Virusne hemoragične mrzlice

Virusne hemoragične mrzlice so skupina posebnih naravnih žariščnih nalezljivih bolezni, ki so registrirane na vseh celinah sveta, razen v Avstraliji.

Za bolezni so značilne specifične poškodbe hemostatskega sistema (žilnih, trombocitnih in plazemskih povezav) osebe, patologija več organov z razvojem hudih hemoragičnih in intoksikacijskih sindromov ter visoka smrtnost.

Epidemiologija virusnih hemoragičnih mrzlic

Večino virusnih hemoragičnih mrzlic prenašajo členonožci (komarji, mušice, klopi) in gre za arbovirusne okužbe. Možen pa je tudi neposreden prenos z osebe na osebo (virusi Lassa, Sabii, krimsko-kongoški, Marburg, Ebola). Pri širjenju virusnih hemoragičnih mrzlic (Lassa, Hantavirusi) so pomembni tudi živalski (glodalski) izločki. Glodalci (podgane, miši) z asimptomatskim nosilstvom imajo pogosto posebno vlogo pri ohranjanju okužbe v naravi. Kroženje virusa je mogoče ohraniti v divjih razmerah pri opicah in primatih (rumena mrzlica, denga). Naravni rezervoar bolezni ni vedno vzpostavljen ( virusiEbola, Marburg, Sabik ).

Nevarnost prenosa virusne hemoragične mrzlice z neposrednim stikom z osebe na osebo

Arenavirusi: virusi Junin, Machupo, Guanarito, Sabia

Virus	Bolezen	Prenos s človeka na človeka
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Lassa hemoragična mrzlica	Da
		Nozokomialni primeri so redki.
Južnoameriške hemoragične mrzlice (argentinska, bolivijska, venezuelska, brazilska)	Da, redko
	Nozokomialni primeri so redki.
BUNYAVIRIDAE
Flebovirusna mrzlica doline Rift	Hemoragična mrzlica v dolini Rift	Ne
Krimsko-kongoški nairovirus	Krimsko-kongoška hemoragična mrzlica	Običajno nozokomialni primeri
Hantavirusi: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seul in drugi	Hemoragična mrzlica z ledvičnim sindromom	Ne
Hantavirus Sin Nombre in drugi	Pljučni sindrom, ki ga povzroča hantavirus	Ne
FILOVIRIDAE
Filovirusi: Marburg, Ebola	Marburg in Ebola GL	Da, v 5–25 % primerov
FLAVIVIRIDAE
Flavivirusna rumena mrzlica	Rumena mrzlica	Ne
Flavivirus denge	Denga in denga GL	Ne
Flavivirus Omska hemoragična mrzlica	Omska hemoragična mrzlica	Ne
Flavivirusi: bolezen gozda Kyasanur, hemoragična mrzlica Alkhurma	Gozdna bolezen Kyasanur in hemoragična mrzlica Alkhurma	Ne

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kaj povzroča virusne hemoragične mrzlice?

Virusne hemoragične mrzlice povzročajo virusi, ki vsebujejo RNA in spadajo v štiri različne družine: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae in Flaviviridae. Trenutno ta skupina vključuje približno 20 virusov. Glede na resnost virusnih hemoragičnih mrzlic in sposobnost hitrega širjenja so v skladu z Mednarodnimi sanitarnimi pravili (WHO, 2005) razvrščene kot nevarne in še posebej nevarne nalezljive bolezni ljudi. Pri mnogih virusnih hemoragičnih mrzlicah obstaja veliko tveganje za prenos okužbe z neposrednim stikom z bolnikom, kar se lahko zgodi zlasti pri širjenju bolezni v bolnišničnih okoljih. Povzročitelji virusnih hemoragičnih mrzlic veljajo za potencialne povzročitelje bioterorizma.

Patogeneza virusnih hemoragičnih mrzlic

Patogeneza virusnih hemoragičnih mrzlic je do danes slabo razumljena. Hkrati so bile ugotovljene podobnosti v glavnih patogenetskih in kliničnih vidikih teh bolezni, kar je omogočilo njihovo združitev v eno skupino, kljub dejstvu, da patogeni pripadajo različnim družinam virusov, ki vsebujejo RNA. Pri preučevanju patoloških procesov, povezanih s patogeni virusnih hemoragičnih mrzlic, se uporabljajo eksperimentalni modeli (opice, podgane); kliničnih opazovanj bolnikov je malo.

Za vse viruse, ki povzročajo hemoragične mrzlice, je značilna poškodba različnih celic in tkiv bolnikovega telesa. Posebej pomembna je sposobnost virusov, da poškodujejo imunokompetentne celice, ki igrajo pomembno vlogo pri protiinfekcijski imunosti, zaradi česar bolniki razvijejo hudo imunosupresijo in visoko viremijo. Najhujšo imunosupresijo in viremijo opazimo pri bolnikih s smrtnim potekom bolezni, z razvojem fulminantnega toksičnega šoka, v patogenezi katerega imajo glavno vlogo provnetni citokini. Nizki titri specifičnih protiteles so povezani tudi z imunosupresijo pri virusnih hemoragičnih mrzlicah, zlasti v zgodnjih fazah hudih bolezni.

Tako kot mnogi virusi, ki vsebujejo RNA, imajo tudi povzročitelji hemoragičnih mrzlic številne dejavnike patogenosti, ki zagotavljajo adhezijo, invazijo in replikacijo v različnih celicah. Pomemben patogenetski vidik vnosa virusov v različne celice človeškega telesa je prisotnost različnih molekul na površini teh celic (integrini, lektini, glikoproteini itd.), ki igrajo vlogo specifičnih površinskih receptorjev. Virusi se razmnožujejo v monocitih, makrofagih, dendritičnih celicah, endotelijskih celicah, hepatocitih in v celicah nadledvične skorje. Eksperimentalne študije na opicah, okuženih z virusom ebole, so pokazale, da patogen v zgodnjih fazah prizadene predvsem monocite, makrofage in dendritične celice; hkrati pa so endotelijske celice prizadete pozneje. Hkrati je za hantavirusne hemoragične mrzlice značilna zgodnja poškodba endotelija, čeprav naj bi bila to posledica posredne poškodbe zaradi virusov. Imunološki vidiki replikacije virusnih hemoragičnih mrzlic v človeškem telesu se trenutno le preučujejo.

Mehanizmi poškodbe endotelija pri virusnih hemoragičnih mrzlicah ostajajo slabo razumljeni in sporni. Ugotovljena sta bila dva mehanizma: imunsko posredovana (delovanje imunskih kompleksov, komponent komplementa, citokinov) in neposredna (citotoksična) poškodba endotelija zaradi virusne replikacije. Zmanjšano funkcionalno stanje endotelija pri virusnih hemoragičnih mrzlicah prispeva k razvoju širokega spektra lezij - od povečane žilne prepustnosti do obsežnih krvavitev. Pri eboli je bilo eksperimentalno dokazano, da je poškodba endotelija povezana predvsem z imunopatološkimi reakcijami, replikacija virusa v endoteliju pa je zabeležena le v poznih fazah infekcijskega procesa. Hkrati je bilo pri lassini mrzlici ugotovljeno, da se replikacija virusa v endoteliju pojavi v najzgodnejših fazah bolezni, vendar brez izrazite strukturne poškodbe celic.

Poleg limfoidnih tkiv človeškega telesa, ki vsebujejo veliko število makrofagov, so pomembne tarče za poškodbe zaradi virusov hemoragične mrzlice celice jeter, ledvic in nadledvičnih žlez. Pri razvoju virusnih hemoragičnih mrzlic pri opicah v poskusnih pogojih so bile odkrite različne stopnje okvare jeter, vendar so te lezije redko smrtne. Izjema je rumena mrzlica, pri kateri je okvara jeter pomemben patogenetski vidik bolezni. Za rumeno mrzlico je značilna neposredna povezava med ravnmi serumskih ALT in AST s stopnjo okvare jeter, kar ima pri tej bolezni prognostični pomen. Za vse virusne hemoragične mrzlice je značilno zmanjšanje beljakovinsko-sintetične funkcije jeter, kar se kaže v zmanjšanju ravni plazemskih koagulacijskih faktorjev, kar prispeva k razvoju hemoragičnega sindroma. Poleg tega zmanjšana sinteza albumina povzroči zmanjšanje osmotskega tlaka plazme, kar povzroči razvoj perifernega edema, kar je še posebej značilno za lassa mrzlico.

Okvara ledvic je povezana predvsem z razvojem serozno-hemoragičnega edema intersticijske snovi piramid, tubularne nekroze in posledično razvoja akutne ledvične odpovedi.

Poškodbo celic nadledvične skorje spremlja razvoj hipotenzije, hiponatremije in hipovolemije. Zmanjšano delovanje nadledvične skorje ima pomembno vlogo pri razvoju toksičnega šoka pri bolnikih z virusno hemoragično mrzlico.

Eksperimentalne študije so pokazale, da so za virusne hemoragične mrzlice značilni razvoj nekrotičnih procesov v vranici in bezgavkah z minimalno izraženimi pojavi vnetne reakcije tkiv. Posledično je za večino virusnih hemoragičnih mrzlic značilna hitro napredujoča limfopenija (pri hantavirusnih hemoragičnih mrzlicah - pogosteje limfocitoza). Kljub razvoju znatne limfopenije je bila ugotovljena minimalna replikacija virusa v limfocitih. V poskusu z ebolo, marburgsko in argentinsko hemoragično mrzlico je bilo dokazano, da je limfopenija povezana predvsem z izrazito apoptozo limfocitov zaradi znatne sinteze TNF, dušikovega oksida in provnetnih citokinov. Podatkov o razvoju nevtrofilije s premikom pasu v začetnem obdobju virusne hemoragične mrzlice je malo.

Virusi hemoragične mrzlice pri ljudeh in primatih povzročajo izražanje več vnetnih in protivnetnih mediatorjev, vključno z interferoni, interlevkini (Ib, 6, 10, 12), TNF-a, pa tudi dušikovim oksidom in reaktivnimi kisikovimi spojinami. Študije in vitro na različnih človeških celicah so pokazale, da virusi hemoragične mrzlice spodbujajo sproščanje številnih regulatornih mediatorjev. Visoka ekspresija biološko aktivnih mediatorjev v krvi vodi v imunološko neravnovesje in napredovanje bolezni. Ugotovljena je bila neposredna povezava med ravnjo citokinov (IL-Ib, 6, TNF-a) in resnostjo virusnih hemoragičnih mrzlic.

V zadnjih letih je bila dokazana pomembna vloga dušikovega oksida pri nastanku patoloških procesov pri virusnih hemoragičnih mrzlicah. Povečana sinteza dušikovega oksida vodi po eni strani do aktivacije apoptoze limfoidnega tkiva, po drugi strani pa do razvoja izrazite dilatacije mikrocirkulacijskega dna z arterijsko hipotenzijo, ki igra pomembno vlogo pri razvoju patogenetskih mehanizmov toksičnega šoka.

Vloga različnih vrst interferonov pri patogenezi virusnih hemoragičnih mrzlic ni bila v celoti raziskana. Pri mnogih virusnih hemoragičnih mrzlicah so v krvi bolnikov opažene visoke ravni interferonov tipov 1 in 2.

Za motnje v sistemu hemostaze je značilen razvoj hemoragičnega sindroma: krvavitve, prisotnost petehij na koži in sluznicah. Hkrati je obsežna izguba krvi pri virusnih hemoragičnih mrzlicah redka, vendar tudi v teh primerih zmanjšanje volumna krvi ni glavni vzrok smrti. Hemoragični izpuščaji na koži kot manifestacije poškodbe mikrocirkulacijskega sistema so običajno lokalizirani v pazduhah, dimljah, prsih in obrazu, kar pogosteje opazimo pri eboli in marburški mrzlici. Za vse VHF je značilen razvoj mikrokrvavitev v številnih notranjih organih.

Trombocitopenija je pogost simptom mnogih virusnih hemoragičnih mrzlic (manj izrazita pri mrzlici Lassa); hkrati pa pri absolutno vseh mrzlicah opazimo močno zmanjšanje funkcionalne aktivnosti trombocitov. To je povezano z izrazito inhibicijo sinteze megakariocitov - predhodnikov trombocitov. Zaradi zmanjšanja števila trombocitov in njihove funkcionalne aktivnosti se funkcionalno stanje endotelija znatno poslabša, kar poslabša razvoj hemoragičnega sindroma.

Vprašanje geneze razvoja DIC sindroma pri virusnih hemoragičnih mrzlicah do danes ni rešeno. Večina raziskovalcev meni, da so motnje v sistemu hemostaze pri virusnih hemoragičnih mrzlicah neravnovesje v aktivaciji koagulacijskega in antikoagulacijskega sistema. V krvnem serumu se določijo številni markerji DIC sindroma: povečane ravni fibrinogena, fibrina in produktov razgradnje fibrinogena (FDP), D-dimerjev, aktivatorjev fibrinolize v plazmi, zmanjšan protein C, spremembe aktiviranega delnega trombina (APTT). Razvoj DIC sindroma pri bolnikih z virusno hemoragično mrzlico, ki jo še posebej pogosto opazimo pri eboli, Marburgu, krimsko-kongoški mrzlici, mrzlici Rift Valley, argentinski mrzlici in hantavirusnem pljučnem sindromu, je izjemno neugoden znak.

Simptomi virusne hemoragične mrzlice

Inkubacijska doba virusne hemoragične mrzlice traja od 4 do 21 dni, najpogosteje 4-7 dni. Simptomi virusne hemoragične mrzlice so značilni po:

1. akutni začetek bolezni, febrilna vročina, hudi simptomi zastrupitve (glavobol, mialgija, bolečine v sklepih), pogosto bolečine v trebuhu, možna driska;
2. znaki poškodbe žilnega endotelija (postkapilarne mreže) s pojavom hemoragičnega izpuščaja na koži in sluznicah, razvoj krvavitev (prebavil, pljuč, maternice itd.), DIC sindrom;
3. pogost razvoj odpovedi jeter in ledvic z žariščno in masivno nekrozo v jetrnem in ledvičnem tkivu (tubularna nekroza), patologija več organov - značilna poškodba pljuč in drugih organov (miokarditis, encefalitis itd.);
4. trombocitopenija, levkopenija (redkeje levkocitoza), hemokoncentracija, hipoalbuminemija, povečane vrednosti AST, ALT, albuminurije;
5. možnost razvoja latentnih oblik in subkliničnega poteka bolezni z izrazito serokonverzijo pri vseh virusnih hemoragičnih mrzlicah.

Diagnoza virusnih hemoragičnih mrzlic

Laboratorijska diagnostika virusne hemoragične mrzlice temelji na določanju specifičnih protiteles (proti IgM in IgG) z ELISA testom in določanju specifične virusne RNA s PCR; virološke študije se izvajajo manj pogosto. V zapletenih diagnostičnih primerih s smrtnim izidom, ki ga ne potrdijo rezultati seroloških študij, lahko virus izoliramo iz obdukcijskega materiala. Hkrati je treba upoštevati, da lahko delo z okuženim materialom, če se ne upoštevajo varnostni ukrepi, povzroči nadaljnje laboratorijske in nozokomialne primere virusne hemoragične mrzlice.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Zdravljenje virusnih hemoragičnih mrzlic

Patogenetsko zdravljenje virusne hemoragične mrzlice, namenjeno razstrupljanju, rehidraciji in korekciji hemoragičnega sindroma, je glavno zdravljenje v večini primerov virusnih hemoragičnih mrzlic. Protivirusno zdravljenje virusne hemoragične mrzlice z ribavirinom je učinkovito pri virusnih hemoragičnih mrzlicah, ki jih povzročajo le nekateri virusi iz družin Arenaviridae in Bunyaviridae.

Kako se preprečujejo virusne hemoragične mrzlice?

Potrebno je naslednje: nujna hospitalizacija pacienta v posebnem boksu z znižanim atmosferskim tlakom, izolacija vzorcev okuženega biološkega materiala, odvzetega od njega, pravočasno obveščanje zdravstvenih organov o primeru bolezni. Skrb za pacienta in delo z okuženim materialom se izvajata ob strogem upoštevanju individualnih univerzalnih previdnostnih ukrepov za osebje. Izolaciji je treba podrediti tudi vse osebje. Nekatere virusne hemoragične mrzlice (rumena mrzlica, krimsko-kongoška itd.) je mogoče preprečiti s pomočjo morebitnega specifičnega profilaktičnega cepljenja zdravstvenega osebja.

Pri stiku s pacientom na razdalji manj kot 1 meter medicinsko osebje dela v posebnih oblačilih z očali in rokavicami, v primeru bruhanja, driske, kašlja in krvavitve pa uporablja tudi respiratorje. Iztrebki pacienta se predelajo in se ne odvajajo v splošno kanalizacijo do 6 tednov po okrevanju ali dokler se ne pridobijo negativni rezultati laboratorijskih preiskav za sum na virusno hemoragično mrzlico. Rabljeno perilo se sežge ali predela v avtoklavu (brez povezave s splošno kanalizacijo).