Vzroki in patogeneza sindroma vztrajne galaktoreje-amenoreje

Geneza patološke hiperprolaktinemije je heterogena. Domneva se, da sindrom perzistentne galaktoreje-amenoreje, ki ga povzroča primarna poškodba hipotalamično-hipofiznega sistema, temelji na kršitvi toničnega dopaminergične inhibitorne kontrole izločanja prolaktina.

Koncept primarne hipotalamične geneze nakazuje, da zmanjšanje ali odsotnost zaviralnega učinka hipotalamusa na izločanje prolaktina najprej vodi do hiperplazije prolaktotrofov in nato do nastanka prolaktinomov hipofize. Dovoljena je možnost vztrajnosti hiperplazije ali mikroprolaktinoma, ki se ne transformira v naslednjo fazo bolezni (tj. v makroprolaktinom - tumor, ki sega preko turškega sedla). Trenutno prevladujoča hipoteza je primarna organska lezija hipofize (adenom), ki je v zgodnjih fazah s konvencionalnimi metodami ne odkrijemo. Ta adenom je monoklonski in je posledica spontane ali inducirane mutacije; sproščajoči hormoni, številni rastni faktorji (transformirajoči rastni faktor alfa, rastni faktor fibroblastov itd.) in neravnovesje med regulatornimi vplivi lahko delujejo kot promotorji rasti tumorja. V tem primeru presežek prolaktina vodi do proizvodnje presežka dopamina s strani nevronov tuberoinfundibularnega sistema.

Ker se sindrom perzistentne galaktoreje-amenoreje pogosto razvije na ozadju kronične intrakranialne hipertenzije in imajo mnogi bolniki znake endokranioze, ni mogoče izključiti vloge nevroinfekcije ali kranialne travme, tudi v perinatalnem obdobju, kot vzroka za manjvrednost hipotalamičnih struktur.

Vloga čustvenih dejavnikov pri nastanku sindroma perzistentne galaktoreje-amenoreje se preučuje. Možno je, da lahko negativna čustva, zlasti med puberteto, povzročijo stresno hiperprolaktinemijo in anovulacijo.

Čeprav so opisani posamezni primeri galaktoreje pri sestrah, ni prepričljivih dokazov, ki bi podpirali obstoj dedne predispozicije.

Poleg sindroma perzistentne galaktoreje-amenoreje kot samostojne bolezni se lahko hiperprolaktinemija sekundarno razvije pri različnih endokrinih in neendokrinih boleznih, hipogonadizem pa je v tem primeru mešane narave in ga ne povzroča le hiperprolaktinemija, temveč tudi sočasna bolezen. Organske lezije hipotalamusa (ksantomatoza, sarkoidoza, histiocitoza X, hormonsko neaktivni tumorji itd.) so lahko vzrok za moteno sintezo ali sproščanje dopamina iz tuberoinfundibularnih nevronov. Vsak proces, ki moti transport dopamina vzdolž aksonov do portalnih žil ali prekine njegov transport vzdolž kapilar, vodi do hiperprolaktinemije. Stiskanje hipofiznega stebla s tumorjem, vnetni proces na tem področju, njegova prereza itd. so etiološki dejavniki pri razvoju hiperprolaktinemije.

Nekateri bolniki imajo sindrom prazne sele ali cisto na njenem območju. Možen je sočasni obstoj sindroma prazne sele in mikroadenoma hipofize.

Sekundarne simptomatske oblike hiperprolaktinemije opazimo pri stanjih, ki jih spremlja prekomerna proizvodnja spolnih steroidov (Stein-Leventhalov sindrom, prirojena disfunkcija nadledvične skorje), primarni hipotiroidizem, jemanje različnih zdravil, refleksni vplivi (prisotnost intrauterinega kontraceptiva, opekline in poškodbe prsnega koša), kronična ledvična in jetrna insuficienca. Do nedavnega se je domnevalo, da se prolaktin sintetizira izključno v hipofizi. Vendar pa so imunohistokemične raziskovalne metode pokazale prisotnost prolaktina v tkivih malignih tumorjev, črevesne sluznice, endometrija, decidue, granuloznih celic, proksimalnih ledvičnih tubulov, prostate in nadledvičnih žlez. Domnevno lahko ekstrahipofizni prolaktin deluje kot citokin, njegovo parakrino in avtokrino delovanje pa ni nič manj pomembno za zagotavljanje vitalnih funkcij organizma kot dobro preučeni endokrini učinki.

Ugotovljeno je bilo, da decidualne celice endometrija proizvajajo prolaktin, ki je po svojih kemijskih, imunoloških in bioloških lastnostih identičen hipofizi. Takšna lokalna sinteza prolaktina je določena od začetka procesa decidualizacije, poveča se po implantaciji oplojenega jajčeca, doseže vrhunec do 20.–25. tedna nosečnosti in se zmanjša tik pred porodom. Glavni stimulativni dejavnik decidualne sekrecije je progesteron, klasični regulatorji hipofiznega prolaktina – dopamin, VIP, tiroliberin – v tem primeru nimajo pravega učinka.

Skoraj vse molekularne oblike prolaktina se nahajajo v amnijski tekočini, vir njegove sinteze pa je decidualno tkivo. Hipotetično decidualni prolaktin preprečuje zavrnitev blastociste med vgnezditvijo, zavira kontraktilnost maternice med nosečnostjo, spodbuja razvoj imunskega sistema in tvorbo surfaktanta pri plodu ter sodeluje pri osmoregulaciji.

Pomen proizvodnje prolaktina v miometričnih celicah ostaja nejasen. Posebej zanimivo je dejstvo, da ima progesteron zaviralni učinek na aktivnost izločanja prolaktina v mišičnih celicah.

Prolaktin se nahaja v materinem mleku ljudi in številnih sesalcev. Kopičenje hormona v izločku mlečnih žlez je posledica tako njegovega transporta iz kapilar, ki obdajajo alveolarne celice, kot tudi lokalne sinteze. Trenutno ni bilo ugotovljene prepričljive povezave med ravnjo prolaktina v krvnem obtoku in incidenco raka dojke, vendar prisotnost lokalne proizvodnje hormona ne omogoča, da bi popolnoma izključili njegovo vlogo pri razvoju ali, nasprotno, zaviranju razvoja teh tumorjev.

Prisotnost prolaktina v cerebrospinalni tekočini je določena tudi po hipofizektomiji, kar kaže na možnost proizvodnje prolaktina s strani možganskih nevronov. Domneva se, da lahko hormon v možganih opravlja številne funkcije, vključno z zagotavljanjem konstantnosti sestave cerebrospinalne tekočine, mitogenim učinkom na astrocite, nadzorom nad proizvodnjo različnih sproščajočih in zaviralnih faktorjev, uravnavanjem sprememb ciklov spanja in budnosti ter spreminjanjem prehranjevalnega vedenja.

Prolaktin proizvaja koža in z njo povezane eksokrine žleze; fibroblasti vezivnega tkiva so potencialni vir lokalne sinteze. V tem primeru raziskovalci menijo, da lahko prolaktin uravnava koncentracijo soli v znoju in solzah, spodbuja proliferacijo epitelijskih celic in pospešuje rast las.

Ugotovljeno je bilo, da človeški timociti in limfociti sintetizirajo in izločajo prolaktin. Skoraj vse imunokompetentne celice izražajo receptorje za prolaktin. Hiperprolaktinemija pogosto spremlja avtoimunske bolezni, kot so sistemski eritematozni lupus, revmatoidni artritis, avtoimunski tiroiditis, difuzna toksična golša in multipla skleroza. Raven hormona pri večini bolnikov z akutno mielolevkemijo presega normo. Ti podatki kažejo, da ima prolaktin vlogo imunomodulatorja.

Hiperprolaktinemija, verjetno ekstrahipofiznega izvora, je pogosto prisotna pri številnih onkoloških boleznih, vključno z rakom danke, jezika, materničnega vratu in pljuč.

Kronična hiperprolaktinemija moti ciklično sproščanje gonadotropinov, zmanjša pogostost in amplitudo "vrhov" izločanja LH ter zavira delovanje gonadotropinov na spolne žleze, kar vodi v nastanek sindroma hipogonadizma. Galaktoreja je pogost, vendar ne obvezen simptom.

Patološka anatomija. Kljub številnim podatkom, ki kažejo na široko pojavnost mikroadenomov v radiološko nedotaknjenih ali minimalnih, dvoumno interpretiranih spremembah v turškem sedlu, številni raziskovalci priznavajo možnost obstoja tako imenovanih idiopatskih, funkcionalnih oblik hiperprolaktinemije, ki jih povzroča hiperplazija prolaktotrofov zaradi stimulacije hipotalamusa. Hiperplazija prolaktotrofov brez nastanka mikroadenomov je bila pogosto opažena pri odstranjeni adenohipofizi bolnikov s sindromom persistentne galaktoreje-amenoreje. Znani so primeri poporodne limfocitne infiltracije adenohipofize, ki vodi v razvoj sindroma persistentne galaktoreje-amenoreje. Verjetno so možne različne različice razvoja tega sindroma glede na mehanizem.

Glede na svetlobno mikroskopijo večina prolaktinomov sestoji iz enakomernih ovalnih ali poligonalnih celic z velikim ovalnim jedrom in konveksnim nukleolusom. Pri običajnih metodah barvanja, vključno s hematoksilinom in eozinom, so prolaktinomi pogosto kromofobni. Imunohistokemični pregled razkrije pozitivno reakcijo na prisotnost prolaktina. V nekaterih primerih so tumorske celice pozitivne na antiserume STH, ACTH in LH (z normalno ravnjo teh hormonov v krvnem serumu). Na podlagi elektronsko mikroskopskih študij ločimo dva podtipa prolaktinomov: najbolj značilni so redko granularni s premerom granul od 100 do 300 nm in gosto granularni, ki vsebujejo granule velikosti do 600 nm. Endoplazemski retikulum in Golgijev kompleks sta dobro razvita. Prisotnost kalcijevih vključkov - mikrokalciferitov - pogosto pomaga razjasniti diagnozo, saj so te komponente pri drugih vrstah adenomov izjemno redke.

Prave kromofobne adenome (hormonsko neaktivne tumorje hipofize) lahko spremlja sindrom persistentne galaktoreje-amenoreje zaradi hipersekrecije prolaktina s strani prolaktotrofi, ki obdajajo adenom. Včasih se hiperprolaktinemija opazi pri boleznih hipotalamusa in hipofize, zlasti pri akromegaliji, Itsenko-Cushingovi bolezni. V tem primeru se odkrijejo bodisi adenomi, sestavljeni iz dveh vrst celic, bodisi pluripotentni adenomi, ki lahko izločajo več hormonov. Manj pogosto se odkrije soobstoj dveh ali več adenomov iz različnih vrst celic ali pa je vir prekomernega izločanja prolaktina tkivo, ki obdaja adenohipofizo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]