Vzroki in patogeneza policističnih jajčnikov

Vzrok in patogeneza sindroma policističnih jajčnikov nista znana. Zgodnja ideja o vodilni vlogi skleroze tunice albuginee pri patogenezi, ki ovira ovulacijo, je bila zavrnjena, saj se je izkazalo, da je njena resnost androgeno odvisna od simptoma.

Ena glavnih patogenetskih povezav sindroma policističnih jajčnikov, ki v veliki meri določa klinično sliko bolezni, je hiperandrogenizem jajčnikov, povezan z moteno gonadotropno funkcijo. Zgodnje študije ravni androgenov oziroma njihovih presnovkov v obliki skupnih in frakcijskih 17-ketosteroidov (17-KS) so pokazale njihovo znatno variacijo pri sindromu policističnih jajčnikov, od normalnih do zmerno povišanih vrednosti. Neposredno določanje androgenov v krvi (testosteron - T, androstenedion - A) z radioimunološko metodo je pokazalo njihovo stalno in zanesljivo povečanje.

V šestdesetih letih prejšnjega stoletja je več raziskovalcev in vitro preučevalo steroidogenezo v tkivu jajčnikov. Pri inkubaciji rezin jajčnikov policističnih jajčnikov z označenim A sta VB Mahesh in RB Greenblatt odkrila prekomerno kopičenje dehidropiandrosterona (DHEA). Ko je bil A dodan inkubatu, se je hitro pretvoril v estrogene, po dodatku horionskega gonadotropina pa se je raven DHEA povečala.

GF Erickson je pokazal, da tako v policističnih kot v normalnih jajčnikih pride do prekomerne tvorbe testosterona (T) in androgenov (A) v majhnih dozorevajočih foliklih, ki še niso dosegli premera 6 mm, saj v teh foliklih granulozne celice še niso dosegle zrelosti in se aromatazna aktivnost ni pokazala. Po Falkovi dvocelični teoriji se estrogeni sintetizirajo v dveh fazah v dveh skupinah celic: v theca interna folliculi se sinteza izvaja predvsem do ravni testosterona in A, njihova aromatizacija v estrogene (E2 in E1) pa se pojavi v granulozi. Po GF Ericksonu in sod. imajo granulozne celice v velikih foliklih zdravih žensk in žensk s policističnimi jajčniki enako aromatazno aktivnost in aromatizirajo T in A v E2 in E1 v enakih količinah. Aromatazna aktivnost granuloznih celic je pod nadzorom hipofiznega FSH. Poleg tega sta K. Savard in BF Rice pokazala, da je testosteron tako v zdravih kot v policističnih jajčnikih edinstven produkt strome, pri njeni hiperplaziji kot posledica hiperstimulacije z luteinizirajočim hormonom pa je presežek testosterona v krvi povsem razumljiv. Dodaten vir androgenov v ženskem telesu je lahko periferni metabolizem.

Večina raziskovalcev pri sindromu policističnih jajčnikov ugotavlja povišane ravni luteinizirajočega hormona, odsotnost njegovega ovulacijskega vrha ter normalne ali znižane ravni FSH. V tem primeru je razmerje LH/FSH vedno moteno v smeri prevlade luteinizirajočega hormona. Motnje gonadotropne regulacije niso omejene le na raven hipotalamično-hipofiznega sistema. A. D. Dobračeva je odkrila moteno intraovarijsko interakcijo luteinizirajočega hormona z receptorjem, tj. na prvi stopnji gonadotropne regulacije. Ugotovljena je bila korelacija med ravnjo T4 v jajčnikih in značilnostmi vezave označenega luteinizirajočega hormona v intersticijskem tkivu jajčnikov. Vendar pa povišane ravni LH morda niso povezane s primarnimi hipotalamičnimi motnjami, temveč so posledica primarnega hiperandrogenizma.

Torej ne hiperandrogenizem sam po sebi vodi do povečanja ravni luteinizirajočega hormona, temveč presežek E2, ki nastane kot posledica periferne presnove (zlasti v maščobnem tkivu) androgenov v estrogene (A-E1). Estron (E1) senzibilizira hipofizo na LH-RH, kar povzroči povečano izločanje luteinizirajočega hormona.

Ovulatorni vrh slednjega je odsoten. Senzibilizacijo hipofize na LH-RH potrdimo s testom z luteinizirajočim hormonom 100 mcg intravensko, ki razkrije hiperergični odziv luteinizirajočega hormona, ne pa tudi FSH. Visoke ravni luteinizirajočega hormona povzročajo hiperplazijo strome jajčnikov, kar vodi do povečane sinteze androgenov v jajčnikih. Poleg tega je theca interna folliculi v pogojih anovulacije in nezadostne zrelosti granuloznih celic tudi vir androgenov.

Mehanizem se lahko sproži v predpubertetnem obdobju, adrenarche, ko pride do povečanja nadledvičnih androgenov neodvisno od izločanja ACTH, saj v tem času ni vzporednega povečanja izločanja kortizola. Povečane ravni androgenov lahko povzročijo povečano proizvodnjo estrogena v estraglandularnem sistemu, kar posledično povzroči povečanje LH/FSH. Androgena osnova tega sindroma se nato premakne iz nadledvičnih žlez v jajčnike.

Vloga nadledvičnih žlez pri patogenezi sindroma policističnih jajčnikov ni omejena le na obdobje adrenarhe. Številni poskusi jasne diferenciacije med prispevkom androgenov v nadledvičnih žlezah in jajčnikih z uporabo supresijskih in stimulacijskih testov ter selektivne kateterizacije jajčnih in nadledvičnih ven niso dali nobenih rezultatov. Približno 20 % bolnikov s sindromom policističnih jajčnikov ima povečano raven izločanja 17-KS, vendar je treba poudariti, da ta kazalnik odraža predvsem vsebnost DHEA in A, ne pa testosterona.

DHEA in njegov sulfat sta glavna nadledvična androgena. Njihova supresija z deksametazonom pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov kaže na nadledvično genezo hiperandrogenizma. Deksametazon šibko zavira ravni T (testosterona), A in 17-OH-progesterona, kar kaže na njihov jajčni izvor. Te študije nakazujejo, vendar ne potrjujejo natančno, da je hiperandrogenizem pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov mešan - nadledvični in jajčnični. Pri nekaterih bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov so odkrili hiperplazijo nadledvične žleze. ML Leventhal navaja, da lahko znatno izločanje androgenov s strani policističnih jajčnikov pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov povzroči delno blokado encimskega sistema lip-hidroksilaze. Te ugotovitve temeljijo na večjem povečanju dehidroepiandrosterona (DHEA), 17-pregnenolona, progesterona in 17-OH-progesterona pri bolnicah s tem sindromom kot odziv na dolgotrajno stimulacijo z ACTH. Mnogi avtorji sklepajo, da se pri sindromu policističnih jajčnikov pojavlja kombinirani hiperandrogenizem - jajčnikov in nadledvičnih žlez.

Druga pomembna patogenetska povezava pri virilizaciji pri ženskah je sprememba v vezavi androgenov s testosteronsko-estradiol-vezavnim globulinom (TEBG). Hormoni se od vira do cilja prenašajo v vezani obliki. TEBG se sintetizira v jetrih, njegova relativna molekulska masa je približno 100.000. Najvišja vezavna sposobnost TEBG je bila ugotovljena za DNT (trikrat višja kot za T in 9-krat višja kot za E2). A in DHEA se ne vežeta na TEBG. Koncentracija testosteronsko-estradiol-vezavnega globulina v plazmi odraslih žensk je dvakrat višja kot pri moških. Ta razlika je posledica dejstva, da njegovo proizvodnjo spodbujajo estrogeni in jo zavirajo androgeni. Zato imajo ženske s hiperandrogenizmom nižjo koncentracijo TEBG kot zdrave ženske. Stopnjo biološke aktivnosti androgenov določa raven prostih steroidov (steroidi, vezani na TEBG, so biološko neaktivni).

Ne smemo pozabiti, da presežek glukokortikoidov, presežek STH in pomanjkanje ščitničnih hormonov prav tako vodijo do zmanjšanja koncentracije tega globulina.

Ščitnični hormoni so edini hormoni, razen E2, ki spodbujajo nastajanje TESG.

V zadnjih letih so ugotovili, da imajo bolnice s policističnimi jajčniki hiperprolaktinemijo v 20–60 % primerov, kar kaže na dopaminergične nepravilnosti v sistemu hipotalamus-hipofiza-jajčniki. Obstaja mnenje, da lahko visoke ravni prolaktina okrepijo adrenalni hiperandrogenizem. ME Quigley je ugotovil močno zmanjšanje povišanih ravni LH po dajanju dopamina (DA), tj. pri bolnicah s policističnimi jajčniki so ugotovili povečano občutljivost luteinizirajočega hormona na zaviralni učinek DA. Pridobljeni podatki kažejo, da je lahko povečanje ravni LH povezano z nižjim endogenim dopaminergičnim učinkom na izločanje luteinizirajočega hormona pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov. Nedavne študije so pokazale, da lahko prekomerna proizvodnja beta-endorfina igra vlogo pri patogenezi sindroma policističnih jajčnikov, zlasti ob prisotnosti triade: amenoreja - debelost - hiperandrogenizem.

Kot je poudaril SS C. Yen, so bila poročila, da se sindrom lahko kaže kot bolezen, ki se deduje dominantno in je povezana s kromosomom X. Pri nekaterih bolnikih so opazili izginotje dolgega kraka kromosoma X, mozaicizem. Vendar pa ima večina bolnikov s sindromom policističnih jajčnikov normalen kariotip 46/XX.

Posebej zanimiva je podskupina bolnic s sindromom policističnih jajčnikov v družinah s hipertekozo jajčnikov (tekomatozo), ki jo je klinično pogosto težko ločiti od sindroma policističnih jajčnikov. Družinske oblike te bolezni kažejo na genetske motnje. Hkrati je bila v zadnjih letih ugotovljena vloga insulina v patogenezi tekomatoze. RL Barbieri je pokazal, da obstaja tesna povezava med hiperandrogenizmom in hiperinzulinemijo. Inzulin je lahko vključen v steroidogenezo jajčnikov pri ljudeh. V inkubacijah strome jajčnikov zdravih žensk sta LH in inzulin delovala kot agonista, ki sta spodbujala nastajanje A in T.

Patološka anatomija. Pri večini žensk s Stein-Leventhalovim sindromom jajčniki ohranijo svojo normalno jajčasto obliko. Le pri majhnem številu bolnic dobijo nenavadno "klobasasto" obliko. Večji so od jajčnikov zdravih žensk iste starosti: pri ženskah, mlajših od 30 let, se volumen jajčnikov poveča za 1,5-3-krat, pri bolnicah, starejših od te starosti, pa za 4-10-krat. Največji jajčniki so pri ženskah s stromalno tekomatozo jajčnikov. Povečanje je dvostransko, simetrično, redko enostransko ali asimetrično. Pri majhnem številu bolnic jajčniki ne presegajo normalne velikosti. Njihova površina je gladka, biserna, pogosto z izrazitim žilnim vzorcem. Te jajčnike odlikuje nenavadna gostota. Na prerezu je razvidno spremenljivo število cistično spremenjenih foliklov s premerom od 0,2 do 1 cm. Pri stromalni tekomatozi jajčnikov so cistično spremenjeni folikli majhni, številni in razporejeni v obliki ogrlice pod kapsulo. Njihova votlina je napolnjena s prozorno, včasih hemoragično vsebino. Skorja je razširjena. Njegove najgloblje plasti so rumenkaste. V drugih primerih sindroma policističnih jajčnikov je tkivo jajčnikov belega marmorja.

Histološko sta značilna odebelitev in skleroza beljakovinske lupine in površinskega dela skorje. Debelina kapsule lahko doseže 500–600 nm, kar je 10–15-krat več kot normalno. V skorji se v večini primerov ohrani število primordialnih foliklov, značilnih za starost. Najdemo tudi folikle v različnih fazah zorenja. Antralni folikli so najpogosteje podvrženi cistični atreziji. Nekateri dozorevajoči folikli, kot so cistično spremenjeni, prav tako preidejo v fazo vlaknaste atrezije, vendar manj pogosto kot pri zdravih ženskah. Večina cistično atretičnih foliklov vztraja. Tako se jajčniki bolnic s Stein-Leventhalovim sindromom razlikujejo predvsem od jajčnikov zdravih žensk in od policističnih jajčnikov drugih etiologij. Vztrajanje cističnih foliklov povzroči, poleg hipertrofije skorje in odebelitve beljakovinske lupine, povečanje mase in velikosti jajčnikov. Cistični folikli se razlikujejo po velikosti in morfoloških značilnostih svoje notranje lupine (theca externa). Pri več kot polovici bolnikov, vključno s tistimi s stromalno tekomatozo, imajo nekateri cistični folikli premalo diferencirano theca interno, ki jo tvorijo fibroblastom podobne celice, ki spominjajo na celice zunanje lupine (theca externa) folikla. Vendar so za razliko od slednjih nekoliko povečane in imajo jasnejše meje. Te celice so nameščene tako, da je njihova dolga os pravokotna na votlino folikla, za razliko od celic zunanje lupine. Med njimi je nekaj hipertrofiranih epitelioidnih tekalnih celic.

Druga vrsta notranje lupine je nedotaknjena, kot pri zrelih foliklih, ki jo tvori 3-6, včasih 6-8 vrst okroglo-poligonalnih tekalnih celic. Cistični folikli s to vrsto notranje lupine se najpogosteje nahajajo pri bolnikih s hiperandrogenizmom nadledvičnega izvora, čeprav so prisotni v različnih količinah pri vseh bolnikih.

V procesu cistične atrezije notranja teka pogosto atrofira in jo nadomesti bodisi hialinizirano vezivno tkivo bodisi celice okoliške jajčne "strome". Takšne folikle najdemo v različnih količinah pri vseh bolnicah. Izrazita hiperplazija notranje obloge cističnih foliklov, ki povzroča njeno hipertrofijo, se pojavi le pri bolnicah s stromalno tekomatozo jajčnikov. Takšno notranjo teko tvori 6-8-12 vrst velikih epitelioidnih celic s svetlo penasto citoplazmo in velikimi jedri. Takšne celice so razporejene v stebre, ki spominjajo na stebre fascikularne cone nadledvične skorje. V jajčnikih s stromalno tekomatozo hipertrofirana notranja teka vztraja tudi v vlaknati atreziji foliklov.

Zgodnja atrezija dozorevajočih foliklov je vzrok za odsotnost tistih, ki so pripravljeni na ovulacijo, posledično so rumena in bela telesa izjemno redka. Če pa pride do spontane ovulacije, se oblikuje rumeno telo, katerega obratni razvoj poteka počasneje kot pri zdravih ženskah. Pogosto rumena telesa, ki so doživela nepopolno involucijo, vztrajajo dolgo časa, prav tako kot bela telesa. Uporabo klomifena, gonadotropinov, steroidov in drugih zdravil za zdravljenje Stein-Leventhalovega sindroma in za stimulacijo ovulacije pogosto spremlja večkratna ovulacija in nastanek cist rumenih teles. Zato so v zadnjih letih v reseciranem tkivu jajčnikov bolnic s Stein-Leventhalovim sindromom (policistični jajčniki) precej pogosto odkrili rumena telesa in/ali ciste rumenih teles. V tem primeru odebeljena in sklerozirana beljakovinska lupina ne moti ovulacije.

Intersticijsko tkivo skorje jajčnikov pri Stein-Leventhalovem sindromu (policistični jajčniki) je večje kot v jajčnikih zdravih žensk. Proliferativne spremembe, ki povzročajo njegov prekomerni razvoj, se očitno pojavijo v zgodnjih fazah bolezni. Le pri jajčnikih s stromalno tekomatozo je prisotna stalna povečana proliferacija celic intersticijskega tkiva, kar povzroči nodularno ali difuzno kortikalno stromalno hiperplazijo. Prav to povzroči znatno povečanje velikosti jajčnikov pri bolnicah s stromalno tekomatozo. Kažejo tudi transformacijo celic intersticijskega tkiva v epitelioidne, podobne tekalnim celicam, in kopičenje lipidov v njihovi citoplazmi, vključno s holesterolom v prosti in vezani obliki. Takšne poligonalne celice z različno stopnjo vakuolizacije citoplazme so razpršene posamično ali v gnezdih med vretenastimi celicami intersticijskega tkiva in tvorijo žarišča tekomatoze različnih velikosti. Obilje citoplazemskih lipidov povzroča rumenkasto barvo področij tekomatoze.

Tudi intersticijsko tkivo je podvrženo atrofičnim in sklerotičnim spremembam, ki so večinoma žariščne narave.

V procesu cistične atrezije folikularni epitelij degenerira in lušči, zaradi česar je večina takih foliklov brez granulozne plasti. Izjema so cistični folikli z nezadostno diferencirano notranjo membrano: ti vedno ohranijo do 2-3 vrste folikularnih celic.

Glede na histokemične študije ME Bronsteina in sodelavcev (1967, 1968) se v jajčnikih bolnic s Stein-Leventhalovim sindromom nahajajo isti encimi, ki zagotavljajo biosintezo steroidov, kot v jajčnikih zdravih žensk, in sicer 3-beta-oksisteroid dehidrogenaza, NAD- in NADP-tetrazolijeve reduktaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, alkil dehidrogenaza itd. Njihova aktivnost je precej primerljiva z aktivnostjo ustreznih encimov v jajčnikih zdravih žensk.

Tako je hiperprodukcija androgenov jajčnega izvora, opažena pri Stein-Leventhalovem sindromu (policistični jajčniki), predvsem posledica prisotnosti presežka celic, ki proizvajajo androgene, v jajčnikih zaradi njihove perzistencije v cistični in fibrozni atreziji foliklov. Stromalne tekalne celice žarišč tekomatoze pomembno prispevajo k hiperprodukciji androgenov v tkivu jajčnikov, kar je bilo dokazano tudi imunohistokemično. Sklerotične spremembe, opažene v jajčnikih bolnic s Stein-Leventhalovim sindromom (skleroza tunice albuginee, intersticijskega tkiva, žilnih sten), so sekundarne. Tako kot krčne manifestacije bolezni jih povzroča hiperandrogenizem in so njegova manifestacija.