Vzroki in patogeneza motenj spolnega razvoja

Glede na etiologijo in patogenezo lahko prirojene oblike motenj spolnega razvoja razdelimo na gonadalne, ekstragonadalne in ekstrafetalne, pri čemer velik delež predstavlja genetska patologija. Glavni genetski dejavniki etiologije oblik prirojene patologije spolnega razvoja so odsotnost spolnih kromosomov, njihovo prekomerno število ali njihove morfološke okvare, ki se lahko pojavijo kot posledica motenj v mejotski delitvi kromosomov (oogeneza in spermiogeneza) v telesu staršev ali v primeru okvare delitve oplojenega jajčeca (zigote) v prvih fazah cepitve. V slednjem primeru se pojavijo "mozaične" različice kromosomske patologije. Pri nekaterih bolnikih se genetske okvare kažejo v obliki avtosomnih genskih mutacij in jih svetlobna mikroskopija kromosomov ne prepozna. Pri gonadnih oblikah je motena morfogeneza gonad, kar spremlja tako patologija anti-Müllerjeve aktivnosti testisov kot hormonska (androgena ali estrogena) funkcija gonad. Ekstragonadalni dejavniki motenj spolnega razvoja vključujejo zmanjšano občutljivost tkiva na androgene, kar je lahko povezano z odsotnostjo ali nezadostnim številom receptorjev zanje, zmanjšano aktivnostjo in okvarami encimov (zlasti 5-reduktaze), ki pretvarjajo manj aktivne oblike androgenov v visoko aktivne, ter prekomerno proizvodnjo androgenov v skorji nadledvične žleze. Patogenetsko so vse te oblike patologije povezane s prisotnostjo genskega neravnovesja, ki se pojavi pri kromosomski patologiji.

Med zunajfetalne škodljive dejavnike lahko spadajo: uporaba kakršnih koli zdravil s strani matere v zgodnjih fazah nosečnosti, zlasti hormonskih, ki motijo morfogenezo reproduktivnega sistema, sevanje, različne okužbe in zastrupitve.

Patološka anatomija motenj spolnega razvoja. Ageneza gonad vključuje dve različici - Shereshevsky-Turnerjev sindrom in sindrom "čiste" ageneze gonad.

Pri bolnikih s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom obstajajo 3 vrste gonadnih struktur, ki ustrezajo stopnji razvoja zunanjih genitalij.

Tip I: posamezniki z infantilnimi zunanjimi genitalijami, na mestu običajne lokacije jajčnikov se nahajajo vezivno tkivne niti. Maternica je rudimentarna. Cevi so tanke, nitaste, s hipoplastično sluznico.

Tip II: bolniki z znaki maskulinizacije zunanjih genitalij. Tudi spolne žleze ležijo na običajni lokaciji jajčnikov. Navzven spominjajo na vrvice, histološko pa so sestavljene iz kortikalne cone, ki spominja na skorjo jajčnikov, in medularne cone, v kateri lahko najdemo skupke epitelijskih celic - analogov Leydigovih celic. V meduli so pogosto ohranjeni elementi mezonefrosa. V bližini cevi se včasih nahajajo strukture, ki spominjajo na tubule epididimisa, tj. obstajajo nerazviti derivati Wolffovega in Müllerjevega kanala.

Gonade tipa III so prav tako lokalizirane v območju jajčnikov, vendar so večje od gonadnih vrvic, z jasno razločljivimi kortikalnim in medularnim območjem. V prvem se v nekaterih primerih nahajajo primordialni folikli, v drugih pa nerazviti semenski tubuli brez lumna, obloženi z nediferenciranimi Sertolijevimi celicami in izjemno redko z enospolnimi celicami. V drugem sloju se lahko nahajajo elementi gonadnega omrežja in skupki Leydigovih celic. Obstajajo derivati Wolffovega in Müllerjevega kanala, slednji prevladujejo: maternica.

Leydigove celice se pojavijo pravočasno ali nekoliko prej, vendar že od trenutka njihove diferenciacije opazimo difuzno ali nodularno hiperplazijo. Morfološko se ne razlikujejo od Leydigovih celic zdravih ljudi, vendar v njih ne najdemo Reinkejevih kristalov in lipofuscin se kopiči zgodaj.

Gonadne vrvice pri bolnikih z mešano disgenezo testisov so raznolike po strukturi: v nekaterih primerih so oblikovane iz grobega vlaknatega vezivnega tkiva, v drugih pa so podobne intersticijskemu tkivu skorje jajčnikov brez zarodnih struktur. Pri majhnem deležu bolnikov je gonadna vrvica podobna intersticijskemu tkivu skorje testisov, vsebuje bodisi spolne vrvice bodisi posamezne semenske tubule brez gonocitov.

Žlezne celice disgenetskih testisov so značilne po visoki aktivnosti encimov steroidogeneze (NADP in NAD-tetrazolijeve reduktaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, 3P-oksisteroid dehidrogenaza, alkohol dehidrogenaza). Holesterol in njegovi estri se nahajajo v citoplazmi Leydigovih celic. Kot v vseh celicah, ki proizvajajo steroide, obstaja obratna sorazmernost med aktivnostjo encimov, ki sodelujejo v procesih steroidogeneze, in vsebnostjo lipidov.

Približno 1/3 bolnikov katere koli starosti razvije tumorje v modih in gonadnih vrvicah, zlasti tiste, ki so lokalizirani intraperitonealno, katerih vir so zarodne celice. Redkeje se pojavijo pri posameznikih z izrazito maskulinizacijo zunanjih genitalij in se odkrijejo naključno kot intraoperativna ali histološka najdba. Veliki tumorji so izjemno redki. Pri več kot 60 % bolnikov so mikroskopske velikosti. Pri tej patologiji se srečamo z dvema vrstama tumorjev iz zarodnih celic: gonadoblastomi in disgerminomi.

Pri večini bolnikov gonadoblastome tvorijo tako gonociti kot Sertolijeve celice. Maligne variante so izjemno redke. Vsi gonadoblastomi vsebujejo bodisi visoko diferencirane Leydigove celice bodisi njihove predhodnike. Nekateri tumorji so disgerminomi; v polovici primerov so kombinirani z gonadoblastomi različnih struktur. Limfoidna infiltracija strome je zanje patognomonična. Maligne variante so izjemno redke.

Klinefelterjev sindrom. Testisi so močno zmanjšani, včasih predstavljajo 10 % volumna testisov zdravih moških ustrezne starosti: gosti na dotik. Histološke spremembe so specifične in se zreducirajo na atrofično degeneracijo tubularnega aparata. Semenski tubuli so majhni, z nezrelimi Sertolijevimi celicami, brez zarodnih celic. Le pri nekaterih od njih lahko opazimo spermatogenezo, redko pa - spermiogenezo. Njihova značilnost je odebelitev in skleroza bazalne membrane s postopnim obliteriranjem votline, pa tudi hiperplazija Leydigovih celic, ki je relativna zaradi majhnosti spolnih žlez. Število teh celic v spolnih žlezah je dejansko zmanjšano, hkrati pa se njihov skupni volumen malo razlikuje od volumna v testisu zdravega moškega; to je razloženo s hipertrofijo celic in njihovih jeder. Elektronska mikroskopija razlikuje štiri vrste Leydigovih celic:

• Tip I - nespremenjen, pogosto z Reinkejevimi kristali.
• Tip II - atipično diferencirane majhne celice s polimorfnimi jedri in redko citoplazmo s parakristalnimi vključki; lipidne kapljice so redke.
• Tip III - obilno vakuolirane celice, ki vsebujejo veliko število lipidnih kapljic, vendar so redke s celičnimi organeli.
• Tip IV - nezrele, s slabo razvitimi celičnimi organeli. Več kot 50 % je Leydigovih celic tipa II, najmanj pogoste so celice tipa IV.

Njihove morfološke značilnosti potrjujejo obstoječe predstave o motnji funkcionalne aktivnosti, čeprav obstajajo dokazi, da so nekatere celice hiperfunkcionalne. S starostjo je njihova fokalna hiperplazija tako izrazita, da se včasih zdi, kot da so prisotni adenomi. V končni fazi bolezni testisi degenerirajo in postanejo hialinizirani.

Sindrom nepopolne maskulinizacije. Gonade se nahajajo ekstraabdominalno. Semenski tubuli so veliki in v njih pogosto najdemo spermatogene elemente, ki so sposobni razmnoževanja in diferenciacije, čeprav se spermatogeneza nikoli ne konča s spermiogenezo. Pri androidni obliki se hiperplazija Leydigovih celic redko opazi, za katere je, tako kot pri sindromu testikularne feminizacije (TFS), značilna okvara 3beta-oksisteroid dehidrogenaze. Očitno zadostno število Leydigovih celic in njihova visoka funkcionalna aktivnost kljub motnjam v naravi biosinteze še vedno zagotavljata zadostno androgeno aktivnost testisov. Po naših podatkih se tumorji v gonadah teh bolnikov ne tvorijo.

Sindrom feminizacije testisov. Histološko testisi kažejo odebelitev tunice albuginee, prisotnost velikega števila dokaj velikih semenskih tubulov z odebeljeno in hialinizirano bazalno membrano. Njihov epitelij predstavljajo Sertolijeve celice in spolne celice. Stopnja razvoja prvih je odvisna od števila in stanja zarodnih elementov: v prisotnosti relativno velikega števila spermatogonij so Sertolijeve celice pretežno visoko diferencirane; v odsotnosti gonocitov se spermatide tvorijo zelo redko. Žlezno komponento gonade predstavljajo tipične Leydigove celice, pogosto znatno hiperplastične. Citoplazma teh celic pogosto vsebuje lipofuscin. Pri nepopolni obliki sindroma je hiperplazija Leydigovih celic prisotna pri več kot polovici bolnikov. Celice obeh variant sindroma so značilne po visoki aktivnosti encimov, ki zagotavljajo procese steroidogeneze: alkohol dehidrogenaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, NADP in NAD-tetrazolijeve reduktaze, vendar je aktivnost najbolj specifičnega encima za steroidogenezo - 3beta-oksisteroid dehidrogenaze - močno zmanjšana, kar očitno kaže na kršitev ene od zgodnjih faz biosinteze androgenov. Lahko se opazi okvara 17-ketosteroid reduktaze, katere odsotnost vodi do kršitve tvorbe testosterona. Elektronsko mikroskopsko so Leydigove celice označene kot aktivno delujoči proizvajalci steroidov.

Tumorji v modih se pojavljajo le v popolni obliki STF. Njihov vir je tubularni aparat. Začetna faza razvoja tumorja je nodularna hiperplazija seminalnih tubulov, ki je pogosto multifokalna. V takšnih gonadah nastajajo adenomi sertoliomskega tipa z lastno kapsulo (tubularni adenomi). Leydigove celice so pogosto lokalizirane v žariščih hiperplazije in v adenomih. V nekaterih primerih nastajajo arenoblastomi trabekularne ali mešane strukture. Tumorji so običajno benigni, čeprav so opisani tudi maligni sertoliomi in gonadoblastomi. Vendar pa obstaja mnenje, da bi morali tumorje v STF uvrstiti med hamartome.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]