Zdravila in jetra

Interakcijo med zdravili in jetri lahko razdelimo na tri vidike:

1. vpliv bolezni jeter na presnovo zdravil,
2. toksični učinki zdravil na jetra in
3. presnova zdravil v jetrih. Število možnih interakcij je ogromno.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vpliv bolezni jeter na presnovo zdravil

Bolezni jeter lahko kompleksno vplivajo na izločanje, biotransformacijo in farmakokinetiko zdravil. Ti učinki vključujejo različne patogenetske dejavnike: črevesno absorpcijo, vezavo na plazemske beljakovine, hitrost izločanja v jetrih, intrahepatični pretok krvi in portosistemsko premikanje, izločanje žolča, hepatoenterični obtok in ledvični očistek. Končni učinek zdravila je nepredvidljiv in ni povezan z naravo poškodbe jeter, njeno resnostjo ali rezultati laboratorijskih preiskav jeter. Zato ni splošnih pravil, ki bi urejala spremembe odmerjanja zdravil pri bolnikih z boleznijo jeter.

Klinični učinek se lahko spremeni neodvisno od biološke uporabnosti zdravila, zlasti pri kronični bolezni jeter; na primer, občutljivost možganov na opiate in pomirjevala je pogosto povečana pri bolnikih s kronično boleznijo jeter; zato lahko relativno nizki odmerki teh zdravil pospešijo razvoj encefalopatije pri bolnikih s cirozo. Mehanizem tega učinka je lahko posledica sprememb v receptorjih za zdravila v možganih.

Poškodba jeter, povzročena z zdravili

Mehanizmi, ki so podlaga za poškodbe jeter, ki jih povzročijo zdravila, so kompleksni in pogosto slabo razumljeni. Nekatera zdravila so neposredno toksična, s pogostimi toksičnimi učinki, z nastopom delovanja v nekaj urah po dajanju in s toksičnostjo, odvisno od odmerka. Druga zdravila redko povzročajo težave in le pri občutljivih posameznikih; poškodba jeter se običajno pojavi v nekaj tednih po dajanju, včasih pa se lahko odloži za več mesecev. Te poškodbe so neodvisne od odmerka. Takšne reakcije so redko alergijske narave; natančneje jih je treba šteti za idiosinkratične. Razlika med neposredno toksičnostjo in idiosinkrazijo morda ni vedno jasna; na primer, nekatera zdravila, katerih toksični učinki se sprva pripisujejo preobčutljivosti, lahko poškodujejo celične membrane zaradi neposrednega toksičnega delovanja vmesnih metabolitov.

Čeprav trenutno ni klasifikacijskega sistema za poškodbe jeter, ki jih povzročijo zdravila, lahko ločimo akutne reakcije (hepatocelularna nekroza), holestazo (z vnetjem ali brez njega) in mešane reakcije. Nekatera zdravila lahko povzročijo kronično poškodbo, ki v redkih primerih vodi v rast tumorja.

Pogoste reakcije na hepatotoksična zdravila

Priprava	Reakcija
Paracetamol	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Alopurinol	Različne akutne reakcije
Bela muharica (Amanita)	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Aminosalicilna kislina	Različne akutne reakcije
Amiodaron	Kronična toksičnost
Antibiotiki	Različne akutne reakcije
Protitumorska zdravila	Mešane akutne reakcije
Derivati arzena	Kronična toksičnost
Aspirin	Različne akutne reakcije
C-17-alkilirani steroidi	Akutna holestaza, steroidni tip
Klorpropamid	Akutna holestaza, fenotiazinskega tipa
Diklofenak	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Eritromicin estolat	Akutna holestaza, fenotiazinskega tipa
Halotan (anestetik)	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Protitumorska zdravila za jetra za intraarterijsko dajanje	Kronična toksičnost
Zaviralci reduktaze HMGCoA	Različne akutne reakcije
Ogljikovodiki	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Indometacin	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Železo	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Izoniazid	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metotreksat	Kronična toksičnost
Metildopa	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metiltestosteron	Akutna holestaza, steroidni tip
Zaviralci monoaminooksidaze	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Nikotinska kislina	Kronična toksičnost
Nitrofurantoin	Kronična toksičnost
Fenotiazini (npr. klorpromazin)	Akutna holestaza, fenotiazinskega tipa; kronična toksičnost
Fenilbutazon	Akutna holestaza, fenotiazinskega tipa
Fenitoin	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Fosfor	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Propiltiouracil	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Kinidin	Mešane akutne reakcije
Sulfonamidi	Mešane akutne reakcije
Tetraciklin, visoki odmerki intravensko	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Triciklični antidepresivi	Akutna holestaza, fenotiazinskega tipa
Valproat	Različne akutne reakcije
Vitamin A	Kronična toksičnost
Peroralni kontraceptivi	Akutna holestaza, steroidni tip

Hepatocelularna nekroza

Glede na mehanizem razvoja je lahko hepatocelularna nekroza povezana z neposrednim toksičnim delovanjem in idiosinkrazijo, čeprav je ta razlika nekoliko umetna. Glavni simptom je zvišanje ravni aminotransferaz, pogosto do izjemno visokih vrednosti. Bolniki z blago ali zmerno hepatocelularno nekrozo lahko razvijejo klinične manifestacije hepatitisa (npr. zlatenica, slabo počutje). Huda nekroza se lahko pojavi kot fulminantni hepatitis (npr. odpoved jeter, portosistemska encefalopatija).

Neposredna toksičnost. Večina zdravil z neposrednim hepatotoksičnim delovanjem povzroča od odmerka odvisno nekrozo jeter; pogosto so prizadeti tudi drugi organi (npr. ledvice).

Neposredno hepatotoksičnost zaradi predpisanih zdravil je mogoče preprečiti ali zmanjšati z doslednim upoštevanjem priporočil glede največjega odmerka in spremljanjem bolnikovega stanja. Zastrupitev z neposrednimi hepatotoksini (npr. paracetamol, železovi pripravki, deathcap) pogosto povzroči gastroenteritis v nekaj urah. Vendar pa se okvara jeter lahko pokaže šele 1-4 dni kasneje. Uporaba kokaina občasno povzroči akutno hepatocelularno nekrozo, verjetno zaradi razvoja hepatocelularne ishemije.

Idiosinkrazija. Zdravila lahko povzročijo akutno hepatocelularno nekrozo, ki jo je težko ločiti od virusnega hepatitisa, tudi histološko. Mehanizmi njenega razvoja niso povsem jasni in se verjetno razlikujejo za različna zdravila. Izoniazid in halotan sta bila najbolj temeljito preučena.

Mehanizem redkega hepatitisa, ki ga povzroča halotan, ni jasen, vendar lahko vključuje nastanek reaktivnih intermediatov, celično hipoksijo, lipidno peroksidacijo in avtoimunske poškodbe. Dejavniki tveganja vključujejo debelost (morda zaradi odlaganja metabolitov halotana v maščobnem tkivu) in ponavljajoče se anestezije v relativno kratkih časovnih obdobjih. Hepatitis se običajno razvije nekaj dni (do 2 tedna) po dajanju zdravila, kaže se z vročino in je pogosto hud. Včasih se pojavi eozinofilija ali kožni izpuščaj. Stopnja umrljivosti doseže 20–40 %, če se razvije huda zlatenica, vendar preživeli običajno popolnoma okrevajo. Metoksifluran in enfluran, anestetika, podobna halotanu, lahko povzročita isti sindrom.

Holestaza

Številna zdravila primarno povzročajo holestatsko reakcijo. Patogeneza ni povsem razumljena, vendar vsaj klinično in histološko ločimo dve obliki holestaze - fenotiazinsko in steroidno vrsto. Diagnostični pregled običajno vključuje neinvaziven instrumentalni pregled za izključitev žolčne obstrukcije. Nadaljnji pregledi (npr. magnetnoresonančna holangiopankreatografija, ERCP, biopsija jeter) so potrebni le, če holestaza vztraja kljub ukinitvi zdravil.

Holestaza fenotiazinskega tipa je periportalna vnetna reakcija. Imunološke mehanizme podpirajo spremembe, kot so periodična eozinofilija ali druge manifestacije preobčutljivosti, možna pa je tudi toksična poškodba jetrnih vodov. Ta vrsta holestaze se pojavi pri približno 1 % bolnikov, ki jemljejo klorpromazin, in redkeje pri drugih fenotiazinih. Holestaza je običajno akutna in jo spremljajo vročina ter visoke ravni aminotransferaz in alkalne fosfataze. Diferencialna diagnoza holestaze in ekstrahepatične obstrukcije je lahko težka, tudi na podlagi biopsije jeter. Prekinitev zdravljenja običajno vodi do popolne razrešitve procesa, čeprav je v redkih primerih možno napredovanje kronične holestaze s fibrozo. Holestazo s podobnimi kliničnimi manifestacijami povzročajo triciklični antidepresivi, klorpropamid, fenilbutazon, eritromicin estolat in mnogi drugi; Vendar pa možnost kronične okvare jeter ni bila v celoti ugotovljena.

Steroidni tip holestaze je posledica povečanega fiziološkega učinka spolnih hormonov na tvorbo žolča in ne imunološke občutljivosti ali citotoksičnih učinkov na celične membrane. Vpleteni so lahko poškodbe izločalnih kanalov, disfunkcija mikrofilamentov, spremenjena fluidnost membrane in genetski dejavniki. Vnetje jetrnih celic je lahko blago ali odsotno. Incidenca se razlikuje med državami, vendar v povprečju znaša 1–2 % pri ženskah, ki jemljejo peroralne kontraceptive. Pojav holestaze je postopen in asimptomatski. Ravni alkalne fosfataze so povišane, vendar ravni aminotransferaz običajno niso zelo visoke, biopsija jeter pa kaže le centralno zastoj žolča z majhno prizadetostjo portalnih ali hepatocelularnih celic. V večini primerov se po prekinitvi zdravljenja holestaza popolnoma odpravi, vendar je možen tudi daljši potek.

Holestaza v nosečnosti je tesno povezana s holestazo, ki jo povzročajo steroidi. Ženske s holestazo v nosečnosti lahko pozneje razvijejo holestazo pri uporabi peroralnih kontraceptivov in obratno.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Različne akutne reakcije

Nekatera zdravila povzročajo mešane oblike jetrne disfunkcije, granulomatozne reakcije (npr. kinidin, alopurinol, sulfonamidi) ali različne vrste poškodb jeter, ki jih je težko razvrstiti. Zaviralci reduktaze HMGCoA (statini) povzročajo subklinično zvišanje aminotransferaz pri 1 % do 2 % bolnikov, čeprav je klinično pomembna poškodba jeter redka. Številna antineoplastična zdravila prav tako povzročajo poškodbe jeter; mehanizmi poškodbe jeter so različni.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronične bolezni jeter

Nekatera zdravila lahko povzročijo kronično bolezen jeter. Izoniazid, metildopa in nitrofurantoin lahko povzročijo kronični hepatitis. Če ni fibroze, običajno pride do obrata. Bolezen se lahko začne akutno ali zahrbtno. Lahko napreduje v cirozo. Redko so pri bolnikih, ki so dolgo časa jemali paracetamol v nizkih odmerkih, npr. 3 g na dan, poročali o histološki sliki, podobni kroničnemu hepatitisu s sklerozo, čeprav se običajno uporabljajo višji odmerki. Zlorabniki alkohola so bolj nagnjeni k kronični bolezni jeter, kar je treba upoštevati, kadar se naključno odkrijejo nenavadno visoke ravni aminotransferaz, zlasti AST (povečane na več kot 300 ie samo ob alkoholnem hepatitisu). Amiodaron občasno povzroči kronično bolezen jeter z Malloryjevimi telesci in histološkimi značilnostmi, ki spominjajo na alkoholno bolezen jeter; patogeneza temelji na fosfolipidozi celičnih membran.

Sindrom, podoben sklerozirajočemu holangitisu, se lahko razvije pri intraarterijski kemoterapiji jeter, zlasti s floksuridinom. Bolniki, ki dolgotrajno prejemajo metotreksat (običajno za luskavico ali revmatoidni artritis), lahko zahrbtno razvijejo progresivno jetrno fibrozo, zlasti pri zlorabi alkohola ali vsakodnevnem jemanju zdravil; testi delovanja jeter so pogosto brez posebnosti in potrebna je biopsija jeter. Čeprav je fibroza, ki jo povzroča metotreksat, redko klinično očitna, večina avtorjev priporoča biopsijo jeter, ko skupni odmerek zdravila doseže 1,5–2 g in včasih po zaključku zdravljenja primarne bolezni. Necirotična jetrna fibroza, ki lahko povzroči portalno hipertenzijo, je lahko posledica uporabe zdravil, ki vsebujejo arzen, prekomernih odmerkov vitamina A (npr. več kot 15.000 ie/dan več mesecev) ali niacina. V mnogih tropskih in subtropskih državah velja, da kronično bolezen jeter in hepatocelularni karcinom povzroča uživanje živil, ki vsebujejo aflatoksine.

Poleg povzročanja holestaze lahko peroralni kontraceptivi občasno povzročijo tudi nastanek benignih adenomov jeter; zelo redko se pojavi hepatocelularni karcinom. Adenomi so običajno subklinični, vendar se lahko zapletejo z nenadno intraperitonealno rupturo in krvavitvijo, kar zahteva nujno laparotomijo. Večina adenomov je asimptomatskih in se diagnosticirajo naključno med instrumentalnim pregledom. Ker peroralni kontraceptivi povzročajo hiperkoagulacijo, povečajo tveganje za trombozo jetrne vene (Budd-Chiarijev sindrom). Uporaba teh zdravil poveča tudi tveganje za žolčne kamne, saj se poveča litogenost žolča.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnoza in zdravljenje učinkov zdravil na jetra

Na hepatotoksičnost, povzročeno z zdravili, lahko posumimo, če ima bolnik nenavadne klinične značilnosti bolezni jeter (npr. mešane ali atipične značilnosti holestaze in hepatitisa); če je prisoten hepatitis ali holestaza, ko so bili osnovni vzroki izključeni; če se bolnik zdravi z zdravilom, za katerega je znano, da je hepatotoksično, tudi brez simptomov ali znakov; ali če biopsija jeter razkrije histološke spremembe, ki kažejo na etiologijo, povzročeno z zdravili. Razvoj hemolitične zlatenice, povzročene z zdravili, lahko kaže na hepatotoksičnost, vendar je v takih primerih prisotna hiperbilirubinemija zaradi indirektnega bilirubina, drugi testi delovanja jeter pa so normalni.

Noben diagnostični test ne more potrditi, da je poškodbo jeter povzročilo zdravilo. Diagnoza zahteva izključitev drugih možnih vzrokov (npr. instrumentalni pregled za izključitev žolčne obstrukcije v primeru simptomov holestaze; serološka diagnostika v primeru hepatitisa) in časovno povezavo med jemanjem zdravila in razvojem hepatotoksičnosti. Ponovitev kliničnih manifestacij hepatotoksičnosti po ponovnem jemanju zdravila je najpomembnejša potrditev, vendar se zaradi tveganja za hudo poškodbo jeter zdravilo običajno ne daje ponovno, če obstaja sum na hepatotoksičnost. Včasih je potrebna biopsija, da se izključijo druga ozdravljiva stanja. Če diagnoza po pregledu ostane nejasna, se lahko zdravilo prekine, kar bo olajšalo diagnozo in zagotovilo terapevtski učinek.

Pri nekaterih zdravilih, ki so neposredno hepatotoksična (npr. paracetamol), je mogoče izmeriti raven zdravil v krvi, da se oceni verjetnost poškodbe jeter. Če pa se testi ne opravijo pravočasno, so lahko ravni zdravil nizke. Številni zeliščni izdelki brez recepta so bili povezani s toksičnostjo za jetra; pri bolnikih z nepojasnjeno poškodbo jeter je treba pridobiti anamnezo uporabe takšnih zdravil.

Zdravljenje okvare jeter, ki jo povzročijo zdravila, obsega predvsem odtegnitev zdravil in podporne ukrepe.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]