Varfarin

Varfarin je posredni antikoagulant, ki zmanjšuje tveganje za nastanek krvnih strdkov.

Indikacije Varfarin

Uporablja se za preprečevanje razvoja ali zdravljenje obstoječih tromboz katere koli lokacije:

• Globoka venska tromboza (tudi proksimalni tip), možganska žilna tromboza in pljučna embolija;
• razvoj trombemboličnih zapletov v primeru presaditve krvnih žil ali vsaditve umetnih zaklopk v telo;
• različne lezije srčnih zaklopk;
• atrijska fibrilacija;
• preprečevanje sekundarnega tipa pri miokardnem infarktu ali v primeru razvoja trombemboličnih zapletov po njegovem nastanku;
• preprečevanje tromboze po operaciji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Obrazec za sprostitev

Izdaja se v obliki tablet.

Varfarin nicomed - v tabletah po 2,5 mg. V plastični steklenički je 50 ali 100 tablet. V pakiranju - 1 steklenička s tabletami.

Warfarin Orion - steklenička vsebuje 30 ali 100 tablet. V ločeni škatli - 1 steklenička.

Zdravilo Warfarin-FS je na voljo v pakiranjih po 10 tablet na pretisni omot. Ločeno pakiranje vsebuje 1, 3 ali 10 pretisnih omotov.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodinamika

Varfarin (4-hidroksikumarin) je posredni antikoagulant, ki zavira vezavo koagulacijskih faktorjev 2, 7, 9 in 10, odvisno od vitamina K, ter proteinov C in S. To se zgodi z od odmerka odvisno inhibicijo podenote C1 K-epoksid reduktaze, kar povzroči zmanjšano nastajanje K1-epoksida.

Razpolovna doba faktorjev strjevanja krvi:

• za faktor 2 je ta številka 60 ur;
• za faktor 7 – približno 4–6 ur;
• za faktor 9 je to 24 ur;
• za faktor 10 – v 48–72 urah.

Razpolovna doba beljakovin tipa C in S je približno 8 oziroma 30 ur. Posledično testi in vivo pokažejo zaporedno zaviranje aktivnosti faktorjev 7, 9 ter 10 in II.

Vitamin K je pomemben kofaktor v procesih postribosomske vezave faktorjev strjevanja krvi, ki so odvisni od njega (vitamin). Snov pomaga pri procesih vezave ostankov γ-karboksiglutaminske kisline znotraj beljakovin, potrebnih za razvoj bioaktivnosti.

Varfarin vpliva na vezavo faktorjev strjevanja krvi tako, da upočasni procese regeneracije epoksida vitamina K1. Moč zaviranja je odvisna od velikosti uporabljenega odmerka. Zdravilni odmerki snovi zmanjšajo skupno količino aktivnih vrst vsakega od faktorjev sistema strjevanja krvi vitamina K, ki jih proizvajajo jetra, za približno 30–50 %.

Antikoagulantni učinek se razvije 24 ur po zaužitju zdravila. Vendar pa zdravilo doseže svojo največjo učinkovitost po 72–96 urah. Trajanje delovanja pri enkratni uporabi racematne mešanice snovi varfarin je v 2–5 dneh. Učinek komponente se poveča po vsakodnevni uporabi zdravila.

Prav tako je treba opozoriti, da antikoagulanti nimajo neposrednega učinka na že nastal trombus in tudi ne morejo obnoviti tkiv, ki jih je prizadela ishemija. Če se je trombus že oblikoval, bo antikoagulantno zdravljenje sestavljeno iz preprečevanja povečanja velikosti tromba in razvoja trombemboličnih zapletov, ki lahko izzovejo resne motnje, vključno s smrtjo.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetika

Varfarin je kombinacija R- in S-enantiomerov. Človeški S-enantiomer je aktivnejši od R-enantiomera (2–5-krat), vendar je razpolovni čas slednjega daljši.

Po peroralni uporabi se snov skoraj popolnoma absorbira iz prebavil in doseže najvišjo raven v prvih 4 urah.

Pri intravenski injekciji in peroralni uporabi ni bistvenih razlik v vrednostih porazdelitvenega volumna. Raven porazdelitve je precej nizka – približno 0,14 l/kg. Faza porazdelitve traja 6–12 ur. Snov lahko prodre skozi placentno pregrado in doseže vrednosti, ki so blizu ravni koncentracije pri materi, vendar je v materinem mleku ne opazimo. Približno 99 % zdravila se sintetizira s plazemskimi beljakovinami.

Izločanje snovi poteka v obliki neaktivnih produktov razpada. Zdravilo stereoselektivno presnavljajo mikrosomski jetrni encimi (hemoprotein tipa P-450), ki se pretvorijo v neaktivne hidroksilirane produkte razpada (predvsem), pa tudi reduktaze (s to metodo nastajajo varfarinski alkoholi). Slednji imajo šibek antikoagulantni učinek.

Razgradni produkti aktivne sestavine se izločajo predvsem skozi ledvice, majhen del pa z žolčem. Zaznani razgradni produkti snovi: dehidrovarfarin z dvema alkoholnima diastereoizomeroma, pa tudi 4'-, 6- in 7-, pa tudi 8- in 10-hidroksivarfarin. V presnovnih procesih sodelujejo naslednji izoencimi: 2C9 in 2C19 z 2C8 ter 2C18 z 1A2 in 3A4. Izoencim 2C9 bi najverjetneje morali šteti za vodilno vrsto hemoproteina P-450 v človeških jetrih, ki je odgovoren za antikoagulantni učinek snovi in vivo.

Končni razpolovni čas varfarina po enkratnem odmerku je približno 1 teden, dejanski razpolovni čas pa se giblje od 20 do 60 ur (povprečno 40 ur). Hitrost izločanja R-varfarina je za polovico manjša od hitrosti izločanja S-varfarina, vendar je zaradi podobnega volumna porazdelitve razpolovni čas R-enantiomera daljši od razpolovnega časa S-enantiomera. Razpolovni čas R-enantiomera je približno 37–89 ur, medtem ko je razpolovni čas S-enantiomera v 21–43 urah.

Testi z radioaktivno označenim varfarinom so pokazali, da se več kot 92 % zaužitega zdravila izloči z urinom. Le majhen del zdravila se izloči nespremenjen; izločanje poteka predvsem v obliki razgradnih produktov.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se jemlje enkrat na dan ob istem času dneva. Trajanje zdravljenja predpiše zdravnik, pri čemer se upoštevajo kazalniki INR. Osebam, ki zdravila še niso jemale, se predpiše začetni dnevni odmerek 5 mg prve 4 dni. Od 5. dne naprej se zdravljenje nadaljuje z odmerkom 2,5–7,5 mg na dan (natančnejša številka je odvisna od bolnikovega stanja in kazalnikov).

Za ljudi, ki so že jemali varfarin, je potreben začetni odmerek enak dvojnemu vzdrževalnemu odmerku (v tej obliki se zdravilo jemlje 2 dni, nato pa se zdravljenje nadaljuje z zgoraj navedenim vzdrževalnim odmerkom). Od 5. dneva zdravljenja se odmerki prilagodijo ob upoštevanju vrednosti INR.

Začetni dnevni odmerek za otroke je 0,1–0,2 mg/kg, pri čemer se upošteva delovanje jeter. Vzdrževalni odmerek se izbere glede na raven INR.

Starejše osebe je treba zdraviti pod skrbnim nadzorom zdravnika (ker so pri njih bolj dovzetni za neželene učinke).

Med zdravljenjem posameznikov s funkcionalnimi motnjami jeter je potrebno stalno spremljati vrednosti INR.

[ 33 ], [ 34 ]

Uporaba Varfarin med nosečnostjo

Nosečnicam je uporaba varfarina prepovedana. Aktivna sestavina lahko prehaja skozi posteljico in povzroči krvavitev pri plodu. Obstajajo poročila o razvojnih motnjah in prirojenih okvarah pri otrocih, katerih matere so zdravilo uporabljale med nosečnostjo. Pri ženskah v rodni dobi je treba skrbno pretehtati tveganje uporabe zdravila. Opozoriti jih je treba na potrebo po uporabi učinkovite kontracepcije.

Obstajajo podatki o prodiranju snovi v materino mleko, vendar so te količine zelo majhne in zato pogosto ne vplivajo na strjevanje krvi pri dojenčkih. Čeprav je v primeru uporabe varfarina med dojenjem potrebno določiti INR pri otroku. Pri jemanju zdravila v velikih odmerkih je treba dojenje opustiti.

Kontraindikacije

Med kontraindikacijami:

• intoleranca na sestavine zdravila;
• prisotnost akutne krvavitve;
• močno povišan krvni tlak;
• možganska krvavitev;
• prisotnost trombocitopenije;
• patologije jeter ali ledvic;
• visoko tveganje za krvavitev (možganska krvavitev, razjeda na želodcu ali dvanajstniku, bakterijski endokarditis in hude poškodbe).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Stranski učinki Varfarin

Zaradi uporabe zdravila se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

• pojav krvavitev in krvavitev;
• razvoj anemije ali eozinofilije;
• povečana aktivnost jetrnih elementov, bolečine v trebuhu z bruhanjem, drisko in slabostjo;
• izpuščaji, vaskulitis, nekroza kože in srbenje, pa tudi alopecija in ekcem;
• razvoj urolitiaze ali nefritisa.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje lahko povzroči mikrohematurijo ali krvavitev dlesni.

V primeru blagih motenj bo dovolj, da zmanjšate odmerek zdravila ali ga za kratek čas ukinete. V primeru hude krvavitve je potrebno intravensko dajanje vitamina tipa K in faktorjev strjevanja krvi.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Veliko zdravil lahko interagira z varfarinom (vključno s salicilati in antibiotiki širokega spektra, pa tudi s klofibratom in fenitoinom, pa tudi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) in peroralnimi hipoglikemičnimi zdravili).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Pogoji shranjevanja

Varfarin je treba shranjevati v standardnih pogojih, pri temperaturi, ki ne presega 25 °C.

[ 47 ], [ 48 ]

Rok uporabnosti

Varfarin se lahko uporablja 5 let od datuma izdelave zdravila.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]