Zdravila in jetra

Interakcija med zdravili in jetri lahko razdelimo na tri vidike:

1. učinek bolezni jeter na presnovo zdravil,
2. toksični učinki zdravil na jetra in
3. metabolizem zdravil v jetrih. Število mogočih interakcij je ogromno.

[1], [2], [3], [4]

Učinek bolezni jeter na presnovo zdravil

Bolezni jeter lahko vpliva na kompleksno izločanje, biotransformacijo in farmakokinetiko zdravil. Ti učinki so vključeni različni patogeni faktorjev: intestinalno absorpcijo, vezava na plazemske beljakovine, koeficient izločanja jetrih in intrahepatično portosystemic pretoka ranžirna krvi, izločanje žolča, gepatoenteralnaya obtoku in ledvičnega očistka. Končni rezultat delovanja zdravila je nepredvidljiv in ni povezana z naravo poškodbe jeter in njene resnosti ali rezultatov laboratorijskih testov jeter. Tako ni splošnih pravil, ki urejajo spremembo odmerka zdravil pri bolnikih z boleznijo jeter.

Klinični učinek se lahko spremeni ne glede na biološko uporabnost zdravila, zlasti pri kronični bolezni jeter; na primer občutljivost možganov na opiate in sedativi se pogosto poveča pri bolnikih s kronično boleznijo jeter; tako lahko dovolj nizki odmerki teh zdravil pospešijo razvoj encefalopatije pri bolnikih s cirozo. Mehanizem tega učinka lahko povzročijo spremembe receptorjev za zdravila v možganih.

Poškodba jeter zaradi drog

V središču jetrnih poškodb, obstajajo različni mehanizmi, zapleteni in pogosto ne dovolj jasni. Nekatera zdravila imajo neposreden toksični učinek, pri uporabi se pogosto pojavijo strupeni učinki, njihov učinek se začne v nekaj urah po zaužitju in je odvisen od odmerka. Druga zdravila redko privedejo do okvare in le pri občutljivih posameznikih; praviloma se po nekaj tednih po jemanju zdravila poškoduje jetra, včasih pa se lahko v nekaj mesecih odloži. Te lezije niso odvisne od odmerka. Take reakcije so redko alergične; natančneje, ustrezajo pojavu idiosinkrazije. Razlika med neposredno toksičnostjo in idiosinkrazijo morda ni vedno jasna; na primer nekatera zdravila, katerih strupeni učinek je najprej povezana s povečano občutljivostjo, lahko poškodujejo celične membrane zaradi neposrednih toksičnih učinkov vmesnih metabolitov.

Čeprav trenutno ni klasifikacijskega sistema za poškodbe jeter zaradi drog, akutnih reakcij (hepatocelularne nekroze), holestaze (z ali brez vnetja) in mešanih reakcij. Nekatera zdravila lahko povzročijo kronično poškodbo, kar v redkih primerih vodi do rasti tumorja.

Pogoste reakcije hepatotoksičnih zdravil

Zdravilo	Reakcija
Paracetamol	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Alopurinol	Različne akutne reakcije
Gobovi beli grebeni (Amanita)	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Aminosalicilna kislina	Različne akutne reakcije
Amiodaron	Kronična toksičnost
Antibiotiki	Različne akutne reakcije
Antineoplastična sredstva	Mešane akutne reakcije
Derivati arzena	Kronična toksičnost
Aspirin	Različne akutne reakcije
C-17-alkilirani steroidi	Akutna holestaza, steroidni tip
Klorampropamid	Akutna holestaza, vrsta fenotiazina
Diklofenak	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Eritromicin estolat	Akutna holestaza, vrsta fenotiazina
Halotan (anestetik)	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Jetrna protitumorna zdravila za intraarterialno dajanje	Kronična toksičnost
Inhibitorji HMGCOoA reduktaze	Različne akutne reakcije
Hidrokarbonati	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Indometacin	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Železo	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Isoniazid	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metotreksat	Kronična toksičnost
Metildopa	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metilestosteron	Akutna holestaza, steroidni tip
Inhibitorji monoaminske oksidaze	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Nikotinska kislina	Kronična toksičnost
Nitrofurantoin	Kronična toksičnost
Fenotiazini (npr. Klorpromazin)	Akutna holestaza, vrsta fenotiazina; kronična toksičnost
Fenilbutazon	Akutna holestaza, vrsta fenotiazina
Fenitoin	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Fosfor	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Propiltiouracil	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Quinidin	Mešane akutne reakcije
Sulfonamidi	Mešane akutne reakcije
Tetraciklin, visoki odmerki v / v	Akutna neposredna hepatocelularna toksičnost
Triciklični antidepresivi	Akutna holestaza, vrsta fenotiazina
Valproat	Različne akutne reakcije
Vitamin A	Kronična toksičnost
Peroralni kontraceptivi	Akutna holestaza, steroidni tip

Hepatocelularna nekroza

V skladu z mehanizmom razvoja je lahko hepatocelularna nekroza povezana z neposrednim toksičnim delovanjem in idiosinkrazijo, čeprav je ta razlika nekoliko umetna. Glavna značilnost je povečanje ravni aminotransferaz, pogosto na izredno visoke vrednosti. Bolniki z blago ali zmerno hepatocelularno nekrozo lahko razvijejo klinične znake hepatitisa (npr. Zlatenica, slabo počutje). Huda nekroza se lahko pojavi kot fulminantni hepatitis (npr. Odpoved jeter, portosistemska encefalopatija).

Neposredna toksičnost. Večina zdravil, ki imajo neposreden hepatotoksični učinek, povzročajo nekrozo jeter, odvisno od odmerka; drugi organi (npr. Ledvice) so pogosto prizadeti.

Neposredna hepatotoksična poškodba pri dajanju predpisanih zdravil se lahko prepreči ali zmanjša, če se upoštevajo priporočila glede največjih odmerkov zdravila in bolnikovo stanje spremlja. Zastrupitev z neposrednimi hepatotoksini (npr. Paracetamol, preparati železa, bledi grebeni) pogosto povzroči gastroenteritis več ur. Vendar se poškodbe jeter lahko pojavijo šele po 1-4 dneh. Uporaba kokaina včasih povzroči akutno hepatocelularno nekrozo - verjetno zaradi razvoja hepatocelularne ishemije.

Idiosinkrazija. Zdravila lahko povzročijo akutno hepatocelularno nekrozo, ki je celo histološko težko razlikovati od virusnega hepatitisa. Mehanizmi njenega razvoja niso popolnoma jasni in se verjetno razlikujejo za različne priprave. Najbolj v celoti raziskana izoniazid in halotan.

Mehanizem razvoja redkega hepatitisa, ki ga povzroča halotan, je nejasen, lahko pa vključuje tudi nastanek aktivnih intermediatov, celične hipoksije, peroksidacije lipidov in avtoimunske poškodbe. Dejavniki tveganja so debelost (morda zaradi odlaganja metabolitov halotana v maščobnem tkivu) in ponavljajoča anestezija v relativno kratkem času. Hepatitis se običajno razvije v nekaj dneh (do 2 tednih) po uporabi zdravila, ki se kaže v zvišani telesni temperaturi; potek hepatitisa je pogosto resen. Včasih je na koži eozinofilija ali izpuščaj. Smrtnost doseže 20-40% v primeru hude zlatenice, vendar preživeli bolniki navadno v celoti ozdravijo. Metoksifuran in enfluran - podobno halotanskim anestetikom - lahko povzročita isti sindrom.

Holestaza

Mnoge droge povzročajo predvsem reakcijo holestaze. Patogeneza ni v celoti razumljena, a vsaj klinično in histološko razlikujeta dve obliki holestaze: fenotiazin in steroidni tipi. Diagnostični pregled praviloma vključuje neinvazivno instrumentalno študijo, ki izključuje bolečine v žolču. Nadaljnje raziskave (na primer magnetna resonanca holangiopankreatografija, ERCPH, biopsija jeter) je potrebno le ob ohranjanju holestaze kljub umiku zdravila.

Vrsta holestaze fenotiazina je periferna vnetna reakcija. Imunološke mehanizme potrjujejo take spremembe kot periodična eozinofilija ali druge manifestacije preobčutljivosti, pa tudi možne toksične poškodbe jetrnih kanalov. Ta vrsta holestaze se pojavi pri približno 1% bolnikov, ki jemljejo klorpromazin, in redkeje pri uporabi drugih fenothiazinov. Holestaza je praviloma akutna in jo spremlja zvišana telesna temperatura in visoka raven aminotransferaz in alkalne fosfataze. Diferencialna diagnoza holestaze in ekstrahepatične ovire je lahko težavna tudi na podlagi biopsije jeter. Odprava drog običajno vodi k popolni razrešitvi postopka, čeprav je v redkih primerih možno kronično holestazo s fibrozo. Podobno kot pri kliničnih manifestacijah holestaze so triciklični antidepresivi, klorpropamid, fenilbutazon, eritromicin estolat in mnogi drugi; vendar možnost kronične poškodbe jeter ni v celoti ugotovljena.

Stereidna vrsta holestaze je bolj posledica povečanja fiziološkega učinka spolnih hormonov na tvorbo žolča kot imunološka občutljivost ali citotoksično delovanje na celične membrane. Pomembna je lahko poškodba iztočnih kanalov, disfunkcija mikrofilamentov, spremembe membranske tekočine in genetski dejavniki. Hepatocelularno vnetje je lahko majhno ali neobstoječe. Incidenca se razlikuje od države do države, v povprečju 1-2% žensk, ki jemljejo peroralne kontraceptive. Značilni postopni asimptomatski začetek razvoja holestaze. Stopnja alkalne fosfataze, aminotransferaze vendar stopnje niso običajno zelo visoka in jetrna biopsija prikaže samo žolča zastoj v osrednjih območjih z majhnim portala ali jetrnih lezij. V večini primerov po prekinitvi zdravljenja pride do popolnega povratnega razvoja holestaze, vendar se lahko pojavi daljše trajanje.

Holestaza med nosečnostjo je tesno povezana s holestazo, ki jo povzročajo steroidna zdravila. Ženske s holestazo nosečnosti lahko kasneje razvijejo holestazo pri uporabi peroralnih kontraceptivov in obratno.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Različne akutne reakcije

Nekatera zdravila povzročajo mešane oblike disfunkcije jeter, granulomatične reakcije (npr. Kinidin, alopurinol, sulfonamidi) ali različne poškodbe jeter, ki jih je težko razvrstiti. Zaviralci HMGCoA reduktaze (statini) povzročijo subklinično povečanje ravni aminotransferaze pri 1-2% bolnikov, čeprav je klinično težka poškodba jeter redka. Mnogo antineoplastičnih sredstev povzroča tudi poškodbe jeter; mehanizmi poškodbe jeter so različni.

[12], [13], [14], [15], [16],

Kronična bolezen jeter

Določena zdravila lahko povzročijo kronično poškodbo jeter. Izoniazid, metildopa in nitrofurantoin lahko povzročita kronični hepatitis. V odsotnosti fibroze ponavadi pride do povratnega razvoja. Bolezen se lahko začne akutno ali neopazno. Pri razvoju ciroze jeter se lahko pojavi napredovanje. V redkih primerih se pojavi histološko podoben kroničnega hepatitisa z multipla sklerozo, pri bolnikih dolgotrajnem paracetamola pri nizkih dozah, kot 3 grame na dan, čeprav se običajno uporablja višje odmerke. Ljudje, ki zlorabljajo alkohol, so bolj nagnjeni k kronične poškodbe jeter, možnosti, ki jih je treba upoštevati, ko nehote razkrivajo nenavadno visoko raven transaminaz, zlasti zakona (dvig le redko presega 300 ME le alkoholnega hepatitisa). Amiodaron včasih povzroča kronično poškodbo jeter z Malloryjevimi telesi in histološkimi znaki, ki spominjajo na alkoholno jetrno bolezen; patogeneza temelji na fosfolipidozi celičnih membran.

S sindromom, podobnim sklerozirajočemu holangitisu, se lahko razvije z intraarterialno kemoterapijo jeter, zlasti s floksuridinom. Bolniki, ki prejemajo dolgoročno metotreksata (ponavadi pri luskavici ali revmatoidni artritis) lahko neopazno razvije progresivno fibrozo jeter, zlasti z zlorabo alkohola ali dnevni vnos zdravila; funkcionalni jetrni testi so pogosto neinformativni in biopsija jeter je potrebna. Čeprav fibroza inducirane z metotreksatom klinično redke, večina oblasti priporočamo biopsije jeter, če je celotna doza ne doseže 1,5-2 g in včasih po zdravljenju primarne bolezni. Jetrna fibroza brez ciroze, ki lahko vodijo do portalne hipertenzije lahko posledica uporabe pripravkov, ki vsebujejo arzen, pretirane odmerke vitamina A (npr več kot 15 000 ie / dan med več mesecev) ali nikotinske kisline. V mnogih tropskih in subtropskih državah se domneva, da je kronična bolezen jeter in hepatocelularni karcinom posledica prehranjevanja živil, ki vsebujejo aflatoksine.

Poleg nastanka holestaze lahko peroralni kontraceptivi včasih povzročijo tudi nastanek benignih adenomov jeter; v zelo redkih primerih se pojavi hepatocelularni karcinom. Adenomi se po navadi pojavljajo subklinično, vendar jih je lahko zapleten zaradi nenadnega intraperitonealnega razkroja in krvavitve, ki zahteva nujno laparotomijo. Večina adenomov je asimptomatična in se med instrumentalnim pregledom po nesreči diagnosticirajo. Ker peroralni kontraceptivi povzročajo hiperkoagulacijo, povečajo tveganje za jetrno vensko trombozo (Badd-Chiarijev sindrom). Uporaba teh zdravil tudi poveča tveganje za žolče, saj se povečuje litografija žolča.

[17], [18], [19], [20]

Diagnoza in zdravljenje učinka zdravil na jetra

Hepatotoksičnost, ki jo povzročijo zdravila, se lahko domneva, če ima bolnik nenavadne klinične znake bolezni jeter (na primer, mešani ali netipični znaki holestaze in hepatitisa); s hepatitisom ali holestazo, če so izključeni glavni vzroki; če se zdravi z zdravilom z znano hepatotoksičnostjo, tudi če ni simptomov ali znakov; ali če se pri biopsiji jeter pojavijo histološke spremembe, ki kažejo na etiologijo zdravil. Razvoj hemolitične zlatenice, ki jo povzroči zdravilo, lahko kaže na hepatotoksičnost, vendar v takih primerih opazimo hiperbilirubinemijo zaradi posrednega bilirubina z normalnimi rezultati drugih funkcionalnih testov jeter.

Nobenih diagnostičnih testov ne more potrditi, da je poškodba jeter povzročila zdravilo. Diagnoza zahteva izključitev drugih možnih vzrokov (npr ključen preizkus izključiti biliarne obstrukcije simptome holestazo, serološki diagnostiki za odkrivanje hepatitis) in časovno razmerje med dajanjem zdravila in razvoju hepatotoksičnosti. Ponovni pojav kliničnih znakov toksičnosti jetra po ponovni zdravila je najbolj pomembno priznanje, ampak zaradi nevarnosti hude poškodbe jeter v primeru suma hepatotoksičnosti drog običajno ni ponovno dodeljena,. Včasih je potrebna biopsija, da se izključijo drugi pogoji, ki jih je mogoče zdraviti. Če diagnoza po pregledu ostane nejasna, lahko prekličete zdravilo, ki bo pomagalo ugotoviti diagnozo in bo imelo terapevtski učinek.

Za nekatera zdravila, ki imajo neposredno hepatotoksičnost (npr. Paracetamol), se lahko določi koncentracija zdravila v krvi, da se oceni verjetnost poškodbe jeter. Če se preskusi ne izvedejo takoj, se koncentracija zdravila lahko zmanjša. Številni preparati rastlinskega izvora brez recepta povzročajo toksične poškodbe jeter; pri bolnikih z nejasnimi etiologijami jetrne bolezni je treba zbrati anamnezo glede uporabe takih zdravil.

Zdravljenje okužbe z drogami jeter je predvsem pri umiku zdravila in ukrepih vzdrževalnega zdravljenja.

[21], [22], [23], [24]