIV s številom CD4 nad 200 v primerih hitrega upada ali visoke virusne obremenitve, višje od 50.000–100.000 kopij RNA/ml.

V tem primeru se upošteva tveganje za individualno toksičnost, interakcije zdravil in njihova farmakokinetika. Velik pomen se pripisuje bolnikovemu zanimanju za zdravilo in sposobnosti, da se drži terapije.

Indikacije za začetek ART so akutna okužba z virusom HIV in stadija III AB in C, laboratorijske indikacije pa: zmanjšanje števila limfocitov CD4 pod 0,3x109 s povečanjem koncentracije HIV RNA v krvi za več kot 60.000 kopij/ml. Če se ti kazalniki odkrijejo prvič, so za odločitev o ART potrebne ponavljajoče se preiskave v presledkih najmanj 4 tednov, medtem ko je v stadiju 3 A (2B po klasifikaciji iz leta 1999) predpisano protiretrovirusno zdravljenje v obliki mono- ali diterapije. Protiretrovirusno zdravljenje je priporočljivo pri CD4 pod 0,2x107L (pod 200 v ml). V IV (stadij V po klasifikaciji iz leta 1999) ART ni predpisano.

Kvantitativno merjenje ravni HIV RNA v plazmi je priporočljivo tik pred začetkom protiretrovirusnega zdravljenja in po 4–8 tednih zdravljenja, da se oceni začetna učinkovitost. Večina bolnikov v tem času občuti hiter upad virusne obremenitve (0,5–0,7 log,0 oziroma približno 3–5-krat), pri čemer virusna obremenitev po 12–16 tednih postane nezaznavna (<500 kopij RNA/ml plazme). Hitrost upada virusne obremenitve je individualna in odvisna od številnih dejavnikov, vključno z začetno virusno obremenitvijo in številom celic CB4H, prisotnostjo predhodne terapije (njenim trajanjem), prisotnostjo oportunističnih okužb in bolnikovim upoštevanjem izbranega režima zdravljenja.

Nadaljnje meritve virusne obremenitve je treba izvajati vsake 3–4 mesece. Če po 6 mesecih zdravljenja dvakrat izmerjena virusna obremenitev ostane večja od 500 kopij RNA/ml plazme, je treba protiretrovirusno zdravljenje spremeniti.

Razvite so bile občutljivejše metode za določanje virusne obremenitve (do 50 kopij RNA/ml). Klinični podatki potrjujejo, da je znižanje ravni HIV RNA pod 50 kopij/ml povezano s popolnejšo in daljšo virusno supresijo kot znižanje HIV RNA na 50–500 kopij/ml plazme.

Merjenje virusne obremenitve v 4 tednih po zaključku zdravljenja pri kateri koli sočasni okužbi, simptomatski bolezni ali po imunizaciji ni priporočljivo.

Za pridobitev zanesljivejših rezultatov je treba določanje virusne obremenitve izvajati pod enakimi pogoji zaradi obstoječih razlik med komercialnimi testi.

Protiretrovirusno zdravljenje prve izbire: zdravljenje je treba izvajati s kombinacijo zdravil z visoko protivirusno aktivnostjo in dobro prenašanjem. Prvi režim bi moral pustiti strateške možnosti za prihodnost, tj. vključevati zdravila, ki zagotavljajo najmanj navzkrižne odpornosti.

Priporočene sheme: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson priporoča DDKD4T namesto AZT+3TC.

Trenutno je načrtovan prehod na nov koncept APT, ki temelji na različnih zdravilih za ustvarjanje enostavnejših režimov zdravljenja, vključno s tistimi, kjer se zdravila lahko jemljejo enkrat na dan. Priporočeni režimi: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Uporaba preprostih in učinkovitih režimov za zdravljenje prve izbire lahko podaljša obdobje njegove učinkovitosti, tj. zmanjša potrebo po HAART druge izbire.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Protiretrovirusno zdravljenje pri bolnikih z asimptomatsko okužbo z virusom HIV

Do danes obstajajo prepričljivi dokazi, da je protiretrovirusno zdravljenje uspešno in indicirano za vse bolnike s simptomatsko okužbo z virusom HIV, ne glede na virusno obremenitev in število celic CD4+ T, vendar lahko pri posameznikih z asimptomatsko okužbo z virusom HIV s številom celic CD4+ T > 500/ml govorimo le o teoretičnem uspehu uporabe protiretrovirusnih zdravil zaradi pomanjkanja podatkov o dovolj dolgoročnih opazovanjih.

Trenutno uporabljene kombinacije protiretrovirusnih zdravil imajo izrazit protivirusni učinek, vendar lahko vsa povzročijo neželene učinke, zaplete in medsebojno delujejo z drugimi zdravili, zato mora odločitev o predpisovanju zdravljenja bolnikom s kronično asimptomatsko okužbo z virusom HIV temeljiti na primerjavi številnih dejavnikov, ki določajo tveganje in korist zdravljenja.

Resni argumenti, ki vplivajo na odločitev o začetku zdravljenja, so: resnična ali potencialna možnost doseganja maksimalnega zatiranja virusne replikacije; ohranitev imunskih funkcij; izboljšanje kakovosti življenja in podaljšanje življenja; zmanjšanje tveganja za odpornost na zdravila zaradi zgodnjega zatiranja virusne replikacije; minimalni toksični učinki in interakcije z zdravili.

Negativni dejavniki za zgodnje uvajanje zdravljenja, kot je protiretrovirusno zdravljenje, lahko vključujejo: morebitne neželene učinke zdravil; morebitno tveganje za razvoj zgodnje odpornosti na zdravila; morebitno omejitev prihodnjih možnosti zdravljenja itd.

Pri odločanju o terapiji za asimptomatske bolnike je treba upoštevati bolnikovo željo po začetku zdravljenja, stopnjo obstoječe imunske pomanjkljivosti, ki jo določa število celic CD4+ T, tveganje za napredovanje okužbe z virusom HIV, ki ga določa raven HIV RNA v plazmi, potencialno korist in tveganje začetnega zdravljenja ter verjetnost, da se bo bolnik držalo predpisanega režima.

Če je predpisano zdravljenje, je treba uporabiti močne kombinacije zdravil, da se doseže zmanjšanje virusne obremenitve na nezaznavno raven. Na splošno je protiretrovirusno zdravljenje indicirano pri vseh bolnikih s številom celic CD4+ T < 500/mm3 ali stopnjo virusne obremenitve > 10.000 KonHU (bDNA) ali > 20.000 kopij RNA (RT-PCR) v 1 ml plazme.

Vendar pa ima protiretrovirusno zdravljenje za bolnike z asimptomatsko okužbo z virusom HIV trenutno dva pristopa k dajanju: prvi je terapevtsko agresivnejši pristop, pri katerem je treba večino bolnikov zdraviti v zgodnjih fazah bolezni, saj je okužba z virusom HIV skoraj vedno progresivna; drugi je terapevtsko previdnejši pristop, ki omogoča poznejši začetek protiretrovirusnega zdravljenja, pri čemer se upošteva stopnja pričakovanega tveganja in koristi.

Prvi pristop temelji na načelu zgodnjega začetka zdravljenja, preden se razvije pomembna imunosupresija in doseže nezaznavna virusna obremenitev. Tako bi morali vsi bolniki s številom celic CD4+ T, manjšim od 500/ml, pa tudi tisti s številom celic CD4+ T, večjim od 500/ml, vendar z virusno obremenitvijo, večjo od 10.000 kopij (bDNA) ali 20.000 kopij (RT-PCR) v 1 ml plazme, začeti s protiretrovirusnim zdravljenjem. Zgodnje protiretrovirusno zdravljenje lahko pomaga ohraniti imunokompetentne celice in razviti ustrezen imunski odziv, zato je priporočljivo, da se vsem bolnikom s primarno okužbo, če je le mogoče, predpiše protiretrovirusno zdravljenje.

Pri bolj konzervativnem pristopu se bolnikom z nizko virusno obremenitvijo in nizkim tveganjem za razvoj bolezni HIV s številom celic CD4+ T manj kot 500/ml ne predpiše protiretrovirusno zdravljenje. V takih primerih se spremljanje in opazovanje bolnikov nadaljuje.

Če se protiretrovirusno zdravljenje uvede pri bolnikih, ki predhodno niso jemali protiretrovirusnih zdravil, je treba začeti z režimi, ki vključujejo zmanjšanje virusne obremenitve na nezaznavno raven.

Na podlagi izkušenj s protiretrovirusnimi zdravili se priporoča protiretrovirusno zdravljenje z dvema nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze (RT) in enim močnim zaviralcem proteaze (PI). Možni so tudi drugi alternativni režimi. Vključujejo dva PI, kot sta ritonavir in sakvinavir (z enim ali dvema nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze) ali nevirapin namesto PI. Dvojno protiretrovirusno zdravljenje s PI z ritonavirjem in sakvinavirjem brez NRTI zavira viremijo pod mejo detekcije in je primerno za odmerjanje dvakrat na dan; vendar zanesljivost te kombinacije ni dobro uveljavljena, zato je priporočljivo dodati vsaj en NRTI, če se protiretrovirusno zdravljenje začne z dvema PI.

Zamenjava zaviralca proteaze z nevirapinom ali uporaba samo dveh nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI) ne zmanjša virusne obremenitve pod pragove zaznavanja tako dobro kot dva NRTI in PI, zato je treba te kombinacije uporabljati le, kadar strožje zdravljenje ni mogoče. Vendar pa nekateri strokovnjaki razpravljajo o izbiri trojne terapije, ki vključuje bodisi zaviralec proteaze bodisi nevirapin, za bolnike, ki predhodno niso jemali protiretrovirusnih zdravil.

Drugi režimi zdravljenja, ki kot začetno zdravljenje uporabljajo dva zaviralca proteaze ali zaviralce proteaze in nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (NNRTI), so trenutno v kliničnih preskušanjih. Klinične študije dveh odobrenih NNRTI, podprte z meritvami virusne obremenitve, so pokazale prednost nevirapina pred delavirdinom.

Treba je opozoriti, da čeprav je 3TS v kombinaciji z drugimi NRTI močan nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NRTI), lahko pride do situacij, v katerih popolna virusna supresija ni dosežena in se virusna odpornost na 3TS hitro razvije. Zato je priporočljiva optimalna uporaba tega zdravila v kombinaciji s tremi ali več protiretrovirusnimi zdravili. Takšni režimi zdravljenja morajo vključevati tudi druga protiretrovirusna zdravila, kot sta NNRTI nevirapin in delavirdin, na katera se odpornost hitro razvije.

V zadnjih letih so bile predlagane nove protiretrovirusne terapije. Mednje spadajo efavirenz (Sustiva), zidovudin in lamivudin (morda Combivir), druga možnost pa so: indinavir, zidovudin in lamivudin, pa tudi efavirenz, d4T, ZTC).

Uporaba protiretrovirusnih zdravil kot monoterapije ni indicirana, razen kadar ni druge izbire ali pri nosečnicah za preprečevanje perinatalne okužbe.

Ob uvedbi zdravljenja je treba vsa zdravila jemati sočasno, v polnem odmerku, pri uporabi ritonavirja, nevirapina in kombinacije ritonavirja in sakvinavirja pa je treba odmerke zdravil prilagoditi. Posebno pozornost je treba nameniti medsebojnemu delovanju IP z drugimi zdravili.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Protiretrovirusno zdravljenje pri bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV

Pri bolnikih z oportunističnimi okužbami, sindromom hiranja ali malignimi obolenji se stopnja okužbe z virusom HIV šteje za napredovalo. Vsi bolniki z napredovalo okužbo z virusom HIV morajo prejemati protiretrovirusno zdravljenje, vendar je treba upoštevati nekatere posebne dejavnike. Če ima bolnik akutno oportunistično okužbo ali drug zaplet okužbe z virusom HIV, je treba pri odločitvi o začetku zdravljenja skrbno izbrati protiretrovirusne sheme zdravljenja na podlagi toksičnosti zdravila, sprejemljivosti izbrane terapije, medsebojnega delovanja zdravil in laboratorijskih nepravilnosti. Začetno protiretrovirusno zdravljenje mora vključevati najintenzivnejše sheme (dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze: en zaviralec proteaze). Začetega protiretrovirusnega zdravljenja se ne sme prekiniti med akutno oportunistično okužbo ali malignim obolenjem, razen če je to posledica toksičnosti zdravila, intolerance ali medsebojnega delovanja zdravil.

Pri bolnikih z okužbo z virusom HIV, ki napreduje v aids in prejemajo kompleksne kombinacije protiretrovirusnih zdravil, so možne interakcije več zdravil, zato je treba pri izbiri upoštevati vse možne interakcije in navzkrižno toksičnost zdravil. Na primer, uporaba rifampina za zdravljenje aktivnih oblik tuberkuloze je problematična pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce proteaz, ki negativno vplivajo na presnovo rifampina, hkrati pa so potrebni za učinkovito zaviranje virusne replikacije pri bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV. Nasprotno pa rifampin zmanjša koncentracije zaviralcev proteaz v krvi, zaradi česar je lahko izbrani režim neoptimalen. Čeprav je rifampin kontraindiciran ali ni priporočljiv za sočasno uporabo z vsemi zaviralci proteaz, je njegova uporaba v zmanjšanih odmerkih še v razpravi.

Drugi dejavniki, ki otežujejo potek napredovale okužbe z virusom HIV, vključujejo sindrom hiranja in anoreksijo, katerih prisotnost pri bolniku lahko poslabša absorpcijo nekaterih zaviralcev proteaz in zmanjša učinkovitost zdravljenja, kot je protiretrovirusno zdravljenje.

Supresija kostnega mozga, povezana z AZT, kot tudi nevtropenija, ki jo povzročajo ddC, d4T in ddl, lahko poslabša neposredne učinke HIV, kar lahko povzroči intoleranco na zdravilo.

Hepatotoksičnost, povezana z nekaterimi zaviralci proteaz, lahko omeji uporabo teh zdravil, zlasti pri bolnikih z okvaro jeter.

Sočasna uporaba protiretrovirusnih zdravil, zlasti zaviralcev proteaz in nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NNRTI), lahko spremeni absorpcijo in razpolovni čas nekaterih zdravil: ritonavir, indipavir, sakvinavir, nelfinavir in delavirdin ga zavirajo, nevirapin pa ga inducira. Zaviralci citokroma P450 lahko povečajo koncentracije nekaterih zdravil, ki imajo podobne presnovne poti. Dodajanje zaviralca citokroma P450 lahko včasih izboljša farmakokinetični profil izbranih zdravil (npr. dodajanje ritonavirja sakvinavirju) in njihov protivirusni učinek, vendar lahko te interakcije povzročijo življenjsko nevarne posledice, zato je treba bolnike seznaniti z vsemi možnimi posledicami in se z njimi dogovoriti o odločitvi za predpisovanje takšnih kombinacij.

Močno protiretrovirusno zdravljenje je pogosto povezano z določeno stopnjo okrevanja imunskega sistema. V zvezi s tem se lahko pri bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV in subkliničnimi oportunističnimi okužbami (atipične mikobakterioze ali CMV) razvijejo novi imunski odzivi na patogen in posledično novi simptomi, povezani s spremembami imunskega in/ali vnetnega odziva. Teh pojavov ne smemo obravnavati kot neuspeh protiretrovirusnega zdravljenja. V takih primerih je treba oportunistične okužbe zdraviti vzporedno s protiretrovirusnim zdravljenjem in hkrati spremljati virusno breme.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Protiretrovirusno zdravljenje akutne okužbe z virusom HIV

Ocenjuje se, da ima vsaj 50 % in morda kar 90 % posameznikov z akutno okužbo z virusom HIV vsaj nekatere simptome tako imenovanega "akutnega retrovirusnega sindroma" in so zato kandidati za zgodnje zdravljenje. Čeprav obstajajo dokazi o kratkoročnih učinkih zdravljenja na virusno obremenitev in število celic CD4+ T, dolgoročni klinični izidi protiretrovirusnega zdravljenja primarne okužbe z virusom HIV niso znani. Klinična preskušanja, ki so bila do danes opravljena, so bila omejena zaradi majhnih vzorcev, kratkega trajanja spremljanja in pogosto zaradi režimov, za katere trenutno velja, da imajo neoptimalno protivirusno delovanje. Vendar te študije na splošno podpirajo stališče, da je protiretrovirusno zdravljenje potrebno med akutno okužbo z virusom HIV. Tekoča klinična preskušanja preučujejo dolgoročno klinično učinkovitost močnejših režimov.

Teoretična utemeljitev za zgodnjo intervencijo je naslednja:

• potrebno je zatreti začetno "eksplozijo" virusne replikacije in zmanjšati stopnjo širjenja virusa v telesu;
• potrebno je zmanjšati resnost akutne faze bolezni;
• Možno je, da bo protiretrovirusno zdravljenje vplivalo na začetno lokalizacijo virusa, kar lahko na koncu zmanjša stopnjo napredovanja bolezni;
• Možno je, da bo zdravljenje zmanjšalo stopnjo mutacije virusov z zaviranjem njihove replikacije.

Mnogi strokovnjaki se strinjajo z zdravljenjem akutne okužbe z virusom HIV na podlagi teoretičnih utemeljitev, omejenih podatkov kliničnih preskušanj v njeno korist in izkušenj kliničnih zdravnikov, specializiranih za HIV. Vendar pa morata zdravnik in pacient jasno vedeti, da zdravljenje primarne okužbe z virusom HIV temelji na teoretičnih premislekih in da je treba zgoraj opisane potencialne koristi pretehtati glede na možna tveganja, ki vključujejo:

• neželeni učinki na kakovost življenja, povezani s toksičnimi učinki zdravil in značilnostmi njihovega dajanja;
• možnost razvoja odpornosti na zdravila, če začetno protiretrovirusno zdravljenje ne učinkovito zavira replikacije virusa, kar omejuje možnosti zdravljenja v prihodnosti;
• potreba po izvajanju zdravljenja za nedoločen čas.

Protiretrovirusno zdravljenje je priporočljivo za vse bolnike z laboratorijskimi dokazi akutne okužbe z virusom HIV, kar vključuje prisotnost HIV RNA v plazmi, določeno z občutljivim testom PCR, ali bDNA v kombinaciji s serologijo HIV (protitelesa proti HIV). Čeprav je plazemska HIV RNA prednostna diagnostična metoda, je lahko testiranje antigena p24 primerno, če to ni na voljo.

Ko se zdravnik in bolnik odločita za začetek protiretrovirusnega zdravljenja primarne okužbe z virusom HIV, si morata prizadevati za znižanje ravni HIV RNA v plazmi pod prag zaznavnosti. Trenutne izkušnje kažejo, da mora protiretrovirusno zdravljenje akutne okužbe z virusom HIV vključevati kombinacijo dveh nukleozidno-nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI) in enega močnega zaviralca proteaze (PI). Uporabijo se lahko ista zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje že obstoječe okužbe z virusom HIV.

Ker:

• Končni cilj terapije je zatiranje replikacije virusa pod pragom zaznavanja,
• Koristi terapije temeljijo predvsem na teoretičnih premislekih in
• Ker dolgoročna klinična korist še ni bila dokazana, noben režim zdravljenja, za katerega se ne pričakuje, da bo povzročil maksimalno zaviranje virusne replikacije, ni sprejemljiv za posameznike z akutno okužbo z virusom HIV. Potrebna so dodatna klinična preskušanja za nadaljnjo raziskavo vloge protiretrovirusnega zdravljenja pri primarni okužbi.

Število plazemskih HIV RNA in celic CD4+ ter spremljanje toksičnosti v akutni fazi okužbe z virusom HIV je treba izvajati v skladu z običajnimi smernicami, tj. na začetku zdravljenja, po 4 tednih in nato vsake 3–4 mesece. Nekateri strokovnjaki menijo, da za oceno učinkovitosti zdravljenja akutne okužbe ni potrebno meriti HIV RNA v 4. tednu, ker se lahko virusna obremenitev zmanjša (v primerjavi z vrhom) tudi brez zdravljenja.

Mnogi strokovnjaki menijo tudi, da je poleg bolnikov z akutno okužbo z virusom HIV zdravljenje potrebno tudi za posameznike s potrjeno serokonverzijo v preteklih 6 mesecih. Čeprav začetni "izbruh" viremije pri okuženih odraslih običajno izzveni v dveh mesecih, je zdravljenje v tem času upravičeno z dejstvom, da imunski sistem še vedno ne zavira replikacije virusa v limfoidnem tkivu v prvih 6 mesecih po okužbi v največji možni meri.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Protiretrovirusno zdravljenje in odmori

Včasih se zaradi takšnega ali drugačnega razloga (nevzdržni stranski učinki, interakcije z zdravili, pomanjkanje zdravila itd.) protiretrovirusno zdravljenje prekine. Ni zanesljivih podatkov o tem, koliko dni, tednov ali mesecev je mogoče eno zdravilo ali celotno kombinacijo prekiniti brez posledic. Če je treba protiretrovirusno zdravljenje prekiniti za daljše obdobje, je teoretično bolje prekiniti vsa zdravila kot nadaljevati zdravljenje z enim ali dvema protiretrovirusnima zdraviloma. Ta pristop omogoča zmanjšanje tveganja za pojav odpornih sevov virusa.

Prekinitev protivirusne terapije priporočajo tudi domači avtorji. Vendar je prekinitev mogoča le ob nadzoru nad ravnjo celic CD4 in virusno obremenitvijo.

Veliko se razpravlja o prekinitvah zdravljenja. Nekateri avtorji predlagajo intermitentno terapijo, drugi menijo, da je priporočljivo delati premore v zdravljenju. Intermitentno protiretrovirusno zdravljenje je priporočljivo za tiste bolnike, pri katerih HIV RNA pade pod 500 kopij na ml, možni pa so premori od 3 do 6 mesecev. Najbolj obetavno je, da se ti premori naredijo za tiste bolnike, pri katerih je virusna obremenitev pod 50 kopij na ml in je število CD4 nad 300 na mm3. Dybul M et al., 2001 priporočajo naslednji režim intermitentne terapije: zerit in lamivudin, indinavir 7 dni, 7 dni premora in to zdravljenje se nadaljuje eno leto. Avtorji so poročali o pozitivnem rezultatu uporabe tega režima. Po Faussi, 2001, so imeli bolniki na intermitentni terapiji manj izrazit sindrom lipodistrofije, opazili pa so tudi znižanje skupnih trigliceridov in holesterola.

Dybul in sodelavci so nato analizirali rezultate zdravljenja 70 bolnikov, ki so se zdravili 8 tednov in 4 tedne brez zdravljenja (intermitentno protiretrovirusno zdravljenje). Med vsakim ukinjanjem zdravila se je raven virusne obremenitve povečala za približno 20 %. Število celic CD4 se je zmanjšalo, vendar ne bistveno. Znižala se je tudi raven lipidov v krvi. Po najnovejših priporočilih je pri virusni obremenitvi nad 30–50 kopij RNA na ml in celicah CD4 pod 400 protiretrovirusno zdravljenje priporočljivo za daljši čas, vendar so prekinitve možne, vendar le v primeru stabilnega zatiranja virusne replikacije in znatnega izboljšanja imunoloških parametrov. Bolniki z anamnezo CD4 pod 200 in oportunističnimi okužbami bi morali sistematično prejemati zdravljenje z zdravili brez prekinitev.

Posebne švicarsko-španske študije so pokazale, da je bila intermitentna protiretrovirusna terapija pri bolnikih z ravnijo HIV RNA pod 400 kopijami na ml in CD4 nad 300 na mm3 ^, ki so prejemali visoko aktivno protiretrovirusno terapijo v štirih ciklih po 8 tednov zdravljenja in 2 tedna premora, uspešna. Zdravljenje so prekinili po 40 tednih in bolniki niso prejemali terapije do vključno 52 tednov, vendar je bila protiretrovirusna terapija predpisana, če se je raven HIV RNA v plazmi povečala nad 5000 kopij na ml.

Multicentrične študije, ki so jih izvedli C. Fagard (2000), Lori in sodelavci (2000–2002) v mestih Italije in ZDA, so pokazale možnost in obete prekinitev protiretrovirusnega zdravljenja. Uporaba kompleksa 3–4 protivirusnih zdravil lahko pri kroničnih bolnikih z okužbo z virusom HIV zagotovi začasen učinek HAART, vendar jo lahko spremlja povratno povečanje virusne obremenitve in zmanjšanje števila limfocitov CD4. Glede na to se med prekinitvami zdravljenja predlaga uporaba zdravil, ki povečajo število celičnih imunskih celic Th1 T, specifičnih za HIV, in raven gama interferona.

Zato je protiretrovirusno zdravljenje s prekinitvami upravičeno in priporočljivo. Hkrati so potrebne kontrolne meritve CD4 in virusne obremenitve vsaj enkrat mesečno ali še bolje po 2 tednih po prekinitvi HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Spreminjanje neučinkovitih režimov protiretrovirusnega zdravljenja

Protiretrovirusno zdravljenje je lahko neučinkovito. Do tega pride zaradi številnih okoliščin, kot so začetna virusna odpornost na eno ali več učinkovin, spremenjena absorpcija ali presnova zdravil, neželeni učinki farmakokinetike zdravil na raven terapevtskih učinkovin itd.

Glavni parameter pri ocenjevanju terapevtskega izida je virusna obremenitev. Klinični zapleti in spremembe v številu celic CD4+ T lahko dopolnijo test virusne obremenitve pri ocenjevanju odziva na zdravljenje.

V primeru terapevtskega neuspeha so merila za spremembo protiretrovirusnega zdravljenja:

• zmanjšanje HIV RNA v plazmi po 4–8 tednih od začetka zdravljenja za manj kot 0,5–0,7 log|n;
• nezmožnost zmanjšanja virusne obremenitve na nezaznavno raven v 4-6 mesecih od začetka zdravljenja;
• ponovna vzpostavitev zaznavanja virusa v plazmi po začetnem zaviranju na nezaznavne ravni, kar potrjuje razvoj odpornosti;
• trikratno ali več povečanje HIV RNA v plazmi;
• nezaznavna viremija pri bolnikih, ki prejemajo kombinirano zdravljenje z dvojnim NRTI (bolniki, ki prejemajo dvojni NRTI in dosežejo cilj nezaznavne virusne obremenitve, imajo možnost, da nadaljujejo s tem režimom ali preidejo na režim z višjo prioriteto. Prejšnje izkušnje kažejo, da več bolnikov, ki ostanejo na dvojnem zdravljenju z NRTI, sčasoma doživi virološki neuspeh v primerjavi z bolniki, ki uporabljajo režime z višjo prioriteto);
• vztrajno zmanjšanje števila celic CD4+ T, potrjeno z vsaj dvema ločenima študijama;
• klinično poslabšanje.

Protiretrovirusno zdravljenje je treba spremeniti pri treh kategorijah bolnikov:

• posamezniki, ki jemljejo enega ali dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze (NRTI) z zaznavno ali nezaznavno virusno obremenitvijo:
• osebe na močnem kombiniranem zdravljenju, vključno z IP, s ponavljajočo se nevrimijo po začetni supresiji do nezaznavnih ravni;
• ljudje na močni kombinirani terapiji, vključno z umetnimi oksidativnimi zaviralci, katerih virusna obremenitev se ni nikoli znižala na nezaznavne ravni.

Spremenjen režim za vse bolnike naj bi čim bolj zaviral virusno aktivnost; vendar je za prvo kategorijo ljudi izbira novih kombinacij veliko širša, saj niso jemali intravenske imunoglobuline.

Pri razpravi o alternativnih režimih je treba upoštevati moč nadomestnega režima, prenašanje zdravila in bolnikovo upoštevanje režima.

Priporočila za spremembo terapije (Smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri odraslih in mladostnikih, Ministrstvo za zdravje ZDA, maj 1999).

Priporočila za spremembe terapije se razlikujejo glede na indikacije za spremembe. Če je bilo doseženo želeno zmanjšanje virusne obremenitve, vendar se pri bolniku pojavi toksičnost ali intoleranca, je treba povzročitelj bolezni zamenjati z drugim sredstvom iz istega razreda učinkovin z drugačnim profilom toksičnosti in prenašanja. Na sedmem evropskem simpoziju o zdravljenju HIV "Za vse življenje" v Budimpešti, od 1. do 3. februarja 2002, so bila pomembna naslednja vprašanja pri zdravljenju HIV: kaj storiti po prvem neuspehu, kako izbrati zdravljenje druge izbire, poskušati najti režim, ki lahko čim bolj zavre HIV RNA na <50 kopij. V tem primeru je priporočljivo izvesti:

• Analiza zdravstvene anamneze - izbira protiretrovirusnega zdravila na podlagi strokovnega mnenja in standardnih premislekov o oskrbi
• Analiza odpornosti: genotipska in/ali fenotipska, navzkrižna odpornost.
• Skrbna ocena prenašanja/toksičnosti.
• Pri določanju koncentracij zdravil v telesu je treba upoštevati naslednje:
  • upoštevanje zdravljenja;
  • interakcije zdravil - IP, v kombinaciji z njihovim povečanjem z ritonavirjem, ob upoštevanju toksičnosti in zlasti mitohondrijske hipertoksičnosti;
  • spremljanje koncentracij zdravil;
  • farmakokinetika zdravil.

Če je bilo doseženo želeno zmanjšanje virusne obremenitve, vendar je bolnik prejemal neprednostni režim (dva nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze ali monoterapijo), se lahko začeto zdravljenje nadaljuje pod skrbnim spremljanjem ravni virusne obremenitve ali pa se trenutnemu režimu doda drugo zdravilo v skladu z intenzivnimi terapevtskimi režimi. Večina strokovnjakov meni, da uporaba neintenzivnih režimov konča z neuspehom in priporoča prednostne režime. Obstajajo dokazi, ki potrjujejo neuspeh terapevtsko močnih režimov, vključno z zaviralci proteaz, zaradi razvoja navzkrižno odpornih sevov HIV, zlasti če replikacija virusa ni bila popolnoma zatrta. Takšni pojavi so najbolj značilni za razred zaviralcev proteaz. Očitno je, da virusni sevi, ki so postali odporni na enega od zaviralcev proteaz, postanejo manj občutljivi na večino ali vse zaviralce proteaz. Tako je lahko uspeh kombinacije zaviralca proteaz + dveh nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze omejen, tudi če se vse komponente razlikujejo od prejšnjega režima, v tem primeru je možna sprememba na dva zaviralca proteaz. Možne kombinacije dveh zaviralcev proteaz so trenutno v aktivnem raziskovanju.

Sprememba režima zaradi terapevtskega neuspeha bi idealno morala vključevati zamenjavo vseh komponent z zdravili, ki jih bolnik prej ni jemal. Običajno se uporabita dva nova nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze (NRTI) in en nov zaviralec proteaze (PI), dva zaviralca proteaze z enim ali dvema novima nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze (NRTI) ali PI v kombinaciji z nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NNRTI). Pri uporabi zaviralcev proteaze ali PI + NNRTI bo morda potrebna prilagoditev odmerka zaradi medsebojnega delovanja zdravil.

Utemeljeni so različni režimi protivirusne terapije. Protiretrovirusna terapija - monoterapija z domačimi zdravili - timazid 0,2x3-krat, fosfazid 0,4x3-krat na dan je priporočljiva v začetnih fazah okužbe z virusom HIV s številom celic CD4 pod 500 in/ali z virusno obremenitvijo od 20.000 do 100.000 kopij HIV RNA. Dvo-antiretrovirusna terapija z zaviralci reverzne transkriptaze je indicirana v prisotnosti kliničnih manifestacij in v primeru neučinkovitosti monoterapije, pri čemer je treba upoštevati število celic CD4 in raven virusne obremenitve. Vendar avtorji menijo, da je kombinirano terapijo mogoče predpisati le na podlagi kliničnih indikacij, če ni laboratorijskih podatkov.

Vodilni znanstvenik na tem področju, B. Gazzard (1999), slika pesimistično sliko prihodnje terapije okužbe z virusom HIV. Standardna visoko aktivna protiretrovirusna terapija, vključno z dvema nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze (NRTI) v kombinaciji z zaviralci proteaz ali NNRTI, zmanjša virusno obremenitev na raven, ki je z najobčutljivejšimi metodami ni mogoče zaznati. Takšna protiretrovirusna terapija je standard za zdravljenje bolnikov, ki predhodno niso prejemali protiretrovirusne terapije.

Vendar pa prvič, dolgoročne, 3-letne klinične študije dvomijo o učinkovitosti zdravljenja. Drugič, stroški kombinirane terapije za eno leto so precej visoki. Tretjič, študije, ki vključujejo priročnost, toksičnost, farmakološke interakcije, odpornost in pomanjkanje učinka, zahtevajo nove ideje za protiretrovirusno zdravljenje.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Skladnost z režimom zdravljenja okužbe z virusom HIV

Visoko aktivna protiretrovirusna terapija je za doseganje dobrih rezultatov zahtevala upoštevanje režima zdravljenja. Posledica neupoštevanja predpisanega režima zdravljenja je tveganje, da zdravilo ne bo imelo učinka. Glavna nevarnost je, da lahko nezadosten odmerek protiretrovirusnega zdravila zaradi neupoštevanja režima zdravljenja povzroči povečanje količine DNK v plazmi, razvoj odpornosti na zdravila in negativne posledice v smislu napredovanja bolezni in smrti. Dejavniki, ki vplivajo na natančnost vnosa zdravil s strani bolnika, so:

• stadija bolezni se mora bolnik zavedati nevarnosti, ki jo predstavlja bolezen, in verjeti, da bo upoštevanje režima zdravljenja to nevarnost zmanjšalo;
• režim zdravljenja mora pomeniti, da pacient razume kompleksnost, trajanje, varnost in stroške predlaganega režima zdravljenja;
• V odnosu med pacientom in zdravstvenim delavcem mora zdravnik spremljati potrebo po doslednem upoštevanju predpisanega poteka zdravljenja glede na korist za pacienta in potek bolezni.

Začetno protiretrovirusno zdravljenje je treba skrbno izbrati ob upoštevanju bolnikovih želja in življenjskega sloga. Izjemno pomembno je sodelovanje farmakologa, ki ima podrobne farmakološke značilnosti zdravila. Farmacevt se mora s pacientom pogovoriti o številu tablet, ki jih je treba vzeti na dan, možnosti izbire primernih možnosti zdravljenja, nujnosti upoštevanja intervalov med odmerki, prehranskih zahtevah in prehranskih omejitvah. Še posebej pomembno je upoštevati neželene učinke, pa tudi možnost medsebojnega delovanja zdravil (glejte dodatke). Upoštevati je treba tudi omejitve pogojev shranjevanja zdravil. Nekatera zdravila so shranjena v posebnih pogojih, kar je treba upoštevati pri tistih, ki zdravila jemljejo zunaj doma. Nekateri pacienti imajo težave s požiranjem, zato je treba izbrati zdravila v tekoči obliki.

Eden najpomembnejših vidikov je zavezništvo med pacientom in zdravstvenim delavcem, ki temelji na spoštovanju strank in iskreni izmenjavi informacij (razumevanje - "skladnost"). Za izboljšanje upoštevanja režima zdravljenja je treba upoštevati individualne potrebe vsakega posameznega pacienta, razložiti predpisana navodila in ga opomniti glede upoštevanja režima in urnika zdravljenja. Priporočljivo je, da se po vsakem posvetu preveri, kaj si je pacient zapomnil. Med nadaljnjimi opazovanji je priporočljivo imeti tesen stik s pacientom, možnost obiska ali klica pacienta za razjasnitev težav pri jemanju zdravil in upoštevanju režima zdravljenja. Upoštevati je treba pravilo: zagotoviti najboljše zdravilo za danega pacienta, pri čemer je treba upoštevati njegov življenjski slog. Farmacevt lahko s pacientom razpravlja o vseh vprašanjih, povezanih z jemanjem zdravil, in tako igra pomembno vlogo ter pomaga okuženi osebi z virusom HIV doseči najboljši izid zdravljenja.

Razlogi za nizko stopnjo adherence k APT:

• problem bolnikove psihološke ustreznosti (depresija, odvisnost od drog, psihotropni stranski učinki zdravil),
• veliko število tablet, ki jih je treba vzeti dnevno (včasih približno 40),
• več odmerkov zdravil na dan,
• težki pogoji za jemanje zdravil, povezani z:
  • čas dneva,
  • prisotnost, narava in čas zaužitja hrane,
  • jemanje drugih zdravil,
  • posebnosti uporabe (na primer, indinavir je treba poplakniti z vsaj 1,5 litra tekočine, kar s 3 odmerki znaša 4,5 litra na dan),
  • velike velikosti tablet in kapsul,
  • neprijeten okus zdravil (na primer ritonavir ima okus po mešanici alkohola in ricinusovega olja),
  • hudi neželeni učinki (zlasti iz centralnega živčnega sistema, ligudistrofija, hiperglikemija, laktacidoza, hiperlipidemija, krvavitve, osteoporoza, izpuščaj itd.),
  • nadaljnja uporaba drog.

Slaba adherencija k terapiji vodi do:

• povečanje virusne obremenitve, poslabšanje stanja in povečanje umrljivosti,
• razvoj odpornosti,
• močno zmanjšanje njegove učinkovitosti.

Nezadostna adherencija k zdravljenju je glavni razlog za zmanjšanje učinkovitosti ART. Najpogostejši razlogi za slabo adherenco so: bolniki so zelo zaposleni ali pozabljivi (52%), odsotnost od doma (46%), spremembe življenjskega sloga (45%), depresija (27%), pomanjkanje zdravil (20%) itd. To pomeni, da se razširjenost kršitev predpisanega režima zdravljenja giblje od 23 % do 50 %. Pravi način za izboljšanje adherence je uporaba enostavnejših režimov zdravljenja, po možnosti z enkratnim dnevnim dajanjem, na primer ddl (videx) 400 mg, lamivudin (epivir) 300 mg, zerit (stavudin) 1,0 na dan itd.

Enkratni dnevni režim je, kot je pokazal N. Nelson (2002), učinkovit in dobro prenašan. Zmanjšanje števila tablet olajša dajanje, izboljša upoštevanje navodil in ima zato potencialno terapevtski uspeh.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Protiretrovirusno zdravljenje: stranski učinki

Glede na klasifikacijo (Smernice za protiretrovirusna zdravila, 2002) ločimo neželene učinke, specifične za razred zdravil (značilne za razred zdravil), in tiste, značilne za specifična zdravila znotraj razreda.

Neželeni učinki nukleozidno-ciroznih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI), specifični za ta razred: hiperlaktatemija z možno steatozo jeter, v redkih primerih - lipodistrofija (Lenzon, 1997).

Med stranske učinke IP, specifične za razred zdravil, spadajo prebavne motnje, hiperlipidemija, lipodistrofija in zmanjšana občutljivost perifernih tkiv na inzulin. Presnovne motnje, ki jih povzročajo IP, so povezane s trajanjem njihove uporabe. Motnje presnove lipidov so lahko dejavnik tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni.

Pristopi k zmanjševanju stranskih učinkov APT: izbira kombinacij zdravil z minimalnimi stranskimi učinki, optimizacija odmerkov zdravil (uporaba monitoringa), možnost prekinitve zdravljenja, kasnejši začetek terapije ali izmenično dajanje različnih režimov, uporaba novih, manj toksičnih zdravil ali manj toksičnih farmacevtskih oblik.

Uporaba zaviralcev proteaz je privedla do razvoja sindroma lipodistrofije, za katerega je značilna prerazporeditev maščobnih oblog: izguba maščobnega tkiva v obrazu in odlaganje maščobe v trebuhu in vratu (bivolja grba) s povečanjem prsi, pa tudi sladkorna bolezen in tveganje za srčno-žilne bolezni. Zaviralci reverzne transkriptaze so pri tem sindromu manj vpleteni. Avtor podaja opis tega sindroma ob upoštevanju podatkov iz druge literature. Fizične in presnovne motnje pri sindromu lipodistrofije

A. Eden ali več od naslednjih simptomov med jemanjem zaviralcev proteaz.

1. Zmanjšanje ali izguba maščobe na obrazu, rokah, nogah.
2. Kopičenje maščobe na trebuhu, zadnji strani vratu ("bivolja grba") in prsih pri ženskah.
3. Suha koža in ustnice.

B. Presnovne motnje

Hiperlipidemija je specifičen učinek zaviralcev proteaz. Trajanje zdravljenja s zaviralci proteaz je pomemben dejavnik tveganja za razvoj presnovnih motenj. Hiperholesterolemija se razvije pri 26 % bolnikov, ki so jemali zaviralce proteaz 1 leto, pri 51 % po 2 letih in pri 83 % po 3 letih. Lipodistrofija se razvije pri več kot 60 % bolnikov, ki so jemali zaviralce proteaz (Saag M.. 2002). Takšni bolniki imajo povečano tveganje za srčno-žilne bolezni. Simptomi niso razlog za prekinitev zdravljenja z zaviralci proteaz. Odločiti se je treba o prehodu na naefavirenz ali predpisovanju zaviralca proteaz atazanavirja, ki ne povzroča lipopolidistrofije in je celo sposoben odpraviti sindrom.

Zdravila za zdravljenje dislipidemije:

• Statini - zavirajo sintezo holesterola.

Fibrati - spodbujajo aktivnost LP-lipaze. Smole, ki adsorbirajo žolč - povečajo odstranjevanje holesterola in lipidov iz telesa.

Lipostat (natrijev pravastatin). Vsaka tableta vsebuje 10 ali 20 mg natrijevega pravastatina. Pomožne snovi: laktoza, povidon, mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza in magnezijev stearat.

Lipostat spada v razred zaviralcev reduktaze HMG-CoA, novih hipolipidemičnih učinkovin, ki zmanjšujejo biosintezo holesterola. Ta učinkovina je kompetitivni zaviralec 3-hidroksi-3-metilglutaril koencima A (HMG-CoA) reduktaze, encima, ki katalizira začetno fazo biosinteze holesterola, in sicer pretvorbo HMG-CoAM v mevalonat, kar določa hitrost celotnega procesa.

Zdravljenje z zdravilom Lipostat je treba obravnavati kot eno od komponent intervencije za odpravljanje več dejavnikov tveganja pri posameznikih s povečanim tveganjem za aterosklerotično žilno bolezen zaradi hiperholesterolemije.

Zdravilo Lipostat je treba uporabljati poleg diete z omejenim vnosom nasičenih maščob in holesterola v primerih, ko odziv na dieto in druga nefarmakološka zdravljenja ni zadosten.

Način uporabe in odmerjanje. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lipostat je treba bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje holesterola. Med zdravljenjem z zdravilom naj bolnik še naprej upošteva to dieto. Priporočeni odmerek zdravila Lipostat je od 10 do 40 mg enkrat na dan pred spanjem. Običajni začetni odmerek je 10–20 mg. Če je koncentracija holesterola v serumu znatno povišana (na primer skupni holesterol je večji od 300 mg/dl), se lahko začetni odmerek poveča na 40 mg na dan. Zdravilo Lipostat se lahko jemlje ne glede na čas obroka, dnevni odmerek pa se lahko razdeli na več odmerkov. Ker se največji učinek predpisanega odmerka pokaže v štirih tednih, je treba v tem obdobju redno določati raven lipidov in odmerek ustrezno prilagajati, pri čemer je treba upoštevati bolnikov odziv na zdravilo in uveljavljena pravila zdravljenja.

Resni zapleti vključujejo osteopenijo, osteoporozo in osteonevrozo. Bolnikom z bolečinami v kosteh ali sklepih je priporočljivo opraviti rentgenske preiskave. Zdravljenje se izvaja s kalcijevimi, fosfornimi in vitaminskimi pripravki. Kirurško zdravljenje je indicirano pri osteonekrozi in patoloških zlomih.

Smernice za celostno uporabo zdravil

1. Pričakujte odstopanja od režima zdravljenja. Vedno predvidevajte, da režim zdravljenja ne bo upoštevan.
2. Zdravljenje je treba obravnavati z vidika bolnika. Zdravstveni delavci morajo razumeti situacijo vsakega posameznega bolnika. Zdravnik se mora zavedati bolnikovih pričakovanj, ciljev, občutkov in stališč glede bolezni in zdravljenja.
3. Razviti partnerski odnos med pacientom in zdravnikom. Odgovornost za sprejete odločitve mora biti enakomerno porazdeljena med pacientom in zdravnikom. To pomeni, da mora pacient prejeti dostopne in razumljive informacije, da se lahko ustrezno odloči glede zdravljenja.
4. Zavzemite stališče, osredotočeno na pacienta. Zadovoljstvo pacienta je glavno merilo. Pacientova vprašanja, želje in občutki naj bodo izhodišče terapije. O morebitnih odstopih se je treba pogovoriti.
5. Individualizirajte zdravljenje. Vse vidike terapije in vse potrebne pripomočke za terapijo je treba obravnavati individualno. Izogibajte se univerzalnim rešitvam.
6. V skupno delo vključite družino. Družina in bližnji prijatelji naj bodo vključeni v proces zdravljenja in nudijo podporo. Pacientu je treba pomagati, da med bojem z boleznijo ne zapusti socialnega okolja.
7. Zagotovite trajanje in razpoložljivost. Pacient mora biti popolnoma prepričan o trajanju in razpoložljivosti terapije.
8. Razmislite o storitvah drugih socialnih in zdravstvenih strokovnjakov. Zdravnik lahko nudi le del strokovne pomoči v boju proti bolezni. Sodelovati je treba tudi z drugimi specialisti.
9. Vse ponovite. Prizadevanja za doseganje sodelovanja znotraj terapevtskega odnosa si je treba nenehno prizadevati ves čas zdravljenja.
10. Ne obupajte. Vprašanje skladnosti z navodili je izjemno kompleksno in večplastno. Odnos do bolezni in smrti je temeljna tema v življenju, zlasti v odnosu med zdravnikom in pacientom. Le v tesnem in nenehnem sodelovanju lahko zdravnik in pacient dosežeta uspeh.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]