Toxiderma

Toksikoderma (toksikoderma) je splošna toksično-alergijska bolezen s prevladujočimi manifestacijami na koži in sluznicah, ki nastane kot posledica hematogenega širjenja kemičnih (zdravilnih, redkeje beljakovinskih alergenov), ki so v telo vstopile z zaužitjem ali parenteralno uporabo, z vdihavanjem ali z masivno resorpcijo skozi kožo in sluznico.

Izraz "toksikoderma" je prvi uvedel G. Yadasson (18 %), ki je opozoril na pretežno medicinski izvor te bolezni. Mnogi avtorji, tako domači kot tuji, menijo, da je medicinska toksikoderma najpogostejša manifestacija bolezni zaradi zdravil.

Vzroki toksiderma

Glavni dejavniki, ki vplivajo na nastanek toksikoderme, so:

• zdravila (antibiotiki, sulfonamidi, analgetiki, barbiturati, vitamini skupine B, novokain, furacilin, rivanol itd.);
• kemikalije (krom, nikelj, kobalt, molibden, arzen, živo srebro itd.);
• živilski izdelki (konzervansi, eksotično sadje, jajca, čokolada, kava, gobe, ribe, oreški itd.).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dejavniki tveganja

Med dejavnike tveganja spadajo: genetska predispozicija, nevroendokrine motnje, bolezni prebavnega sistema, disbakterioza, hitra razgradnja mikrobov, ki povzročajo specifično endotoksično reakcijo.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Neželene učinke in zaplete zdravljenja z zdravili lahko glede na etiologijo razdelimo na toksično-presnovne, alergijske, infekcijske, nevrogene in tiste, ki jih povzroči prekinitev zdravljenja.

Toksično-presnovni zapleti so običajno povezani s kemijskimi in farmakološkimi lastnostmi zdravila, njegovim prevelikim odmerjanjem, trajanjem uporabe, kumulacijo, sinergizmom. Toksični zapleti imajo pogosto specifičen značaj, značilen za določeno zdravilo ali skupino zdravil, ki so si po kemijski strukturi podobna (živo srebro, arzen, halogeni).

Alergijske reakcije na kemične (zdravilne) ali beljakovinske snovi so običajno povezane z individualno preobčutljivostjo bolnika. Prodiranje kemičnih ali beljakovinskih alergenov v telo spodbuja njegovo obrambo s pomočjo imunskega sistema. Imunološke reakcije, ki se pojavijo pri poškodbah kožnih tkiv pri toksikodermiji, se glede na naravo poteka in mehanizem razvoja delijo na reakcije takojšnje preobčutljivosti (ITH) in preobčutljivosti z zapoznelim tipom (DTH) citotoksičnega tipa imunske reakcije.

Za sprožitev alergijskih reakcij takojšnjega tipa so pomembni koncentracija specifičnih protiteles, ki jih proizvajajo imunokompetentne celice (B-limfociti, plazemske celice), količina fiksiranih protiteles na membranah mastocitov in določeno razmerje med antigeni in fiksiranimi protitelesi. To potrjujejo rezultati kožnih testov s penicilinom in streptomicinom.

Primer reakcije na zdravilo, ki se razvije izključno ali pretežno takojšnjega tipa v prvih urah po jemanju sulfonamidnih zdravil, derivatov pirazolona (amidopirin, analgin) in barbiturne kisline (luminal, barbamil), je toksikoderma tipa urtikarije, eksudativni multiformni eritem in fiksni eritem.

Alergijske reakcije zapoznelega tipa povzročajo celice, predvsem T-limfociti in makrofagi, pa tudi limfokini (transfer faktor) in hormoni timusa.

Med razvojem DTH ponavljajoči se vnos antigena (kemične snovi, beljakovine) v telo povzroči migracijo senzibiliziranih limfocitov na območje, kjer je antigen, fiksiran s kožnimi beljakovinami. Posledično senzibilizirani limfociti v reakciji s fiksiranim antigenom izločajo celične mediatorje limfokine, ki imajo vnetne in regulatorne lastnosti. Regulatorni limfokin (transfer faktor) aktivira funkcije celic T in B. Vnetni limfokini vključujejo citotoksine, s pomočjo katerih senzibilizirani limfociti (specifični efektorji T) neposredno sodelujejo pri imunski lizi celic, pa tudi humoralni vnetni faktor, ki poveča prepustnost kapilarnih sten, kar olajša migracijo celic iz krvnega obtoka na območje alergijskega vnetja. Najpogosteje se toksično-alergijska reakcija tipa DTH kaže s pegasto-papularnimi in pegasto-vezikularnimi elementi s prevlado hemoragične komponente.

Imunski odziv telesa na zaužitje kemične snovi lahko vključuje poškodbo kožnega tkiva s T-citotoksično reakcijo, ki jo izvajajo senzibilizirani limfociti (T-efektorji) skupaj z makrofagi, ki lizirajo celice. Uničenje celic se pojavi z neposrednim stikom z agresorskimi celicami in sproščanjem citotoksinov s strani slednjih - kislih hidrolaz. Citotoksični učinek je še posebej jasno viden v patogenezi bulozne toksikodermije in Lyellovega sindroma, pri katerih je vodilni patomorfološki znak epidermoliza.

Poškodba celic in medceličnih struktur zaradi toksičnih učinkov zdravil ali alergijskih reakcij jim daje avtoantigeno lastnost, kar povzroči nastanek avtoprotiteles. V ustreznih pogojih kompleksi "avtoantigen-avtoprotitelo-imunski kompleksi" pospešijo proces poškodbe celic, organov, tkiv in žil.

Avtoalergijske reakcije igrajo pomembno vlogo pri patogenezi reakcij na zdravila, kot so vaskulitis, sistemski eritematozni lupus in ekcemu podobne lezije.

Pri razvoju nekaterih oblik toksikodermije je treba upoštevati škodljivo in senzibilizirajoče delovanje kožnega mikrobnega faktorja. Učinek pripravkov broma in joda na kožo, ki spreminjajo kemijo sebuma, prispeva k aktivaciji stafilokokne okužbe, ki je vključena v patogenezo toksikodermije, kot sta bromoderma in jododerma.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Simptomi toksiderma

Simptome toksikodermije pogosteje zaznamujejo polimorfni, redkeje monomorfni vnetni izpuščaji, ki se pojavljajo na ozadju splošnega poslabšanja zdravja.

Pikasto-papularni izpuščaji se pogosteje pojavljajo pri dajanju antibiotikov (penicilin, streptomicin, olegetrin, griseofulvin, lamidil), analgetikov, vitaminov skupine B, novokaina, rivanola, furatsilina. Pike vnetne narave, pogosto hiperemične, velikosti od pikčaste do konfluentne eriteme, se običajno nahajajo po celotni koži, pogosto se širijo od zgoraj navzdol ali prizadenejo predvsem kožo gub ali območij, ki so izpostavljena dodatnemu fizičnemu stresu.

Nodularni izpuščaj, povezan s pikami, je običajno razpršen, včasih se nagiba k združevanju in združevanju ter ga običajno predstavljajo limfoidne papule okrogle oblike, svetlo rožnate barve. Z napredovanjem bolezni, običajno na 4. do 5. dan, se na površini madežev in papul pojavi luščenje, najpogosteje v obliki nežnih prosojnih lusk, ki pokrivajo celotno površino izpuščajnih elementov.

Pod vplivom učinkovite terapije izpuščaj izgine, v redkih primerih pa ostane nestabilna pigmentacija hemosiderina.

Kožne izpuščaje pogosto spremljajo srbenje, vročina do 38 °C, splošno slabo počutje, mrzlica, glavobol. V krvi opazimo zmerno levkocitozo in eozinofilijo.

Fiksni (sulfanilamidni) eritem

Leta 1894 je francoski dermatolog L. Brocq prvi predlagal izraz "fiksni izpuščaj". Trenutno se sinonim "fiksni eritem" uporablja za označevanje z zdravili povzročenih madežev-plakov, madežev-urtikarij ali vezikularnih izpuščajev, ki se ponavljajo na istih območjih in puščajo za seboj trajno pigmentacijo.

Pri veliki večini bolnikov je vzrok te vrste toksikoderme uporaba sulfonamidov, redkeje drugih zdravil (barbiturati, analgetiki, antipiretiki).

Za kožne lezije s fiksnim eritemom je značilen sprva pojav posameznih lezij, nato pa več lezij. Primarna lezija je najpogosteje lokalizirana na sluznici ust, trupa, v gubah, na hrbtni strani rok, na stopalih in na genitalijah.

Sprva se pojavi ena ali več pik, velikih 2-5 cm, rjavkasto modrih ali z lila odtenkom, pri čemer je periferno območje svetlejše od osrednjega. Pika je okrogle oblike, ostro ločena od zdrave kože. Kasneje se središče pike rahlo pogrezne in pridobi sivkast odtenek, ali pa se od središča proti obodu izpuščaj začne umikati in njegova barva postane rjava, elementi dobijo obliko polkrogov, brazd in vencev. Včasih se lahko v središču pikčastih elementov oblikuje mehur.

Izpuščaj spremlja srbenje in pekoč občutek. Elementi na koži obstajajo do 3 tedne. Pri razširjeni obliki fiksnega eritema opazimo zvišanje telesne temperature, bolečine v mišicah in sklepih. V akutnem obdobju bolezni opazimo levkocitozo, eozinofilijo in povečano ESR v krvi.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Toksikoderma urtikarijskega tipa

Urtikarija je pogosta reakcija na različna zdravila: penicilin, tetraciklin, eritromicin, analgetike, trihopol, novokain, lidazo itd. Izpuščaj se pojavi v prvih dneh jemanja zdravila in je značilen po pojavu mehurjev na koži in hudem srbenju. Velikost urtikarijskih izpuščajev se giblje od leče do dlani, robovi elementov so jasni, konsistenca je gosta in elastična (testo), oblika je okrogla ali bizarna. Pogosto se opazi urtikarični dermografski izpuščaj. Barva elementov se giblje od svetlo rdeče do biserno bele.

Praviloma je urtikarialni izpuščaj obilen in pokriva celotno kožo obraza, trupa in okončin. V hujših primerih proces spremlja otekanje sluznice ust in grla, ki se spremeni v Quinckejev edem.

Pri generalizaciji kožnega procesa so možni splošna šibkost, slabo počutje, glavobol, zvišanje telesne temperature na 38-38,5 °C, artralgija in mialgija. V krvi opazimo vztrajno povečanje števila eozinofilcev.

Bromoderma in jododerma

Relativno redke in težko diagnosticirane so toksikoderme, ki nastanejo kot posledica jemanja bromidnih in jodnih zdravil - bromoderma in jododerma.

Za bromodermo so značilne različne vrste izpuščajev: eritematozni, urtikarialni, papulopustularni, vezikularni, bulozni, bradavičasti in aknam podobni.

Akne bromid, ki je najpogostejša in tipična oblika bromoderme, se kaže kot folikularne pustule velikosti bucikine glavice do leče in obilne rožnato-vijolične nodularne lezije na obrazu, hrbtu in okončinah. Po celjenju lahko ostanejo majhne površinske brazgotine rjavkasto-vijolične barve.

Gomoljna bromoderma (vegetativna) se pogosteje pojavlja pri mladih ženskah. Izpuščaj je videti kot nekaj omejenih nodularnih in tumorjem podobnih plakov vijolično-rdeče barve, ki se dvigajo nad kožo za 0,5-1,5 cm. Velikost vozlišč je od graha do golobjega jajca, prekrita so s krvavo-gnojnimi, dokaj gostimi skorjami. Po odstranitvi skorj se razkrije ulcerozna gomoljasta površina, na kateri se lahko razvijejo bradavičasto-papilarne izrastki. Ko se lezija stisne, se na vegetativni površini sprosti obilno gnojno izločanje. Celoten "tumor" je podoben mehki gobi, prepojeni z gnojem. Vidne sluznice so redko prizadete. Bolezen poteka ugodno in pušča atrofične brazgotine in pigmentacijo.

Jododerma se najpogosteje kaže v buloznih in tuberoznih oblikah. Tuberozno obliko lahko zapletejo vegetacije. Pri bulozni jododermi se izpuščaj običajno začne z napetimi mehurji premera od 1 do 5 cm, napolnjenimi s hemoragično vsebino. Po odprtju mehurjev je dno izpostavljeno, prekrito s precejšnjimi vegetacijami.

Gomoljna jododerma se začne z vozličkom, ki se nato spremeni v pustulo in tumorju podobno tvorbo, veliko do 5 cm. Periferni rob lezije je rahlo dvignjen in je sestavljen iz majhnih mehurčkov s tekočo serozno-gnojno vsebino. Konzistenca lezije je pastozna, ob pritisku na površino se zlahka sprosti gnoj s primesjo krvi. Najpogosteje je jododerma lokalizirana na obrazu, redkeje na trupu in okončinah.

Klinično obstaja velika podobnost med tuberozno jododermo in bromodermo, povezana z istim mehanizmom nastanka kot posledica jemanja zdravil, ki spadajo v isto kemijsko skupino.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Lyellov sindrom

Prvi opis toksične epidermalne nekrolize je leta 1956 podal angleški zdravnik A. Lyell na podlagi kliničnega opazovanja 4 bolnikov. Leta 1967 je objavil svoja opažanja o 128 primerih te bolezni, pri čemer je analiziral lastne rezultate in podatke drugih angleških zdravnikov. Do sedaj se ta sindrom v literaturi imenuje različno: polimorfna nekrotična epidermoliza: sindrom "oparjene kože"; nekrotična epidermoliza, podobna oparini; toksično-alergijska epidermalna nekroliza.

A. Lyell sindrom označuje kot polietiološko bolezen, pri razvoju katere lahko glede na vodilni vzrok ločimo 4 etiološke skupine:

• Skupina 1 - alergijska reakcija na infekcijski, predvsem stafilokokni proces, najpogosteje opažen v otroštvu;
• 2. skupina - najpogostejša alergijska reakcija med zdravljenjem z zdravili;
• 3. skupina - idiopatska z nejasnim vzrokom razvoja;
• Skupina 4 - se najpogosteje razvije kot posledica kombinacije infekcijskega procesa z zdravilno terapijo na ozadju spremenjene imunološke reaktivnosti, z neposrednim sodelovanjem alergijskih mehanizmov.

Po mnenju večine avtorjev se Lyellov sindrom razvije kot nespecifična reakcija na učinke zdravil, ki se jemljejo za različne bolezni. Najpogosteje to bolezen izzove jemanje sulfonamidov, antibiotikov in antipiretikov, derivatov barbiturne kisline, s strani bolnikov.

Treba je opozoriti, da je visoka pogostost Lyellovega sindroma posledica sočasne uporabe sulfonamidnih zdravil s podaljšanim sproščanjem, antibiotikov in antipiretikov, med katerimi se še posebej pogosto uporabljajo aspirin, analgin in amidopirin.

Zdravila, ki se jemljejo za različne bolezni (ARI, pljučnica, poslabšanje kroničnega tonzilitisa, bolezni srčno-žilnega sistema, ledvic itd.), imajo lahko alergijski učinek.

Pri preučevanju patogeneze Lyellovega sindroma številni avtorji dajejo prednost alergijski teoriji. Dokaz za to domnevo je prisotnost različnih alergijskih bolezni v anamnezi (alergijski dermatitis, polinoza, seneni nahod, bronhialna astma, urtikarija itd.) pri veliki večini pregledanih bolnikov. Pri bolnikih so ugotovili povečano fibrinolitično aktivnost in podaljšan čas strjevanja krvi, kar potrjuje vodilno vlogo žilnih lezij pri razvoju Lyellovega sindroma. Imunofluorescenca ni pokazala antinuklearnih in antimitohondrijskih protiteles v epidermisu, prav tako niso bile ugotovljene spremembe v vsebnosti imunoglobulinov v krvi. Ti podatki so omogočili potrditev, da Lyellovega sindroma ni mogoče razlagati kot pojav imunske pomanjkljivosti - temelji na akutni celični poškodbi, ki jo povzroči sproščanje lizosomskih struktur.

Razvoj Lyellovega sindroma, ne glede na vzroke, ki so povzročili to bolezen, se začne nenadoma, spremlja pa ga zvišanje telesne temperature na 38-40 °C, močno poslabšanje zdravja, šibkost, pogosto glavobol in artralgija. Kožne manifestacije se pojavijo 2.-3. dan, najpogosteje v obliki eritematoznih madežev z izrazitim edemom, ki spominjajo na izpuščaje s polimorfnim eritemom. Nato se hitro, v 24 urah, pridruži hemoragična komponenta, ki se običajno pojavi v osrednjem delu elementa, kar daje eritem skupaj z naraščajočo periferijo konturo tipa "šarenice". Postopoma osrednje območje elementov pridobi sivkasto-pepelnato barvo - pride do luščenja povrhnjice.

Po mnenju nekaterih avtorjev je edino zanesljivo objektivno merilo za diagnozo Lyellovega sindroma epidermalna nekroliza. Slednjo potrjujejo tipični simptomi: v lezijah in zunaj njih, na območjih "zdrave" kože, se povrhnjica spontano lušči in se ob najmanjšem dotiku (simptom "mokrega perila") zavrne z nastankom obsežnih, izjemno bolečih erozivnih površin, ki izločajo obilen serozni ali serozno-hemoragični eksudat.

Z napredovanjem procesa se še naprej pojavljajo mehurji, napolnjeni s serozno vsebino, ki se hitro povečujejo v volumnu in velikosti že ob najmanjšem pritisku na njihovo površino in tudi ko bolnik spremeni položaj. Nikolskijev simptom je ostro pozitiven (robni in na navzven nespremenjenih območjih). Ob dotiku se opazi bolečina celotne kože. Hkrati s kožnimi manifestacijami so lahko v proces vključeni rdeči rob ustnic, sluznice ustne in nosne votline ter genitalije. Pogosto so prizadete sluznice oči, kar lahko povzroči motnost roženice in zmanjšano ostrino vida, atonijo solznih kanalov in hipersekrecijo solznih žlez.

Od kožnih priveskov so še posebej pogosto prizadeti nohti, lasje pa redkeje. V hujših primerih Lyellovega sindroma lahko opazimo zavrnitev nohtnih plošč.

Obsežne erozivne površine na koži in sluznicah izločajo obilen serozni ali serozno-hemoragični eksudat, ki se na nekaterih mestih izsuši z nastankom skorj. V primeru sekundarne okužbe izcedek postane gnojen, pojavi se specifičen vonj po "gnijočih beljakovinah". Prisilni položaj bolnika zaradi ostre bolečine kože in erozivnih površin pogosto vodi do pojava razjed predvsem na mestih pritiska - v predelu lopatic, komolcev, križnice in pet. Značilnost teh razjed je počasno celjenje.

Poškodbo ustne sluznice spremlja slinjenje, zaradi hude bolečine sta požiranje in prehranjevanje otežena. Erozija sluznice sečnice vodi do težav z uriniranjem.

Pri bolnikih z Lyellovim sindromom je možna poškodba notranjih organov (hipostatična pljučnica, toksično-alergijski miokarditis, dehidracija, hemoragični glomerulonefritis, anurija, aktivacija žarišč okužbe) ob ozadju močnega zmanjšanja obrambnih sposobnosti telesa.

Faze

Glede na resnost poteka ločimo blago, zmerno in hudo toksikodermo. Blage lezije (stopnja I) vključujejo srbenje kože, zmerno urtikarijo, fiksni eritem z enojnimi žarišči, makulopapulozno obliko eksudativnega eritema, omejene oblike, ki jih predstavljajo papulozni izpuščaji tipa lichen planus. Splošno stanje bolnika se ne spremeni ali se spremeni neznatno. V krvi se lahko opazi eozinofilija.

Zmerna toksikodermija (II. stopnja) vključuje urtikarijo z velikim številom mehurjev, Quinckejev izpuščaj, razširjene izpuščaje eritematozno-pikaste, eritematozne, papulovezikularne in bulozne narave, hemoragični vaskulitis preprostega, revmatoidnega ali abdominalne purpure. V tej fazi bolezni opazimo zvišanje telesne temperature, spremembe v krvi in včasih poškodbe notranjih organov.

Hude lezije (III. stopnje) vključujejo Lyellov sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom, eritrodermo, nodularni nekrotizirajoči vaskulitis, jododermo, bromodermo in druge izpuščaje, povezane z alergijo na zdravila, v kombinaciji z anafilaktičnim šokom, kompleksom simptomov serumske bolezni, sistemskim eritematoznim lupusom in nodularnim periarteritisom.

Hude oblike toksikodermije običajno spremljajo poškodbe notranjih organov in lahko povzročijo smrt bolnika, zlasti ob pozni diagnozi in neustreznem zdravljenju. Najpogostejši so makulopapularni, makulo-urtikarijski izpuščaji, redkeje bulozne, vezikularne in pustularne oblike toksikodermije.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Diagnostika toksiderma

V krvi bolnikov je sprva zmerna, nato znatno povečana levkocitoza (8,0–10,0–10 ⁹ /l), nevtrofilci se premaknejo v levo, število pasovnih nevtrofilcev se poveča na 40–50 %. Pri posebej hudih oblikah te bolezni se lahko razvije agranulocitoza ali pancitopenija. Biokemične spremembe v krvi se izražajo v zmanjšanju vsebnosti kalija in kalcija ter hipoproteinemiji. V urinu se določi zmerna hematurija, piurija, pojavijo se hialinski, voskasti in zrnati cilindri – posledica poškodbe ledvičnega tubularnega sistema.

[ 28 ], [ 29 ]

Zdravljenje toksiderma

Bliskovit potek bolezni, ki vodi do popolne poškodbe kože, in močno poslabšanje splošnega stanja zahtevata takojšnje nujne terapevtske ukrepe. Osnova specializirane in kombinirane terapije so kortikosteroidni hormoni (prednizolon, deksametazon, triamcinolon), ki se predpisujejo v prvih dneh bolezni v odmerku od 250 do 300 mg, odvisno od resnosti procesa in obsega lezije. Poskusi zdravljenja bolnikov brez uporabe kortikosteroidov ali z uporabo majhnih trt so se običajno končali s smrtjo.

V zadnjem času se v primeru Lyellovega sindroma poleg običajne hiposenzibilizirajoče terapije (antihistaminiki, kalcijevi pripravki, askorbinska kislina) uporablja tudi hemodeza.

Masivna terapija s kortikosteroidnimi hormoni, obsežne rane, ki so "vstopna vrata" za gnojno okužbo, razvoj hipostatične pljučnice in aktivacija žarišč okužbe silijo v vključitev cefalosporinskih antibiotikov v terapijo v dnevnem odmerku 4-6 g.

Zunanja terapija in skrbna nega kože in sluznic igrata veliko vlogo pri zdravljenju bolnikov z Lyellovim sindromom. Uporaba keratoplastičnih emulzij, mazil z dodatkom protimikrobnih sredstev v kombinaciji z oljem rakitovca, šipka, retinol acetata, dnevnih oblog, zdravljenja erozivnih in ulcerativnih površin z raztopinami anilinskih barvil služi kot učinkovito sredstvo za obnovo poškodovane kože in sluznic.

Kar zadeva prognozo, sta pri Lyellovem sindromu velikega pomena pravočasna hospitalizacija bolnika in zgodnja diagnoza bolezni.

Tako so pri zdravljenju katere koli oblike toksikoderme glavne:

• prekinitev zdravljenja z zdravilom, ki je povzročilo Lyellov sindrom;
• uporaba čistilnih klistirjev, diuretikov;
• hiposenzibilizacijska terapija - kalcijevi pripravki, antihistaminiki (suprastin, tavegil, diazolin itd.):
• razstrupljevalna terapija (hemodeza, sorbitol itd.):
• dajanje kortikosteroidnih hormonov v hujših primerih.