Trofoblastna bolezen

Trofoblastna (gestacijska) bolezen je splošen izraz za spekter proliferativnih anomalij, povezanih z nosečnostjo, ki izvirajo iz trofoblasta. Pomembna značilnost trofoblastne bolezni je nastanek lutealnih cist jajčnikov, ki ga opazimo v 50 % primerov. Večina bolnic ima bilateralne lutealne ciste, ki lahko dosežejo velike velikosti in zapolnijo celotno trebušno votlino.

Epidemiologija

Incidenca trofoblastne bolezni ima določen geografski vzorec – giblje se od 0,36 % v azijskih do 0,008 % v evropskih državah (glede na število nosečnosti). Takšna epidemiologija je povezana z oslabljenim imunskim statusom žensk z velikim številom nosečnosti in kratkim presledkom med njimi. Vendar natančne razlage za to dejstvo še ni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomi trofoblastična bolezen

Vodilni simptom trofoblastne bolezni je, da se po amenoreji pojavi krvavitev iz maternice, ki jo včasih spremlja sproščanje več mehurčkov s prozorno vsebino.

Drugi simptomi trofoblastne bolezni:

• huda zgodnja gestoza (slabost, bruhanje), preeklampsija;
• velikost maternice presega pričakovano gestacijsko starost;
• med vaginalnim pregledom - maternica je trde elastične konsistence, daljša od pričakovane nosečnosti;
• palpacija maternice (če je velika - ni znakov ploda);
• odsotnost srčnega utripa in gibanja ploda;
• odsotnost znakov ploda v maternični votlini (glede na ultrazvočne podatke);
• kvalitativno in kvantitativno odkrivanje humanega horionskega gonadotropina v urinu in krvi (v primeru hidatidiformnega molu raven humanega horionskega gonadotropina 50-100-krat presega raven v normalni nosečnosti).
• bolečine v spodnjem delu trebuha z razvojem horiokarcinoma;
• simptomi, ki jih povzroča prevladujoča lokalizacija tumorskih metastaz (hemoptiza, nevrološki simptomi itd.).

Faze

Klinična klasifikacija horiokarcinoma (FIGO, 1992):

• Stopnja I - lezija je omejena na maternico, ni metastaz.
• Stadij II - lezija sega preko maternice, vendar je še vedno omejena na genitalije.
• Tretja faza - metastaze v pljuča.
• Četrta faza - metastatske lezije drugih organov.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Obrazci

Trofoblastna bolezen vključuje:

• hidatidiformni mol,
• invazivni (maligni) mol,
• horiokarcinom,
• trofoblastni tumor posteljice.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Hidatidiformni mol

Za hidatidiformni mol je značilen edem in povečanje placentnih resic s hiperplazijo obeh plasti trofoblasta. Obstajata dve različici - popolna in delna; slednja se odlikuje po prisotnosti ploda ali njegovih delov skupaj z nepoškodovanimi resicami.

Invazivni mol je hidatidiformni mol z invazijo miometrija, hiperplazijo trofoblasta in ohranjeno strukturo placentnih resic.

V primeru hidatidiformne mole se lahko lutealne ciste pojavijo v prvih dveh tednih. Njihova prisotnost je neugoden prognostični znak. Regresija lutealnih cist se opazi v 3 mesecih po odstranitvi hidatidiformne mole.

Trofoblastni tumor placente

Placentalni trofoblastni tumor izvira iz trofoblasta posteljice in je sestavljen predvsem iz citotrofoblastnih celic; lahko je nizke ali visoke stopnje malignosti.

[ 16 ]

Horionski karcinom

Z nosečnostjo povezan horiokarcinom izvira iz cito- in sinciciotrofoblasta, torej iz obeh plasti trofoblasta, najpogosteje je lokaliziran v maternici in se lahko pojavi tako med kot po končani normalni ali patološki nosečnosti (splav, spontani splav, porod, hidatidiformna mola, zunajmaternična nosečnost). V primeru zunajmaternične nosečnosti je lokaliziran v jajcevodu ali jajčniku, kar je izjemno redko. Horiokarcinom jajčnikov se lahko razvije iz zarodnih celic, ni povezan z nosečnostjo in je razvrščen kot tumor zarodnih celic (tj. ni trofoblasten).

Makroskopsko je horiokarcinom lahko nodularni tumor, ki se nahaja na notranji površini maternične votline, intermuskularno, pod serozno ovojnico ali v obliki difuznih izrastkov. Tumor je temno vijolične barve, mehke konsistence, ne vsebuje žil in je velik od 0,5 do 12 centimetrov ali več. V večini primerov se nahaja submukozno.

Mikroskopsko ima horiokarcinom 3 histotipe: sincicijski, citotrofoblastni in mešani. Med značilne značilnosti spadajo invazija horionskega epitelija, obsežna področja nekroze in krvavitve ter izolirani skupki Langhansovih celic.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Zapleti in posledice

Jemanje etopozida poveča tveganje za razvoj levkemije. Uporabljati ga je treba le pri bolnikih s hudo boleznijo.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika trofoblastična bolezen

Diagnoza trofoblastne bolezni temelji na naslednjih podatkih:

• anamneza;
• klinični pregled;
• sevalne, histološke in hormonske raziskovalne metode.

Klinično pomembno: podrobna anamneza, ginekološki pregled z odkrivanjem cianoze sluznice nožnice in materničnega vratu, povečanje in bolečina v maternici, morebitne metastaze.

Radiološka diagnostika vključuje ultrazvok, Dopplerjev ultrazvok, angiografijo, slikanje z magnetno resonanco (MRI) in računalniško tomografijo (CT).

Ultrazvok in dopplerografija sta informativna, preprosta, zanesljiva in se lahko uporabljata za diagnosticiranje hidatiformnih in invazivnih molov in horiokarcinomov, pa tudi metastaz v jetrih, ledvicah in jajčnikih. Ker sta neinvazivna in neškodljiva, sta nepogrešljiva za spremljanje učinkovitosti kemoterapije. Kontrastna angiografija omogoča natančnejšo diagnozo horiokarcinoma, zlasti ob negativnih histoloških podatkih strganja endometrija in trofoblastnih hormonov.

[ 26 ], [ 27 ]

Zdravljenje trofoblastična bolezen

Trofoblastna bolezen je ena redkih oblik malignih bolezni, za katero je značilna visoka stopnja ozdravitve s kemoterapijo tudi ob prisotnosti oddaljenih metastaz.

Glavna metoda zdravljenja trofoblastne bolezni je kemoterapija, ki se uporablja tako samostojno kot v kompleksni terapiji. Pri kompleksnem zdravljenju nekaterih oblik trofoblastne bolezni se uporabljata kirurško in radioterapija.

Načela zdravljenja hidatiformnega molu

1. Vakuumska aspiracija ali odstranitev hidatidiformnega molu s kiretažo maternice z dajanjem sredstev za kontrakcijo maternice (intravenski oksitocin itd.).
2. Histerektomija pri velikih hidatiformnih molih, znatni krvavitvi, pomanjkanju pogojev za praznjenje maternice; ženski nepripravljenosti na nadaljnje nosečnosti. Jajčniki s tekolutealnimi cistami se ne odstranijo.
3. Po odstranitvi madeža se opazovanje izvaja dve leti (spremljanje vsebnosti humanega horionskega gonadotropina v urinu enkrat mesečno).
4. Preventivna kemoterapija (metotreksat) po evakuaciji hidatiformne mole z vakuumsko aspiracijo se izvaja v naslednjih primerih: starost nad 40 let, neskladje med velikostjo maternice in pričakovanim obdobjem nosečnosti, prisotnost lutealnih cist v obdobju hidatiformne mole, povišane ravni humanega horionskega gonadotropina nad 20.000 ie/ml po 2-3 evakuacijah ali po kirurškem zdravljenju invazivne mole, pomanjkanje dinamičnega spremljanja ravni humanega horionskega gonadotropina.

Načela zdravljenja horiokarcinoma

1. Kemoterapija prve izbire (metotreksat, aktinomicin D, klorambucil, 6-merkaptopurin, adriamicin, zdravila na osnovi platine in alkaloidi).
2. Kirurško zdravljenje. Indikacije: obilne krvavitve iz maternice, nagnjenost tumorja k perforaciji, velika maternica, odpornost tumorja na kemoterapijo. Obseg operacije: pri mladih ženskah s tumorjem brez metastaz - odstranitev maternice brez priveskov, po 40 letih - odstranitev maternice s privesko.
3. Odpust se opravi po treh negativnih testih za humani horionski gonadotropin, opravljenih v presledkih enega tedna.
4. Opazovanje. Določanje titra humanega horionskega gonadotropina (enkrat na 2 tedna) 3 mesece, nato enkrat na 6 mesecev 2 leti. Rentgensko slikanje prsnega koša enkrat na 3 mesece (eno leto). Kontracepcija (COC) je priporočljiva eno leto.

Izbira režima zdravljenja se trenutno izvaja ob upoštevanju stopnje tveganja za razvoj odpornosti tumorja na kemoterapijo v skladu z lestvico WHO.

Po lestvici SZO obstajajo 3 stopnje tveganja za razvoj odpornosti: nizka (vsota točk manjša od 5), zmerna (5–7 točk) in visoka (8 točk ali več).

V primeru nizkega tveganja za odpornost tumorja na kemoterapijo (odsotnost metastaz, majhna, do 3 cm, velikost tumorja maternice, nizka raven hCG v krvnem serumu in trajanje bolezni manj kot 4 mesece) se izvaja monokemoterapija prve izbire z metotreksatom ali daktinomicinom. Učinkovitost monokemoterapije se giblje od 68,7 do 100 %.

Najzgodnejši znak odpornosti tumorja na kemoterapijo je odsotnost zmanjšanja ali povečanja serumskega hCG v dveh ponovljenih testih v presledku enega tedna.

Lestvica SZO za določanje odpornosti horiokarcinoma na kemoterapijo

Dejavniki tveganja	Število točk
	0	1	2	3
Starost, leta	Do 39	Nad 39 let
Izid prejšnje nosečnosti	Hidatidiformni mol	Splav	Porod
Interval*, mesec	Manj kot 4	4–6	7–12	Več kot 12
Raven HCG, ie/l	Manj kot 10**	10 3 -01 4	10 4 -10 5	Več kot 10 5
Krvna skupina		0 ali A	B ali AB
Največji tumor, vključno s tumorjem maternice	Manj kot 3 cm	3–5 cm	Več kot 5 cm
Lokalizacija metastaz		Vranica, ledvica	Prebavila, jetra	Možgani
Število metastaz		1–3	4–8	Več kot 8
Prejšnja kemoterapija			1 zdravilo	2 ali več citostatikov

• * Interval med koncem prejšnje nosečnosti in začetkom kemoterapije.
• ** Nizke ravni humanega horionskega gonadotropina se lahko pojavijo pri trofoblastnih tumorjih na mestu posteljice.

Za zdravljenje bolnikov z odpornimi oblikami tumorjev se uporabljajo različni kemoterapevtski režimi (2. linija) s povečanjem odmerka uporabljenih zdravil in pogostosti tečajev.

V primeru zmernega in visokega tveganja za razvoj odpornosti tumorja (prisotnost metastaz, velikost tumorja več kot 3 cm, visoka raven humanega horionskega gonadotropina, trajanje simptomov več kot 4 mesece, pojav bolezni takoj po porodu) se uporablja kombinirana polikemoterapija po različnih shemah: MAC (metotreksat, daktinomicin, klorambucin); EMA-CO (etopozid, daktinomicin, metotreksat, vinkristin, ciklofosfamid, levkovorin), SNAMOSA (hidroksiurea, daktinomicin, metotreksat, levkovorin, vinkristin, ciklofosfamid, doksorubicin); PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), EHMMAC (etopozid, hidroksiurea, daktinomicin, metotreksat, vinkristin). Najučinkovitejša in manj toksična kombinacija zdravil druge izbire je režim EMA-CO.

Za zdravljenje odpornih tumorskih žarišč je velikega pomena kombinacija njihove kirurške odstranitve in kemoterapije druge izbire. V primeru oddaljenih metastaz v možganih se izvaja kombinirana polikemoterapija v kombinaciji z radioterapijo celotnih možganov; radioterapija je možna v primeru metastaz v parametrij.

Zato sta operacija in radioterapija dodatni metodi zdravljenja.

Preprečevanje

Spremljanje bolnic po hidatidiformnem molu poteka 4 leta. Namenjeno je zgodnji diagnozi morebitnega horiokarcinoma in vključuje naslednje: spremljanje menstrualnega cikla, kontracepcijo 2 leti, splošni pregled in ginekološki pregled, določanje ravni hCG v krvnem serumu enkrat na 2 tedna, dokler se kazalniki ne normalizirajo, nato pa vsakih 6 tednov v prvih šestih mesecih, nato pa vsakih 8 tednov v naslednjih 6 mesecih.

Enkrat na 4 mesece - v drugem letu in enkrat letno v tretjem in četrtem letu; ultrazvok medeničnih organov in rentgensko slikanje prsnega koša 2 tedna po odstranitvi hidatiformne mole in nato enkrat letno v prvih dveh letih. Za bolnike, ki so po hidatiformni moli prejeli preventivno kemoterapijo, so priporočljiva naslednja obdobja opazovanja: prvi 3 meseci - enkrat na 2 tedna, nato mesečno 3 mesece, nato po določeni shemi.

Spremljanje bolnic s horiokarcinomom poteka 5 let in vključuje tudi menogram, kontracepcijo 2 leti, splošni pregled s pregledom mlečnih žlez, ginekološki pregled, določanje ravni hCG v krvnem serumu mesečno v prvem letu, enkrat na 3 mesece v drugem letu, enkrat na 4 mesece v tretjem letu in dvakrat letno v četrtem in petem letu, nato enkrat letno. Ultrazvok medeničnih organov in rentgensko slikanje ali CT pljuč enkrat na 2 meseca v prvem letu in nato enkrat letno med spremljanjem.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]