Ewingov sarkom

Ewingov sarkom je drugi najpogostejši kostni tumor v otroštvu.

Prva poročila o tem tumorju pripadajo Luckeju (1866) in Hildebrandtu (1890), vendar ga je Ewing leta 1921 opredelil kot samostojno nozološko obliko. Čeprav je avtor predlagal, da ga poimenujemo »difuzni endoteliom« in kasneje »endotelijski mielom«, je bila nozologija poimenovana po avtorju - Ewingov sarkom.

Kaj je Ewingov sarkom?

Trenutno je sprejeto, da je Ewingov sarkom maligni tumor, ki se razvija v kosti in izvira iz stromalnih celic kostnega mozga. Histološko je njegovo tkivo značilno po majhnih celicah z okroglimi jedri, vendar brez opaznih citoplazemskih robov in jedrne konveksnosti. Klasifikacija kostnih tumorjev SZO (1993) podaja naslednjo definicijo te neoplazme: "Maligni tumor s precej monomorfno histološko sliko, ki jo predstavljajo gosto razporejene majhne celice z okroglim jedrom, s slabo razločljivimi obrisi citoplazme in nejasnimi jedrci. V tipičnih primerih je tumorsko tkivo razdeljeno z vlaknastimi plastmi na proge in režnje nepravilne oblike. Gosta retikulina ogrodje, tako značilna za maligni limfom, v tumorju ni. Mitoze so redke. Običajno opazimo žarišča krvavitve in nekroze."

Koda MKB-10

• C40. Maligna neoplazma kosti in sklepnega hrustanca okončin.
• C41. Maligna neoplazma kosti in sklepnega hrustanca drugih in neopredeljenih mest.

Epidemiologija

Najvišja incidenca se pojavi v drugem desetletju življenja. Incidenca pri otrocih, mlajših od 15 let, je 3,4 na 1.000.000 otrok. Fantje zbolevajo nekoliko pogosteje. Povprečna letna incidenca niha okoli 0,6 primera na 1 milijon prebivalcev. Ta tumor se redko pojavlja pri ljudeh, mlajših od 5 let in starejših od 30 let, najvišja incidenca se pojavi v starosti 10–15 let. Incidenca fantov in deklet je v razmerju 1,5:1, medtem ko je razlika med incidenco fantov in deklet v mlajši starostni skupini minimalna in se s starostjo povečuje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vzroki za Ewingov sarkom

Patogenetski vir dolgo ni bil določen, dokler ta tumor ni bil uvrščen med neoplazme neznanega izvora. Dolgo časa je veljalo prepričanje, da je Ewingov sarkom kostna metastaza nevroblastoma z neodkritim primarnim žariščem te neoplazme.

Ewingov sarkom je tesno povezan s primitivnimi nevroektodermalnimi tumorji. Pri teh boleznih so zaznane iste kromosomske translokacije t(ll;22) ali t(21;22), pa tudi površinski protein p30/32 mic2 (CD99). Diferencialno merilo je izražanje nevronskih markerjev (NSE, Leu7, PGP9.5, S100). Pri Ewingovem sarkomu se ne izraža več kot en marker, medtem ko se pri primitivnih nevroektodermalnih tumorjih izražata dva ali več.

Z zgoraj omenjenimi kromosomskimi translokacijami nastaneta gena EWS/FL11 in EWS/ERG – označevalca rezidualne bolezni.

Histološko je Ewingov sarkom predstavljen z majhnimi okroglimi anaplastičnimi celicami z intraplazemskimi depoziti glikogena. Imunohistokemično se odkrije mezenhimski marker (vimentin), v nekaterih primerih pa tudi nevronski markerji (NSE, S100 itd.).

Lezija pri Ewingovem sarkomu je najpogosteje lokalizirana na območju diafize dolgih cevastih kosti. Stegnenica je prizadeta v 20–25 % primerov, kosti spodnjega uda kot celote pa v polovici primerov bolezni. Kosti medenice predstavljajo 20 % vseh primerov tumorja, kosti zgornjega uda pa 15 %. Manj pogoste lokalizacije so hrbtenica, rebra in lobanja.

Za Ewingov sarkom so značilne zgodnje metastaze v pljuča, kosti in kostni mozeg.

Metastatske lezije opazimo v 20-30 % primerov primarnih tumorjev, mikrometastaze pa v 90 %. Metastatske lezije bezgavk se pojavljajo redko, kar daje podlago za to, da Ewingov sarkom obravnavamo kot primarno sistemsko bolezen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kako se manifestira Ewingov sarkom?

Najpogosteje se primarna lezija nahaja v medeničnih kosteh (20 %) in stegnenici (20 %), manj pogosto v golenici (10 %), mečnici (10 %), rebrih (10 %), lopatici (5 %), vretencih (8 %) in nadlahtnici (7 %). Pogosteje so prizadete ploščate kosti okostja in diafize dolgih cevastih kosti. Hkrati pogostost poškodb diafiz dolgih cevastih kosti ne presega 20–30 %, kar nam ne omogoča, da bi to lokalizacijo neoplazme šteli za značilno za to neoplazmo. Ko je prizadeta diafiza, lahko ugotovimo dve vrsti radiografske slike: z nastankom večplastnega periostitisa (s patomorfološkega vidika je pravilneje imenovati periostea) in z nastankom spikul.

• V prvem primeru pride do ponavljajočih se "prebojev" periosteuma s tumorskim tkivom, kar vodi do pojava rentgenske slike večplastnega ("čebulastega") periostitisa.
• V drugem primeru reaktivna tvorba kosti poteka v smeri, pravokotni na os kosti.

Prisotnost ene ali druge vrste rentgenske slike ne vpliva na prognozo bolezni.

V 70–80 % primerov lezij dolgih cevastih kosti se Ewingov sarkom razvije v metadiafiznih conah. V tem primeru opazimo klinično in radiološko sliko, podobno kot pri osteogenem hondrosarkomu in MFG kosti.

Simptomi Ewingovega sarkoma so nespecifični. Prevladujejo lokalni simptomi v obliki otekline in zbitosti tkiva. Bolečina na mestu razvoja tumorja pogosto postane prvi simptom, ki spodbudi obisk zdravnika. Sčasoma se narava bolečine spremeni iz občasne v stalno, njena intenzivnost pa se poveča. Ti simptomi zahtevajo diferencialno diagnozo z osteomielitisom. Če so prizadete spodnje okončine, se lahko razvije hromost, če pa je prizadeta hrbtenica, se lahko razvijejo nevrološki simptomi v obliki pareze in paralize okončin. Sistemske manifestacije (poslabšanje splošnega stanja, vročina) opazimo v napredovalih fazah bolezni.

Klasifikacija

Številni vodilni raziskovalci (Soloviev Yu.N., 2002) trenutno uvrščajo Ewingov sarkom v skupino malignih majhnih okroglo-modrih celičnih tumorjev. Vključuje tudi nevroblastom, periferni nevroepiteliom, ekstraosealni Ewingov sarkom, maligni drobnocelični nevroektodermalni tumor torakopulmonalne regije pri otrocih (Askinov tumor) ter primitivne nevroektodermalne neoplazme mehkih tkiv in kosti.

Obstoj dveh gradacij se lahko šteje za legitimnega:

• Ewingov sarkom (prizadene samo kosti);
• Periferni primitivni nevroektodermalni tumor (pPNET) ne prizadene kosti.

Histološko ti tumorji tvorijo eno samo skupino in se razlikujejo po lokalizaciji primarne lezije v eni ali drugi vrsti tkiva. Zato je treba pogosto uporabljen izraz "PNET kosti" nadomestiti z izrazom "Ewingov sarkom kosti". Izraz "Ewingov sarkom mehkega tkiva" je prav tako nevzdržen. Izraz "Askinov tumor" pomeni tumor s histostrukturo PNET, ki se je razvil v torakopulmonalni regiji, ne da bi nakazoval vir rasti v kosti ali mehkem tkivu.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Diagnostika

Poleg skrbne anamneze in fizičnega pregleda imajo pri diagnozi Ewingovega sarkoma pomembno vlogo tudi slikovne preiskave.

Radiološka ocena se izvaja po enakih merilih kot za osteosarkom. Značilen radiološki znak Ewingovega sarkoma je periostalna reakcija v obliki lamelarnih plasti ("čebulna lupina"). Lahko se odkrijejo kostne spikule. Za razjasnitev obsega lezije in prizadetosti okoliških tkiv je priporočljiva CT ali MRI.

Scintigrafija kosti je pomembna pri diagnosticiranju kostnih metastaz.

Približno 20 % bolnikov ima ob začetnem pregledu metastaze. Približno polovica teh je metastatskih lezij v pljučih. Približno 40 % gre za večkratne metastatske lezije v kosteh in difuzne metastatske lezije v kostnem mozgu. Limfogene metastaze so opažene v približno 10 % primerov. Lezije osrednjega živčevja niso značilne za primarno zdravljenje, so pa možne v napredovalih primerih.

Ewingov sarkom se diagnosticira na enak način kot kostni tumorji. Posebno pozornost je treba nameniti mielogramu: z njegovo pomočjo je mogoče pri tem tumorju diagnosticirati metastatske lezije kostnega mozga. V krvnem serumu je možna povečana aktivnost LDH, čeprav to ni nujno. Pri nekaterih bolnikih je odkrita povečana aktivnost serumske nevronsko specifične enolaze (NSE).

Morfološki pregled biopsije neoplazme, skupaj z rutinsko svetlobno mikroskopijo, vključuje dodatne diagnostične postopke, zlasti imunohistokemijo. Nepogrešljiv je za razlikovanje bolezni od drugih majhnih okroglo-modroceličnih tumorjev. Citogenetski pregled razkrije persistentno kromosomsko translokacijo t(ll;22)(q24:ql2) v večini celičnih linij. To loči neoplazmo od večine drugih neoplazem, pri katerih takšne konstantnosti citogenetskih sprememb ne zaznamo.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Zdravljenje

Zdravljenje Ewingovega sarkoma je kompleksno: vključuje kemoterapijo, radioterapijo in kirurški poseg. V sodobnih protokolih zdravljenja se uporabljajo vnikristin, alkilirajoča sredstva (ciklofosfamid, ifosfamid), zaviralci topoizomeraze (ztopozid), antraciklinski antibiotiki (doksorubicin) in aktinomicin-D. Učinkovit odmerek radioterapije je 60 Gy. Pri načrtovanju operacije ohranjanja organov - 451 rubljev.

Bolnikom v skupini z visokim tveganjem - s tumorji na neoperabilnih mestih (hrbtenica, medenične kosti, lobanjske kosti), sprva generaliziranimi neoplazmami, v primerih odpornosti Ewingovega sarkoma na standardne kemoterapevtske sheme - je predpisana visokoodmerna kemoterapija s presaditvijo kostnega mozga.

V primeru pljučnih metastaz je indicirana njihova kirurška odstranitev.

Kakšna je prognoza za Ewingov sarkom?

Skupna 5-letna stopnja preživetja pri Ewingovem sarkomu s programskim zdravljenjem je 50–60 %. Ta številka v skupini z visokim tveganjem, z visokimi odmerki kemoterapije in presaditvijo kostnega mozga, je 15–30 %. Prognoza se poslabša, če je Ewingov sarkom velik, proksimalno lokaliziran v okončini (v primerjavi z distalnim), ima visoko raven LDH (več kot 200 ie), je moški in mlajši od 17 let. Prognoza je usodna pri neoperabilnih pljučnih metastazah, metastazah v kosteh in bezgavkah.