Uporaba omega-3 PUFA pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, povezano s presnovnim sindromom in sočasno sladkorno boleznijo tipa 2

Omega-3 polinenasičene maščobne kisline (ω-3 PUFA) so od sedemdesetih let prejšnjega stoletja pritegnile zanimanje kardiologov po objavi pomembnih epidemioloških študij, ki so pokazale manjšo incidenco srčno-žilnih bolezni (KVB), ki jih povzročata ateroskleroza in tromboza, pri populaciji ljudi, ki uživajo morsko hrano (grenlandski Eskimi, avtohtoni prebivalci Čukotke). Nefiziološka prehrana sodobnih ljudi pospešuje razvoj koronarne srčne bolezni (KBS) in poslabšuje tako močne dejavnike tveganja za KBS, kot so hiperlipoproteinemija, arterijska hipertenzija (AH) in prekomerna telesna teža.

Številne klinične, eksperimentalne in epidemiološke študije so pokazale, da ima vnos polinenasičenih maščobnih kislin omega-3 ugoden učinek na potek ateroskleroze in upočasni njeno napredovanje. Dnevni vnos 1-2 g omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin je znatno zmanjšal tveganje za ponovitev miokardnega infarkta (MI).

Do sedaj je bilo zbranih dovolj podatkov iz medpopulacijskih in znotrajpopulacijskih epidemioloških in kliničnih študij, ki kažejo, da uživanje povečanih količin omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin spremlja sprememba spektra lipidov v krvnem serumu, predvsem znižanje ravni trigliceridov (TG) in lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL), pa tudi zmanjšanje trombogeneze zaradi zaviranja agregacije trombocitov zaradi ujemanja omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin z arahidno kislino, kar vodi do zmanjšanja umrljivosti zaradi srčno-žilnih bolezni, ki jih povzroča aterotromboza.

Kljub ugodnim spremembam lipidov, prostaglandinov in drugih tkivnih dejavnikov pa so se pojavili nekateri pomisleki glede uporabe omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin pri bolnikih z moteno toleranco za glukozo ali sladkorno boleznijo tipa 2. Pri teh bolnikih so poročali zlasti o znatnem zvišanju ravni glukoze v plazmi, kar je zahtevalo povečane odmerke insulina ali peroralnih hipoglikemičnih zdravil. Druge študije so pokazale, da lahko pri ljudeh obogatitev celičnih membran z omega-3 polinenasičenimi maščobnimi kislinami izboljša delovanje insulina na periferna tkiva.

Cilj te študije je bil raziskati izvedljivost uporabe omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin kot dela standardne terapije pri bolnikih s hipertenzijo II. stopnje, povezano z metabolnim sindromom (MS) in sočasno sladkorno boleznijo tipa 2.

Pregledanih je bilo skupno 42 bolnikov z arterijsko hipertenzijo II. stopnje, multiplo sklerozo (MS) in sočasno sladkorno boleznijo tipa 2. Povprečna starost bolnikov je bila 58,0 ± 1,3 leta, trajanje hipertenzije je bilo 8–10 let (9 ± 1,43), sladkorna bolezen tipa 2 pa 7–12 let (9 ± 3,8). Stopnja hipertenzije je bila ocenjena v skladu z Evropskimi smernicami za zdravljenje hipertenzije (2007). Diagnoza sladkorne bolezni tipa 2 je temeljila na določanju glukoze na tešče in glikiranega hemoglobina (HbAlc) v krvi. Diagnoza MS je bila postavljena v skladu z merili strokovnega odbora ameriškega Nacionalnega izobraževalnega programa (Adult Treatment Panel III – ATP III, 2001).

Glede na režim zdravljenja so bili bolniki razdeljeni v dve skupini. Bolnikom v skupini 1 (n = 21) je bilo poleg standardne terapije predpisano zdravilo, ki vsebuje omega-3 polinenasičene maščobne kisline - omacor v odmerku 1 g/dan. Bolniki v skupini 2 (n = 21) so prejemali standardno terapijo za hipertenzijo s sočasno sladkorno boleznijo. Med študijo so bolniki jemali nebivalol (nebilet), fosinopril (monopril), amaril M (glimepirid in metformin). Zdravljenje je trajalo 4 mesece.

Izključitveni kriteriji iz študije so bili anamneza miokardnega infarkta; akutno srčno popuščanje; anamneza akutnega cerebrovaskularnega insulta; odpoved ledvic; alergija ali intoleranca na zdravila.

Za primerjalno oceno klinične učinkovitosti zdravil so bili bolniki pregledani pred zdravljenjem in 4 mesece po začetku jemanja zdravila (po koncu zdravljenja).

Bolniki so opravili zdravniški razgovor in fizični pregled. Upoštevani so bili naslednji parametri: datum rojstva (starost), spol, teža, višina, izračunan Queteletov indeks - indeks telesne mase (ITM), prisotnost dejavnikov tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni, trajanje osnovne bolezni, sočasno zdravljenje, sistolični in diastolični krvni tlak (SKT in DKT), variabilnost SKT in DKT (VarSKT in VarDKT) ter srčni utrip (HR) na minuto.

Krvni tlak so merili z živosrebrnim sfigmomanometrom v sedečem položaju pacienta. Dnevno spremljanje krvnega tlaka je bilo opravljeno tudi z napravo Cardiette bp one.

Vsi bolniki so opravili popolno krvno sliko in analizo urina, določili so parametre lipidnega spektra krvi: skupni holesterol (TC, mg/dl), holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL-C, mg/dl), holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL-C, mg/dl), VLDL-C (VLDL-C, mg/dl) in TG, mg/dl, izračunali so aterogeni indeks (AI), izmerili pa so tudi raven glukoze na tešče (mg/dl) in HbAlc (%).

Študija funkcionalnih in strukturnih parametrov srca je bila izvedena z uporabo ehokardiografije.

Za analizo podatkov so bile uporabljene metode deskriptivne statistike – povprečje (M) in standardni odklon. Za primerjavo kvantitativnih spremenljivk sta bila uporabljena Studentov t-test za nepovezane vzorce in Fisherjev test za dnevno spremljanje. Kot pokazatelj zanesljivosti razlik je bila sprejeta vrednost p < 0,05.

Spremljali so dinamiko spremembe dnevnega profila krvnega tlaka. Dnevni ritem krvnega tlaka se je v skupini I intenzivneje zniževal. Kot je znano, se labilnost in odpornost - stabilizacija krvnega tlaka ugotavlja z določanjem časovnega indeksa (TI), ki po različnih podatkih pri zdravih posameznikih ne presega 10-25 %. Stabilna arterijska hipertenzija se diagnosticira s TI vsaj 50 % podnevi in ponoči.

Analiza podatkov kaže, da se indeksi IVSBP, IVDBP (dnevni in nočni) pri bolnikih v skupini I (z dodatkom omacorja k standardni terapiji) ter IVDADDN, IVDADN, IVSADN pri bolnikih v skupini II statistično značilno zmanjšajo (p < 0,001). Hkrati obstaja tendenca k stabilizaciji normalnega krvnega tlaka pri bolnikih v skupini I in znatno zmanjšanje IVDADDN v obeh skupinah.

Pri 8 (38,95 %) bolnikih v skupini I so opazili 13-odstotno znižanje krvnega tlaka ("dipper"), v skupini II pa pri 3 bolnikih (14,3 %). V skupini I se je krvni tlak nekoliko znižal pri enem bolniku (4,8 %) - "pop dipper", v skupini II pa pri 2 (9,6 %), prekomerno znižanje ("over dipper") so zabeležili pri 4 (19,2 %) bolnikih, presežek sistoličnega krvnega tlaka ponoči nad dnevno ravnjo ("night peaker") pa pri 9 (42,9 %) bolnikih.

Pri bolnikih v skupini I se je variabilnost krvnega tlaka podnevi statistično značilno zmanjšala (p < 0,01), medtem ko je bilo njegovo znižanje ponoči neznatno (p > 0,05).

V II. skupini bolnikov, zdravljenih s kompleksnimi standardnimi zdravili, so bili kljub izboljšanju variabilnosti krvnega tlaka pridobljeni podatki statistično neznačilni.

Pri primerjavi kazalnikov dnevnega ritma krvnega tlaka pred in po zdravljenju je bilo v skupini I ugotovljeno pomembno (p < 0,001) znižanje sistoličnega krvnega tlaka (SBKp), diastoličnega krvnega tlaka (DBPcp) (podnevi in ponoči), varSBPdn in varDABPdn, pri čemer je bila razlika med podatki skupin I in II pomembna. Opaženo znižanje VarSBPn in VarDABPn pri bolnikih skupin I in II je bilo neznatno (p > 0,05).

Na začetku zdravljenja so v obeh skupinah poleg povišanega dnevnega krvnega tlaka zabeležili tudi hipertrigliceridemijo, zvišanje TC, LDL, VLDL, glukoze na tešče in HbAlc v krvi.

Med terapijo so pri vseh pregledanih bolnikih ugotovili znižanje ravni TC. Kazalniki TC so se v skupinah I in II znižali z 230,1 ± 6,2 na 202,4 ± 6,5 (p < 0,01) oziroma z 230,0 ± 6,2 na 222,1 ± 5,9 (p > 0,05).

Hipertrigliceridemija je ena najbolj značilnih kvantitativnih sprememb lipoproteinov. Po mnenju nekaterih avtorjev obstaja neposredna povezava med TG in VLDL, kar smo ugotovili tudi mi.

Med študijo so bile v obeh skupinah odkrite nepravilnosti v lipidnem profilu krvi v obliki kvalitativnih in kvantitativnih sprememb lipoproteinov. Terapija je v obeh skupinah znižala raven TC, LDL, VLDL, TG ter zvišala raven HDL, medtem ko so bili pri bolnikih, ki so jemali omacor skupaj s standardno terapijo, pridobljeni podatki zanesljivi.

Med opazovalnim obdobjem je en bolnik v skupini II razvil miokardni infarkt, angina pektoris je postala progresivna, krvni tlak pa se ni odzval na zdravljenje. Med opazovalnim obdobjem v nobeni skupini niso opazili smrtnosti.

Pridobljeni rezultati kažejo na pozitiven učinek terapije na krvni tlak v obeh skupinah. Vendar pa se je pri bolnikih, ki so prejemali omacor skupaj s standardno terapijo, krvni tlak znižal na ciljno raven.

Znano je, da se okvarjeno delovanje žilnega endotelija pojavlja pri posameznikih z dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, ki jih povzroča ateroskleroza. Omega-3 polinenasičene maščobne kisline neposredno vplivajo na vazomotorno funkcijo endotelija in lahko povzročijo zmerno znižanje krvnega tlaka. Običajno se opazi znižanje krvnega tlaka za 2–5 mm Hg, učinek pa je lahko močnejši pri višjih začetnih ravneh krvnega tlaka in je odvisen od odmerka. Uporaba omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin zmanjša vazospastični odziv na delovanje kateholaminov in morda angiotenzina. Ti učinki dopolnjujejo učinek antihipertenzivne terapije na zniževanje krvnega tlaka.

V naši študiji smo pri uporabi omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin - omacorja opazili zanesljivo znižanje lipidnega profila in presnove ogljikovih hidratov (raven glukoze in HbAlc). Standardna terapija v skupini II ni imela zanesljivega učinka na serumsko koncentracijo TC.

Omega-3 polinenasičene maščobne kisline spodbujajo funkcionalno aktivnost HDL pri povratnem transportu holesterola iz tkiv, vključno z arterijsko steno, v jetra, kjer se holesterol katabolizira v žolčne kisline (ŽK). V VLDL omega-3 PUFA obogatijo lipoproteine TG z najboljšim substratom za encim lipoproteinsko lipazo, kar pojasnjuje nizko raven TG pri ljudeh, ki uživajo polinenasičene maščobne kisline omega-3. Tako posamezniki iz populacije, ki uživa več morskih sadežev, očitno razvijejo antiaterogene lastnosti v sistemu za transport lipidov. Prav tako prisotnost omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin v lipoproteinskih delcih poveča odstranjevanje VLDL iz krvnega obtoka s strani receptorjev tako v jetrih kot v perifernih tkivih in končno poveča izločanje produktov katabolizma holesterola v ŽK z vsebino črevesja. Eden od mehanizmov delovanja omega-3 PUFA je vpliv na sintezo TG in VLDL, obogatenega z njimi, v jetrih, zaradi česar se vsebnost teh potencialno aterogenih lipidnih spojin v krvni plazmi zmanjša, ko se vanje vključijo omega-3 PUFA, ki jih v glavnem zaužijemo s hrano. Višji odmerki imajo močnejši učinek, na primer 4 g/dan zniža raven trigliceridov (TG) za 25–40 %. Ameriško združenje za srce v svojih priporočilih iz leta 2003 navaja, da lahko dnevni dodatek 2–4 g eikozapentaenojske in dokozaleksne kisline zniža raven TG za 10–40 %. V raziskavi je bilo ugotovljeno, da se pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 raven TG med zdravljenjem z omega-3 polinenasičenimi maščobnimi kislinami zniža. Poleg znižanja ravni TG omega-3 polinenasičene maščobne kisline povzročijo zvišanje antiaterogenega HDL-C za 1–3 %.

Glede na laboratorijske podatke, pridobljene na koncu naše študije, so bile spremembe parametrov glikemičnega nadzora v obeh skupinah enake. Izkazalo se je, da zdravilo omacor pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s sočasno multiplo sklerozo ne povzroča zvišanja ravni glukoze v krvi.

Poročilo Delovne skupine Evropskega združenja kardiologov o nenadni smrti navaja zdravila, ki imajo neposreden elektrofiziološki učinek na srce. Od teh so le zaviralci beta primerljivi z visoko prečiščenimi ω-3 polinenasičenimi maščobnimi kislinami pri zmanjševanju incidence nenadne smrti po miokardnem infarktu. Zelo pomembni rezultati študije Lyon Heart Diet in indijske študije so prepričljivo potrdili preventivni učinek omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin, znane pa so tudi njihove kardioprotektivne lastnosti.

Naša študija torej kaže, da se zdravilo omacor lahko uporablja pri zdravljenju multiple skleroze, ki je skupek dejavnikov, ki vodijo do srčno-žilnih bolezni in nenadne smrti, kar poslabša prisotnost kombinirane hiperlipidemije, arterijske hipertenzije in sočasne sladkorne bolezni tipa 2. Takšen režim zdravljenja lahko tudi zmanjša razvoj različnih zapletov arterijske hipertenzije (miokardni infarkt, hipertenzivna kriza, ishemična možganska kap, diabetična koma itd.). Hkrati preprostost zdravljenja (1 kapsula na dan), nizka pogostost in tveganje za neželene učinke določajo nizko vrednost razmerja med tveganjem in koristjo ter nam omogočajo, da menimo, da si zdravljenje z omega-3 polinenasičenimi maščobnimi kislinami zasluži široko uporabo v kardiološki praksi.

Š. R. Guseynova. Uporaba omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo, povezano s presnovnim sindromom in sočasno sladkorno boleznijo tipa 2 // Mednarodni medicinski časopis št. 4 2012