Nodularna limfoidna hiperplazija črevesja: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Benigna nodularna limfoidna hiperplazija tankega črevesa pri skupni variabilni imunski pomanjkljivosti

Pri problemu patologije tankega črevesa so še posebej zanimiva stanja imunske pomanjkljivosti, ki jih spremlja razvoj ene od vrst limfoproliferativnih procesov - benigne nodularne limfoidne hiperplazije.

Tanko črevo, ki ima obsežno obrobno površino, je v stalnem stiku s številnimi antigeni: prebavnimi, virusnimi, zdravilnimi, patogenimi in oportunističnimi (pogojno patogenimi) črevesnimi florami.

Zaradi tesnega stika z antigeni se v sluznici tankega črevesa razvije močno limfoidno tkivo, ki tvori imunokompetenten sistem, v katerem se pojavljajo celične reakcije, pa tudi senzibilizacija limfocitov s poznejšo diferenciacijo v plazemske celice, ki sintetizirajo imunoglobuline.

Limfoidne strukture tankega črevesa so del enega samega sistema MALT (MALT - mucosal associated lymphoid tissue) - limfoidnega tkiva, povezanega s sluznicami, ki tvori poseben sekretorni sistem, v katerem krožijo celice, ki sintetizirajo imunoglobuline.

Limfoidno tkivo stene tankega črevesa predstavljajo naslednje strukture, ki se nahajajo na različnih anatomskih ravneh: intraepitelni limfociti, lokalizirani med enterociti epitelija resic in kriptami sluznice; limfociti, ki so del njene lastne plošče; skupinski limfoidni folikli submukoze in samotni folikli.

Vzroki za razvoj in patogenezo nodularne limfoidne hiperplazije črevesja

Vir intraepitelnih limfocitov so limfociti lamina propria sluznice, ki lahko migrirajo skozi bazalno membrano ovojnega epitelija v obe smeri in včasih vstopijo v črevesni lumen. Intraepitelni limfociti običajno predstavljajo približno 20 % vseh celic ovojnega epitelija sluznice tankega črevesa. V jejunumu je v povprečju 20 intraepitelnih limfocitov na 100 enterocitov, v ileumu pa 13 limfocitov. P. van den Brande in sodelavci (1988) so pri preučevanju materiala, odvzetega iz ileuma, v kontrolnih pripravkih ugotovili, da so intraepitelni limfociti predvsem T-limfociti (T-supresorji) in redko B-oblike. Po podatkih, ki jih navaja L. Yeager (1990), intraepitelne limfocite predstavljajo T-celice, od katerih je 80–90 % celic T-supresorjev, posamezne celice so imele marker NK-celic, B-limfociti pa so bili odsotni. Vendar pa obstaja še eno stališče: intraepitelijski limfociti spadajo v poseben podtip limfocitov.

Intraepitelijski limfociti imajo imunoregulacijsko aktivnost, ki vpliva na proces sinteze imunoglobulinov s strani B-celic strome lamina propria sluznice. Njihov citotoksični potencial je relativno nizek.

Število limfocitov, difuzno nameščenih v stromi lamina propria tanke črevesne sluznice pri zdravi osebi, je 500–1100 celic na 1 mm2 ^površine. Vključujejo B- in T-limfocite, najdene pa so bile tudi »nič« celic. Med B-limfociti prevladujejo celice, ki sintetizirajo IgA. V normalni črevesni sluznici približno 80 % plazemskih celic sintetizira IgA, 16 % IgM in približno 5 % IgG. T-limfocite predstavljajo predvsem T-pomožne celice in T-supresorji, s prevlado T-pomožnih celic v nespremenjeni sluznici.

Posebno strukturo imajo združeni limfoidni folikli (Peyerjeve plake), ki se nahajajo v submukozi po celotni dolžini sluznice tankega črevesa, še posebej dobro pa so razviti v ileumu.

Nad skupino limfoidnih foliklov se nahaja "obok" - polkrogelno območje sluznice, na območju katerega ni resic in je število vrčastih celic močno zmanjšano. Strukturna značilnost epitelija, ki pokriva "obok", je prisotnost specializiranih M-celic, na apikalni površini katerih ni mikroresic, glikokaliksa, v citoplazmi pa terminalne mreže in lizosomov. Značilen je razvoj mikrogub namesto mikroresic, ki temelji na svojevrstnih izrastkih in zvitkih. M-celice so v tesni prostorski povezavi z intraepitelnimi limfociti, ki so vsebovani v velikih gubah citoleme ali njenih žepih, ki segajo od bazalne površine M-celic. Obstaja tesen stik med M-celicami in bližnjimi omejenimi enterociti, pa tudi z makrofagi in limfociti lastne plošče sluznice. M-celice so sposobne izrazite pinocitoze in sodelujejo pri transportu makromolekul iz črevesne votline v Peyerjeve plake. Glavna funkcija M-celic je sprejem in transport antigenov, torej igrajo vlogo specializiranih celic, ki zagotavljajo absorpcijo antigenov.

Po P. van den Brande in sodelavcih (1988) germinalno središče Peyerjevih foliklov običajno vsebuje velike in majhne B-limfocite ter majhno število T-pomožnih in T-supresorskih celic. Plaščna cona vključuje B-limfocite, ki proizvajajo IgM, in obroč, ki ga tvorijo T-limfociti, v katerem je bistveno več T-pomožnih celic kot T-supresorskih celic. Peyerjevi limfociti nimajo ubijalskih lastnosti. Obstajajo tudi dokazi, da Peyerjevi B-celice niso sposobne proizvajati protiteles. Ta značilnost je lahko posledica nizke vsebnosti makrofagov v njihovih germinalnih središčih. Vendar pa so Peyerjevi limfociti pomembni predhodniki celic lamina propria sluznice tankega črevesa, ki proizvajajo Ig.

Preko specializiranih epitelijskih M-celic antigeni prodrejo v Peyerjeve plake in stimulirajo antigen-reaktivne limfocite. Po aktivaciji limfociti z limfo prehajajo skozi mezenterične bezgavke, vstopijo v kri in ustrezno ploščo sluznice tankega črevesa, kjer se pretvorijo v efektorske celice, ki proizvajajo imunoglobuline, predvsem IgA, in ščitijo velika področja črevesja s sintezo protiteles. Podobne celice migrirajo v druge organe. V Peyerjevih plakih je od vseh celičnih elementov, ki sestavljajo njihovo strukturo, 55 % B-limfocitov, v periferni krvi jih je 30 %, v vranici - 40 %, v rdečem kostnem mozgu - 40 %, v bezgavkah - 25 %, v timusu - le 0,2 %. Tako visoka vsebnost B-limfocitov v skupinskih limfoidnih foliklih kaže na vodilno vlogo Peyerjevih plakov pri proizvodnji B-limfocitov.

Solitarni limfoidni folikli sluznice tankega črevesa niso tesno povezani z epitelijem. Vključujejo B-limfocite, T-limfocite in makrofage. Funkcionalne značilnosti do danes niso bile dovolj raziskane.

V sistemu imunskih mehanizmov je zelo pomembno tudi stanje lokalne imunosti v sluznicah telesa, zlasti tankega črevesa.

Okužba sluznice z virusi in bakterijami se začne z njihovo adhezijo na epitelijske celice pokrovnega epitelija. Zaščitno funkcijo v zunanjih izločkih opravlja predvsem sekretorni IgA (SIgA). Ker je povezan z bakterijami in virusi, SIgA preprečuje njihovo adhezijo na površino epitelija in zagotavlja "prvo obrambno linijo" sluznice pred vplivom antigenov.

SIgA se nahaja v izločkih vseh eksokrinih žlez: mleku, slini, izločkih prebavil, izločkih sluznic dihal (nosnih, žrelnih, traheobronhialnih), v solzni tekočini, znoju in izločkih genitourinarnega sistema.

Sekretorni IgA je kompleks, ki ga sestavljajo dimer, molekula sekretorne komponente, ki ščiti SIgA pred proteolizo, in molekula J-verige. J-veriga (spojitvena) je polipeptid, bogat s cisteinom, z molekulsko maso 15.000. J-verigo sintetizirajo, tako kot IgA, predvsem plazemske celice lamina propria sluznice tankega črevesa. Sekretorni del je glikoprotein in je sestavljen iz ene polipeptidne verige z molekulsko maso 60.000, ki jo lokalno sintetizirajo epitelijske celice.

Tako limfoidno tkivo tankega črevesa deluje kot aktivna ovira za vnos tujih antigenov. Pri zdravi osebi je njegovo delo harmonično in v celoti zagotavlja zaščito telesa pred delovanjem patogenih dejavnikov. Vendar pa se pri patologiji, zlasti z razvojem splošne variabilne imunske pomanjkljivosti s prevlado pomanjkanja proizvodnje protiteles, kot odgovor na intenzivno antigensko stimulacijo v sluznici tankega črevesa in v nekaterih primerih v antralnem delu želodca in debelega črevesa razvije dodatna struktura - benigna nodularna limfoidna hiperplazija, ki v sintezo imunoglobulinov vnaša določeno korelacijo zaradi sproščanja velikega števila limfocitov v stromo lastne plošče sluznice.

Glede na histološko klasifikacijo črevesnih tumorjev, ki jo je SZO sprejela v Ženevi leta 1981, je nodularna limfoidna hiperplazija razvrščena kot benigna tumorju podobna lezija, ki ima videz več polipoidnih tvorb v sluznici tankega črevesa, ki temeljijo na reaktivnem hiperplastičnem limfoidnem tkivu (Ženeva, 1981).

Leta 1958 sta V. G. Fircin in C. R. Blackborn med obdukcijo prvič odkrila številne vozličke v sluznici tankega črevesa, katerih osnova je bilo limfoidno tkivo.

Benigna nodularna limfoidna hiperplazija je značilna po jasni endoskopski sliki, izrazitih radioloških znakih, določenih morfoloških merilih in kliničnih značilnostih bolezni.

V zadnjem času so raziskovalci opozorili na povezavo med razvojem benigne nodularne limfoidne hiperplazije in skupno variabilno imunsko pomanjkljivostjo.

Po podatkih P. Hermansa in sodelavcev je incidenca benigne nodularne limfoidne hiperplazije pri bolnikih s skupno variabilno imunsko pomanjkljivostjo 17–70 %.

Makroskopsko se benigna nodularna limfoidna hiperplazija kaže kot večplastne, nepedunkulirane, polipoidne strukture s premerom od 0,2 do 0,5 cm, ki štrlijo nad površino sluznice tankega črevesa.

Benigna nodularna limfoidna hiperplazija je običajno endoskopska ugotovitev, ki se kaže kot vozlički na ozadju hiperemične sluznice tankega črevesa.

Za določitev stopnje razvoja in razširjenosti tega procesa v tankem črevesu se pri diagnozi benigne nodularne limfoidne hiperplazije uspešno uporablja sondna enterografija, ena od vrst rentgenskega pregleda.

V zadnjih letih se pri nas in v tujini veliko pozornosti posveča preučevanju stanj imunske pomanjkljivosti, pri katerih opazimo tako izolirane okvare celičnih kot humoralnih povezav imunosti kot tudi njihovo kombinacijo.

Pri patologiji prebavnih organov, zlasti tankega črevesa, je spremenljiva imunska pomanjkljivost z oslabljeno humoralno in celično imunostjo velikega pomena. Izraz "spremenljiva imunska pomanjkljivost s prevladujočo imunoglobulinsko pomanjkljivostjo" je leta 1978 predlagala SZO.

Trenutno številni avtorji uporabljajo tudi izraza »pozno nastopajoča skupna spremenljiva pridobljena hipogamaglobulinemija«.

Avgusta 1985 je bila na posebnem srečanju SZO, posvečenem primarnim imunskim pomanjkljivostim, predlagana klasifikacija, po kateri se razlikuje naslednjih 5 glavnih oblik primarnih imunskih pomanjkljivosti (klasifikacija SZO, 1985):

• imunska pomanjkljivost s prevlado okvar protiteles;
• kombinirana imunska pomanjkljivost;
• imunska pomanjkljivost zaradi drugih večjih okvar;
• pomanjkanje komplementa;
• okvare v delovanju fagocitov.

Skupna variabilna imunska pomanjkljivost (skupna variabelna imunska pomanjkljivost) je razvrščena kot kombinirana imunska pomanjkljivost in se deli na skupno variabilno imunsko pomanjkljivost s prevlado celične imunske pomanjkljivosti in s prevlado pomanjkanja protiteles.

Splošna variabilna imunska pomanjkljivost s prevlado pomanjkanja protiteles, ki jo spremlja razvoj benigne nodularne limfoidne hiperplazije tankega črevesa, je velik klinični problem, saj po eni strani nodularna limfoidna hiperplazija, ki je reaktivna tvorba, do neke mere pomaga nadomestiti pomanjkanje sinteze protiteles v kontekstu razvite imunske pomanjkljivosti, zlasti v zgodnjih fazah, po drugi strani pa lahko sama postane vir razvoja malignih neoplazem - limfomov prebavil.

Klinična slika benigne nodularne limfoidne hiperplazije tankega črevesa pri bolnikih s pogosto variabilno imunsko pomanjkljivostjo s prevladujočim pomanjkanjem protiteles vključuje vse simptome tega sindroma imunološke pomanjkljivosti in znake, ki so lastni nodularni limfoidni hiperplaziji.

Bolniki poročajo o bolečinah v predelu trebuha, predvsem okoli popka. Z znatnim povečanjem števila limfoidnih vozličkov postane bolečina paroksizmalna, zaradi periodične invaginacije pa se lahko pojavi črevesna obstrukcija. Poleg tega so značilne prehranske intolerance, napihnjenost, driska in izguba teže.

Povprečna starost bolnikov je 39,36 ± 15,28 let, povprečno trajanje bolezni je 7,43 ± 6,97 let, izguba telesne teže pa 7,33 ± 3,8 kg. Ugotovljena je bila povezava med razvojem nodularne limfoidne hiperplazije in giardiazo. Ta skupina bolnikov ima povečano tveganje za razvoj malignih tumorjev.

V obdobjih poslabšanja bolezni bolniki opazijo povečano utrujenost, splošno šibkost, zmanjšano ali popolno izgubo delovne sposobnosti.

Eden od stalnih znakov imunske pomanjkljivosti pri tej patologiji je zmanjšanje odpornosti telesa na okužbe. Tako imenovane kontaktne površine služijo kot "vstopna vrata" za okužbo: črevesna sluznica, dihala, koža. Pri sindromu pomanjkanja protiteles prevladujejo bakterijske okužbe, ki jih povzročajo stafilokoki, pnevmokoki, streptokoki in Haemophilus influenzae.

Značilne so ponavljajoče se kronične bolezni dihal: ponavljajoča se pljučnica, ponavljajoči se traheobronhitis, pa tudi sinusitis, otitis, cistitis, kronični pielonefritis, furunkuloza. Pri dolgotrajnem poteku bolezni se lahko razvijeta pljučni emfizem in pnevmoskleroza. Eden glavnih simptomov je pojav splenomegalije.

Rezultati nedavnih študij kažejo, da imunske pomanjkljivosti spremljajo avtoimunske bolezni, kot so hemolitična in perniciozna anemija, avtoimunska nevtropenija, trombocitopenična purpura. Prizadeto je tudi vezivno tkivo: lahko se razvijejo dermatomiozitis, skleroderma, revmatoidni artritis. V primeru sindroma pomanjkanja protiteles je občutljivost na viruse encefalitisa in meningitisa visoka.

Najpogosteje splošno variabilno imunsko pomanjkljivost spremlja sindrom malabsorpcije različne stopnje (v 35–95 % primerov), pogosto II. in III. stopnje. Razvoj sindroma malabsorpcije III. stopnje spremljajo znatna izguba teže, hipoproteinemični edem, anemija, hipokalcemična tetanija, osteomalacija, hiperkatabolična eksudativna enteropatija, zmanjšana absorpcija vitamina B12 in elektrolitov.

Diagnoza črevesne nodularne limfoidne hiperplazije

Eden glavnih znakov bolezni je zmanjšanje vsebnosti vseh treh razredov imunoglobulinov (A, M, G) v krvnem serumu, še posebej pomembno za razred A, ki opravlja glavno pregradno funkcijo pri zaščiti sluznice pred prodiranjem tujih antigenov v notranje okolje telesa. Pri tej obliki imunske pomanjkljivosti z nodularno limfoidno hiperplazijo so pri številnih bolnikih opazili znatna nihanja v vsebnosti različnih imunoglobulinov, ki so jih odkrili z Mancinijevo radialno imunodifuzijsko metodo. Vendar pa je uporaba neparametričnih meril pri matematični obdelavi, zlasti Kruskal-Wallaceovega testa, omogočila ugotovitev splošnega vzorca v spremembi teh kazalnikov: zmanjšanje ravni IgA na 36,16 % od kontrolne vrednosti, vzete kot 100 % (p = 0,001), zmanjšanje vsebnosti IgM na 90,54 % (p = 0,002) in IgG na 87,59 % (p = 0,001) od kontrolnih vrednosti, vzetih kot 100 %.

Matematična obdelava laboratorijskih podatkov 44 bolnikov z nodularno limfoidno hiperplazijo in običajno variabilno imunsko pomanjkljivostjo je pokazala povečanje vsebnosti limfocitov v periferni krvi na 110,11 % (p = 0,002) v primerjavi s kontrolno skupino, ki je bila vzeta kot 100 %.

Vendar pa so rezultati študije P. van den Brandeja in sodelavcev (1988) pokazali, da pri nodularni limfoidni hiperplaziji tankega črevesa in skupni variabilni imunski pomanjkljivosti periferne krvne celice B ne morejo proizvajati IgG in vitro kot odziv na stimulacijo z mitogeni. Pri 2 od 5 pregledanih bolnikov s to patologijo je bila in vitro inducirana proizvodnja IgM, kar kaže na nepopolno blokado diferenciacije celic B.

Med imunološkim pregledom bolnikov z benigno nodularno limfoidno hiperplazijo se je skupno število T-limfocitov v periferni krvi zmanjšalo zaradi zmanjšanja vsebnosti T-pomožnih celic. Opazili so povečanje števila T-supresorjev, kar lahko povzroči neravnovesje v razmerju CD4/CD8.

Študija beljakovinskega spektra krvi je pokazala, da sta za nodularno limfoidno hiperplazijo in splošno variabilno imunsko pomanjkljivost značilno statistično značilno povečanje vsebnosti a-globulinov na 141,57 % (p = 0,001) in beta-globulinov na 125,99 % (p = 0,001) v primerjavi s kontrolnimi vrednostmi, vzetimi kot 100 %. Matematična obdelava je omogočila ugotovitev statistično značilnega zmanjšanja vsebnosti a-globulinov, y-globulinov, bilirubina in holesterola v krvi. Krivulja sladkorja se je odlikovala z manjšim povečanjem krvnega sladkorja po vadbi, značilnim za sindrom oslabljene absorpcije, v primerjavi z normo.

Strukturna in funkcionalna enota benigne nodularne limfoidne hiperplazije je limfoidni folikel, v katerem so uravnoteženi proizvodnja, imigracija, emigracija celic in njihova smrt.

Pri splošni variabilni imunski pomanjkljivosti so lahko limfoidni vozlički lokalizirani v sluznici enega, dveh ali vseh treh delov tankega črevesa. Včasih sta v proces vključena antrum želodca in debelo črevo.

Limfoidni folikli se nahajajo neposredno pod pokrovnim epitelijem, blizu bazalne membrane ali v površinskih plasteh lamine proprie tanke črevesne sluznice. Od plaščnega območja foliklov proti pokrovnemu epiteliju opazimo migracijo limfocitov v obliki limfoidnih sledi. V območju lamine proprie, ki se nahaja med epitelijem in folikli, so koncentrirani B-limfociti in T-limfociti dveh podtipov: T-pomožni in T-supresorji, od katerih pri splošni variabilni imunski pomanjkljivosti prevladujejo T-supresorji.

Na območju, kjer se nahajajo limfoidni folikli, so resice tankega črevesa pogosto odsotne, površina sluznice pa je zglajena.

Na teh območjih je bilo opaženo znatno povečanje višine omejenih enterocitov, ki je dosegla 52,5 ± 5,0 μkt. Vrčaste celice so bile posamezne. Vendar pa specializacije enterocitov na mestih limfoidnih foliklov ni bilo opaziti. Opaženo je bilo znatno povečanje števila intraepitelnih limfocitov, ki jih predstavljajo T-supresorji.

Rezultati preučevanja svetlobno-optičnih preparatov, pridobljenih iz biopsijskih vzorcev, odvzetih iz različnih delov tankega črevesa, so pokazali, da so pri nodularni limfoidni hiperplaziji in splošni variabilni imunski pomanjkljivosti opazili tanjšanje krtačnega roba enterocitov, zmanjšanje vsebnosti nevtralnih glikozaminoglikanov v njem in distrofične spremembe v citoplazmi. V stromi lamina propria sluznice se ob ozadju povečane vsebnosti majhnih limfocitov in eozinofilcev opazi zmanjšanje števila plazemskih in limfoplazmacitoidnih celic, še posebej izrazito pri hudi splošni variabilni imunski pomanjkljivosti.

Sočasni elektronsko-mikroskopski pregled biopsijskih vzorcev sluznice dvanajstnika, jejunuma in ileuma je pokazal enakomerne spremembe v limbičnih enterocitih resic. Na apikalni površini številnih enterocitov so opazili skrajšanje in redčenje mikroresic, njihovo nepravilno razporeditev in lokalno izginotje, z razvojem sindroma malabsorpcije III. stopnje. Glikokaliks na površini mikroresic je bil prisoten v neznatnih količinah, ponekod pa je bil popolnoma odsoten. V citoplazmi mnogih enterocitov so bili odkriti znaki neorganiziranosti različnih stopenj: razširitev kanalov granularnega in agranularnega citoplazemskega retikuluma, otekanje mitohondrijev z zmanjšanjem števila krist v njihovem matriksu in nastanek mielinu podobnih struktur, hipertrofija lamelarnega kompleksa.

Limfoidne folikle tvorijo zarodni centri (folikularni, bistri centri) in plaščne cone. Zarodni centri so bili pogosto razširjeni. Po klasifikaciji K. Lennerta (1978) vključujejo naslednje celične elemente: imunoblaste, centroblaste, centrocite, majhne limfocite, makrofage, stromalne celice. Plaščno cono tvorijo centroblasti, majhni limfociti, plazemske celice in stromalni celični elementi. Pri preučevanju celične sestave limfoidnih foliklov z uporabo monoklonskih protiteles pri benigni nodularni limfoidni hiperplaziji in skupni variabilni imunski pomanjkljivosti je bilo ugotovljeno, da so sestavljeni predvsem iz B-limfocitov, ki se ne diferencirajo v celice, ki proizvajajo Ig, in majhnega števila T-celic, med katerimi je bilo največ T-supresorjev. T-supresorji so prevladovali tudi okoli foliklov.

Vendar pa je A. D. B. Webster (1987) v jejunalnem soku odkril IgM, v lamina proprii sluznice tankega črevesa pa celice, ki vsebujejo IgM; pri bolnikih s pogosto variabilno imunsko pomanjkljivostjo z nodularno limfoidno hiperplazijo so opazili tudi zmanjšanje intenzivnosti luminiscence plazemskih celic, ki vsebujejo IgA, IgM in IgG, kar kaže na nepopolno blokado diferenciacije B-limfocitov. Domneva, da v območju okoli foliklov T-supresorji zavirajo zorenje B-limfocitov v plazemske celice, ki so sposobne proizvajati imunoglobuline, je potrjena.

Rezultati morfometrije celičnih elementov foliklov benigne nodularne limfoidne hiperplazije z uporabo metode kalibriranih kvadratov in naknadne matematične obdelave so nam omogočili, da smo ugotovili cikličnost sprememb v zarodnih centrih in plaščnih conah, vključno s 6 glavnimi fazami razvoja. V zarodnih conah ločimo naslednje faze:

• Faza I - prevlada centroblastov. V fazi I centroblasti predstavljajo 80 % vseh celičnih elementov centra, centrociti - 3,03 %, makrofagi - 5,00 %.
• Faza II - zmanjšanje vsebnosti centroblastov in povečanje števila centrocitov. V fazi II se število centroblastov zmanjša na 59,96 %, centrociti se povečajo na 22,00 %, majhni limfociti pa na 7,09 %.
• Faza III - enaka vsebnost centrocitov in centroblastov. V fazi III je število centroblastov 39,99 %, centrocitov - 40,0 %, majhnih limfocitov - 9,93 %, makrofagov - 3,53 %.
• Faza IV - zmanjšanje vsebnosti centroblastov in centrocitov ter povečanje števila majhnih limfocitov. V fazi IV se vsebnost centroblastov zmanjša na 25,15 %, centrocitov na 30,04 %, majhnih limfocitov na 33,76 % in makrofagov na 2,98 %.
• Faza V je progresivna transformacija zarodnega središča. V fazi V razvoja zarodnega središča so centroblasti prisotni v majhnih količinah, ki predstavljajo 3,03 %; število centrocitov se zmanjša na 10,08 %, prevladujejo majhni limfociti, katerih raven se poveča na 75,56 %. Drugi celični elementi se izgubijo v masi majhnih limfocitov.
• Faza VI - regresivna transformacija zarodnega središča. V fazi VI je zarodno središče rahlo izraženo. Prevladujejo stromalne celice, ki predstavljajo 93,01 % vseh celičnih elementov zarodnega središča. Majhnih limfocitov je malo.

Vsebnost imunoblastov v vseh fazah se giblje od 1,0 % do 0. V fazah I, II, III, IV in V je bil opažen dobro razvit vzorec "zvezdnega neba".

V plaščnem območju je razmerje celičnih elementov bolj stabilno: prevladujejo majhni limfociti. Vendar pa v tem območju opazimo tudi ciklične spremembe: postopno zmanjšanje vsebnosti centroblastov in majhnih limfocitov, najbolj izrazito v fazi VI, ter povečanje vsebnosti stromalnih celic.

Pri benigni hiperplaziji limfoidnih foliklov pri splošni spremenljivi imunski pomanjkljivosti, v nasprotju s ciklom zarodnih centrov, običajno ni conske porazdelitve centroblastov in centrocitov v zarodnem centru, "zvezdno nebo" ni neodvisna faza, značilna je faza progresivne in regresivne transformacije zarodnega centra, kar opazimo pri nespecifičnem limfadenitisu pri ljudeh.

Faza VI benigne nodularne limfoidne hiperplazije se najpogosteje razvije pri bolnikih s hudimi oblikami skupne variabilne imunske pomanjkljivosti, kar je prognostično neugoden znak.

Pri pogosti variabilni imunski pomanjkljivosti z benigno nodularno limfoidno hiperplazijo je prizadet sekretorni imunski sistem.

Opažena je določena povezava med številom, razširjenostjo, fazami razvoja limfoidnih foliklov benigne nodularne limfoidne hiperplazije in resnostjo klinične slike bolezni.

Pri splošni variabilni imunski pomanjkljivosti, ki jo spremlja razvoj benigne nodularne limfoidne hiperplazije ali brez nje, morajo bolniki prejemati vseživljenjsko nadomestno zdravljenje z γ-globulinom, v primeru sindroma malabsorpcije brez atrofije sluznice - dieto št. 4-4B. Kronično drisko zdravimo s korekcijo presnovnih motenj. Predpišejo se ponavljajoči se tečaji antibakterijske terapije, če je indicirano - tečaji zdravljenja giardiaze.

Ciklična narava razvoja benigne nodularne limfoidne hiperplazije narekuje potrebo po zgodnji diagnozi skupne variabilne imunske pomanjkljivosti z obveznim endoskopskim pregledom tankega črevesa in kasnejšo morfofunkcionalno analizo.

Benigna nodularna limfoidna hiperplazija, ki je pogost spremljevalec običajne variabilne imunske pomanjkljivosti, se lahko razvije tudi pri patologiji tankega črevesa s povečano vsebnostjo imunoglobulinov v krvnem serumu, vendar ima številne klinične in morfološke značilnosti.

Bolnike z nelagodjem v trebuhu, drisko in neravnovesjem v imunskem sistemu, ki ga spremlja razvoj benigne nodularne limfoidne hiperplazije tankega črevesa, je treba temeljiteje in celoviteje pregledati.