Zdravljenje diabetične nefropatije

Osnova učinkovitega zdravljenja diabetične nefropatije je zgodnja diagnoza in zdravljenje, ki se izvaja v skladu s stadijem bolezni. Primarna preventiva diabetične nefropatije je namenjena preprečevanju nastanka mikoalbuminurije, tj. vplivanju na njene spremenljive dejavnike tveganja (raven kompenzacije presnove ogljikovih hidratov, stanje intraglomerularne hemodinamike, motnje presnove lipidov, kajenje).

Osnove zdravljenja diabetične nefropatije

Glavna načela preprečevanja in zdravljenja diabetične nefropatije v fazah I-III vključujejo:

• glikemični nadzor;
• nadzor krvnega tlaka (krvni tlak mora biti < 135/85 mmHg pri bolnikih s sladkorno boleznijo brez mikroalbuminurije, < 130/80 mmHg ob prisotnosti mikroalbuminurije in < 120/75 mmHg pri bolnikih s proteinurijo);
• nadzor dislipidemije.

Hiperglikemija je sprožilni dejavnik za strukturne in funkcionalne spremembe v ledvicah. Dve večji študiji - DCCT (Diabetes Control and Complication Study, 1993) in UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) - sta pokazali, da intenzivne taktike glikemičnega nadzora vodijo do zanesljivega zmanjšanja pogostosti mikroalbuminurije in albuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2. Optimalna kompenzacija presnove ogljikovih hidratov, ki omogoča preprečevanje razvoja žilnih zapletov, predpostavlja normalne ali blizu normalnih glikemičnih vrednosti in raven HbA1c _< 7 %.

Nadzor krvnega tlaka pri sladkorni bolezni zagotavlja preprečevanje nefropatije in upočasni hitrost njenega napredovanja.

Zdravljenje arterijske hipertenzije brez zdravil vključuje:

• omejitev vnosa natrija s hrano na 100 mmol/dan;
• povečati telesno aktivnost;
• vzdrževanje optimalne telesne teže,
• omejitev vnosa alkohola (manj kot 30 g na dan);
• opustitev kajenja,
• zmanjšanje vnosa nasičenih maščob v prehrani;
• zmanjšanje duševnega stresa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Antihipertenzivna terapija za diabetično nefropatijo

Pri izbiri antihipertenzivnih zdravil za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo je treba upoštevati njihov vpliv na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov, potek drugih odstopanj sladkorne bolezni in varnost v primeru ledvične disfunkcije, prisotnost nefroprotektivnih in kardioprotektivnih lastnosti.

Zaviralci ACE imajo izrazite nefroprotektivne lastnosti, zmanjšujejo resnost intraglomerularne hipertenzije in mikroalbuminurije (po študijah BRILLIANT, EUCLID, REIN itd.). Zato so zaviralci ACE indicirani za mikroalbuminurijo ne le pri povišanem, ampak tudi pri normalnem arterijskem tlaku:

• Kaptopril peroralno 12,5–25 mg 3-krat na dan, neprekinjeno ali
• Perindopril peroralno 2–8 mg enkrat na dan, neprekinjeno ali
• Ramipril peroralno 1,25–5 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Trandolapril peroralno 0,5–4 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Fosinopril peroralno 10–20 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Kvinapril peroralno 2,5–10 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Enalapril peroralno 2,5-10 mg 2-krat na dan, nenehno.

Poleg zaviralcev ACE imajo tudi kalcijevi antagonisti iz skupine verapamila nefroprotektivne in kardioprotektivne učinke.

Antagonisti receptorjev angiotenzina II imajo pomembno vlogo pri zdravljenju arterijske hipertenzije. Njihovo nefroprotektivno delovanje pri sladkorni bolezni tipa 2 in diabetični nefropatiji je bilo dokazano v treh velikih študijah - IRMA 2, IDNT, RENAAL. Ta zdravila so predpisana v primeru razvoja neželenih učinkov zaviralcev ACE (zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2):

• Valsartan peroralno 80–160 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Irbesartan peroralno 150–300 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Kondesartan cileksetil peroralno 4–16 mg enkrat na dan, neprekinjeno ali
• Losartan peroralno 25–100 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Telmisatran peroralno 20–80 mg enkrat na dan, neprekinjeno.

Priporočljivo je uporabljati zaviralce ACE (ali zaviralce receptorjev angiotenzina II) v kombinaciji z nefroprotektorjem sulodeksidom, ki obnovi oslabljeno prepustnost glomerularnih bazalnih membran ledvic in zmanjša izgubo beljakovin z urinom.

• Sulodekside 600 LE intramuskularno enkrat na dan 5 dni na teden z 2-dnevnim odmorom, 3 tedne, nato peroralno 250 LE enkrat na dan, 2 meseca.

Priporočljivo je, da se ta tečaj zdravljenja izvaja dvakrat letno.

Pri visokem krvnem tlaku je priporočljivo uporabljati kombinirano zdravljenje.

Zdravljenje dislipidemije pri diabetični nefropatiji

70 % bolnikov s sladkorno boleznijo z diabetično nefropatijo stopnje IV in višje ima dislipidemijo. Če se odkrijejo motnje presnove lipidov (LDL > 2,6 mmol/l, TG > 1,7 mmol/l), je obvezna korekcija hiperlipidemije (dieta za zniževanje lipidov); če ni učinkovita, se uporabijo hipolipidemična zdravila.

Če je LDL > 3 mmol/l, je indicirana neprekinjena uporaba statinov:

• Atorvastatin - peroralno 5-20 mg enkrat na dan, trajanje zdravljenja se določi individualno oz.
• Lovastatin peroralno 10-40 mg 1-krat na dan, trajanje zdravljenja se določi individualno ali
• Simvastatin peroralno 10-20 mg enkrat na dan, trajanje zdravljenja se določi individualno.
• Odmerke statinov se prilagodijo, da se dosežejo ciljne ravni LDL < 2,6 mmol/l, TG < 1,7 mmol/l.
• Pri izolirani hipertrigliceridemiji (> 6,8 mmol/l) in normalnem SCF so indicirani fibrati:
• Fenofibrat peroralno 200 mg 1-krat na dan, trajanje se določi individualno ali
• Ciprofibrat peroralno 100-200 mg/dan, trajanje zdravljenja se določi individualno.

Obnovo motene intraglomerularne hemodinamike v fazi mikroalbuminurije je mogoče doseči z omejitvijo vnosa živalskih beljakovin na 1 g/kg/dan.

Zdravljenje hude diabetične nefropatije

Cilji zdravljenja ostajajo enaki. Vendar je treba upoštevati upad delovanja ledvic in hudo, težko nadzorovano arterijsko hipertenzijo.

Hipoglikemična terapija

V fazi izrazite diabetične nefropatije je še vedno izjemno pomembno doseči optimalno kompenzacijo presnove ogljikovih hidratov (HbA1c _< 7 %). Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali PSSS, pojav proteinurije uvaja številne omejitve pri izbiri zdravil, saj se poveča tveganje za njihov nefrotoksični učinek. V tem pogledu so najvarnejša zdravila z nizkim odstotkom izločanja skozi ledvice, zlasti nekateri PSMS druge generacije (glikvidon, gliklazid) in meglitinidi (repaglinid):

• Glicvidon peroralno 15–60 mg 1–2-krat na dan ali
• Gliklazid peroralno 30-120 mg 1-krat na dan ali
• Repaglinid peroralno 0,5-3,5 mg 3-4-krat na dan.

Uporaba teh zdravil je možna že v začetni fazi kronične ledvične odpovedi (raven kreatinina v serumu do 250 μmol/l), če je glikemija ustrezno nadzorovana. Pri SCF < 30 ml/min je obvezen prehod bolnikov na dajanje insulina.

Antihipertenzivna terapija

Če monoterapija z antihipertenzivi ni dovolj učinkovita, je predpisano kombinirano zdravljenje:

• Kaptopril peroralno 12,5–25 mg 3-krat na dan, neprekinjeno ali
• Perindopril peroralno 2–8 mg enkrat na dan, neprekinjeno ali
• Ramipril peroralno 1,25–5 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Trandolapril peroralno 0,5–4 mg enkrat na dan, neprekinjeno ali
• Fosinopril peroralno 10–20 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Kvinapril peroralno 2,5–40 mg 1-krat na dan, stalno
• Enalapril 2,5-10 mg 2-krat na dan, stalno.

+

• Amlodipin peroralno 5-10 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Atenolol peroralno 25-50 mg 2-krat na dan, stalno ali
• Bizoprolol peroralno 5-10 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Verapamil peroralno 40-80 mg 3-4-krat na dan, stalno ali
• Diltiazem peroralno 60–180 mg 1–2-krat na dan, neprekinjeno ali
• Indapamid peroralno 2,5 mg 1-krat na dan (zjutraj na tešče), neprekinjeno ali
• Metoprolal peroralno 50-100 mg 2-krat na dan, stalno ali
• Moksonidin peroralno 200 mcg enkrat na dan, neprekinjeno ali
• Nebivolol peroralno 5 mg enkrat na dan, neprekinjeno ali
• Furosemid peroralno 40-160 mg zjutraj na prazen želodec 2-3 krat na teden, nenehno.

Možne so tudi kombinacije več zdravil, na primer:

• Kaptopril peroralno 12,5–25 mg 3-krat na dan, neprekinjeno ali
• Perindopril peroralno 2–8 mg enkrat na dan, neprekinjeno ali
• Ramipril peroralno 1,25–5 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Trandolapril peroralno 0,5–4 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Fosinopril peroralno 10–20 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Kvinnapril peroralno 2,5–40 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Enalapril peroralno 2,5-10 mg 2-krat na dan, stalno

+

• Amlodipin peroralno 5-10 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Indapamid peroralno 2,5 mg 1-krat na dan (zjutraj na tešče), neprekinjeno ali
• Furosemid peroralno 40-160 mg na prazen želodec 2-3 krat na teden, stalno

+

• Atenolol peroralno 25-50 mg 2-krat na dan, stalno ali
• Bizoprolol peroralno 5-10 mg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Metoprolol peroralno 50-100 mg 2-krat na dan, neprekinjeno ali
• Moksonidin peroralno 200 mcg 1-krat na dan, neprekinjeno ali
• Nebivolol peroralno 5 mg enkrat na dan, neprekinjeno.

Če je raven kreatinina v serumu < 300 μmol/l, se odmerek zaviralca ACE zmanjša za polovico. Prav tako se z zmanjšanjem SCF in povečanjem ravni kreatinina in sečnine v krvi pregleda vnos večine drugih antihipertenzivnih zdravil. Če je raven kreatinina > 300 μmol/l, se zaviralci ACE prekinejo pred dializo.

Korekcija presnovnih in elektrolitskih motenj pri kronični ledvični odpovedi

Ob pojavu proteinurije je predpisana dieta z nizko vsebnostjo beljakovin in soli, pri čemer se vnos živalskih beljakovin omeji na 0,6-0,7 g/kg telesne teže (v povprečju do 40 g beljakovin) z zadostno kalorično vsebnostjo hrane (35-50 kcal/kg/dan), vnos soli pa na 3-5 g/dan.

Pri ravni kreatinina v krvi 120–500 μmol/l se izvaja simptomatsko zdravljenje kronične ledvične odpovedi, vključno z zdravljenjem ledvične anemije, osteodistrofije, hiperkaliemije, hiperfosfatemije, hipokalcemije itd. Z razvojem kronične ledvične odpovedi se pojavijo določene težave pri nadzoru presnove ogljikovih hidratov, povezane s spremembami v potrebi po insulinu. Ta nadzor je precej zapleten in ga je treba izvajati individualno.

Za hiperkaliemijo (> 5,5 mEq/L) se bolnikom predpiše:

• Hidrokrotiazid peroralno 25-50 mg zjutraj na tešče ali
• Furosemid peroralno 40-160 mg zjutraj na prazen želodec 2-3 krat na teden.

+

• Natrijev polistiren sulfonat peroralno 15 g 4-krat na dan, dokler raven kalija v krvi ni dosežena in vzdrževana na največ 5,3 meq/l.

Ko raven kalija v krvi doseže 14 mEq/L, lahko zdravilo prenehate jemati.

Če je koncentracija kalija v krvi večja od 14 mEq/L in/ali so na EKG-ju prisotni znaki hude hiperkaliemije (podaljšanje intervala PQ, razširitev kompleksa QRS, glajenje valov P), je treba pod EKG-nadzorom nujno izvesti naslednje:

• Kalcijev glukonat, 10 % raztopina, 10 ml intravensko s curkom v 2–5 minutah enkrat; če ni sprememb na EKG, se lahko injiciranje ponovi.
• Topni inzulin (humani ali svinjski) kratkodelujoči 10-20 enot v raztopini glukoze (25-50 g glukoze) intravensko s curkom (v primeru normoglikemije); v primeru hiperglikemije se daje samo inzulin v skladu z ravnjo glikemije.
• Natrijev bikarbonat, 7,5 % raztopina, 50 ml intravensko s curkom, v 5 minutah (v primeru sočasne acidoze), če ni učinka, ponovite dajanje po 10–15 minutah.

Če zgornji ukrepi niso učinkoviti, se izvede hemodializa.

Pri bolnikih z azotemijo se uporabljajo enterosorbenti:

• Aktivno oglje peroralno 1-2 g 3-4 dni, trajanje terapije se določi individualno oz.
• Povidon, prašek, peroralno 5 g (raztopiti v 100 ml vode) 3-krat na dan, trajanje zdravljenja se določi individualno.

V primeru motenj presnove fosforja in kalcija (običajno hiperfosfatemija in hipokalciemija) je predpisana dieta, ki omejuje fosfat v hrani na 0,6-0,9 g/dan, če pa je neučinkovita, se uporabljajo kalcijevi pripravki. Ciljna raven fosforja v krvi je 4,5-6 mg%, kalcija - 10,5-11 mg%. V tem primeru je tveganje za ektopično kalcifikacijo minimalno. Uporaba aluminijevih gelov, ki vežejo fosfat, mora biti omejena zaradi visokega tveganja za zastrupitev. Zaviranje endogene sinteze 1,25-dihidroksivitamina D in odpornost kostnega tkiva na paratiroidni hormon poslabšata hipokalcemijo, ki jo zdravimo z metaboliti vitamina D. Pri hudem hiperparatiroidizmu je indicirana kirurška odstranitev hiperplastičnih obščitničnih žlez.

Bolnikom s hiperfosfatemijo in hipokalcemijo so predpisani:

• Kalcijev karbonat, v začetnem odmerku 0,5-1 g elementarnega kalcija peroralno 3-krat na dan med obroki, po potrebi se odmerek poveča vsakih 2-4 tedne (največ do 3 g 3-krat na dan), dokler raven fosforja v krvi ne doseže 4,5-6 mg%, kalcija - 10,5-11 mg%.

±

• Kalcitriol 0,25-2 mcg peroralno enkrat na dan pod nadzorom vsebnosti kalcija v serumu dvakrat na teden. Predpiše se v primeru ledvične anemije s kliničnimi manifestacijami ali sočasne kardiovaskularne patologije.
• Epoetin-beta subkutano 100-150 U/kg enkrat na teden, dokler hematokrit ne doseže 33-36%, raven hemoglobina pa 110-120 g/l.
• Železov sulfat peroralno 100 mg (v smislu dvovalentnega železa) 1-2-krat na dan 1 uro pred obroki, dolgotrajno ali
• Kompleks železovega (III) hidroksida s saharozo (raztopina 20 mg/ml) 50–200 mg (2,5–10 ml) pred infuzijo razredčite v 0,9 % raztopini natrijevega klorida (za vsak 1 ml zdravila 20 ml raztopine), intravensko kapalno, dajajte s hitrostjo 100 ml 15 minut 2–3-krat na teden, trajanje terapije se določi individualno oz.
• Kompleks železovega (III) hidroksida s saharozo (raztopina 20 mg/ml) 50–200 mg (2,5–10 ml) intravensko s curkom s hitrostjo 1 ml/min 2–3-krat na teden, trajanje zdravljenja se določi individualno.

Indikacije za zunajtelesne metode zdravljenja kronične ledvične odpovedi pri sladkorni bolezni se določijo prej kot pri bolnikih z drugimi ledvičnimi boleznimi, saj se pri sladkorni bolezni pri višjih vrednostih SCF razvije zastajanje tekočine, neravnovesje dušika in elektrolitov. Če se SCF zmanjša na manj kot 15 ml/min in se raven kreatinina poveča na 600 μmol/l, je treba oceniti indikacije in kontraindikacije za uporabo metod nadomestnega zdravljenja: hemodialize, peritonealne dialize in presaditve ledvic.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Zdravljenje uremije

Povečanje ravni kreatinina v serumu v območju od 120 do 500 μmol/l označuje konzervativno fazo kronične ledvične odpovedi. V tej fazi se izvaja simptomatsko zdravljenje, katerega cilj je odpraviti zastrupitev, ustaviti hipertenzivni sindrom in odpraviti motnje vodno-elektrolitskega ravnovesja. Višje vrednosti kreatinina v serumu (500 μmol/l in več) in hiperkaliemija (več kot 6,5–7,0 mmol/l) kažejo na začetek terminalne faze kronične ledvične odpovedi, ki zahteva zunajtelesne dializne metode čiščenja krvi.

Zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo v tej fazi izvajajo skupaj endokrinologi in nefrologi. Bolniki v terminalni fazi kronične ledvične odpovedi so hospitalizirani v specializiranih nefroloških oddelkih, opremljenih z dializnimi aparati.

Zdravljenje diabetične nefropatije v konzervativni fazi kronične ledvične odpovedi

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 in 2, ki se zdravijo z insulinom, je napredovanje kronične ledvične odpovedi pogosto značilno po razvoju hipoglikemičnih stanj, ki zahtevajo zmanjšanje odmerka eksogenega insulina (Zabrodov fenomen). Razvoj tega sindroma je povezan z dejstvom, da se pri hudi poškodbi ledvičnega parenhima aktivnost ledvične insulinaze, ki sodeluje pri razgradnji insulina, zmanjša. Zato se eksogeno aplicirani insulin počasi presnavlja, dolgo časa kroži v krvi in povzroča hipoglikemijo. V nekaterih primerih se potreba po insulinu tako zmanjša, da so zdravniki prisiljeni za nekaj časa preklicati injekcije insulina. Vse spremembe odmerka insulina je treba izvajati le ob obveznem spremljanju ravni glikemije. Bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali peroralna hipoglikemična zdravila, je treba z razvojem kronične ledvične odpovedi prenesti na insulinsko terapijo. To je posledica dejstva, da se z razvojem kronične ledvične odpovedi izločanje skoraj vseh zdravil sulfonilsečnine (razen gliklazida in glikvidona) in zdravil iz skupine bigvanidov močno zmanjša, kar vodi do povečanja njihove koncentracije v krvi in povečanega tveganja za toksične učinke.

Korekcija krvnega tlaka postaja glavna metoda zdravljenja progresivne ledvične patologije, ki lahko upočasni nastanek terminalne ledvične odpovedi. Cilj antihipertenzivne terapije, pa tudi proteinurične faze diabetične nefropatije, je vzdrževanje krvnega tlaka na ravni, ki ne presega 130/85 mm Hg. Zdravila prve izbire, tako kot v drugih fazah diabetične nefropatije, so zaviralci ACE. Hkrati je treba vedeti, da je treba ta zdravila uporabljati previdno v hudi fazi kronične ledvične odpovedi (raven kreatinina v serumu nad 300 μmol/l) zaradi možnega prehodnega poslabšanja ledvične filtracijske funkcije in razvoja hiperkaliemije. V fazi kronične ledvične odpovedi monoterapija običajno ne vodi do stabilizacije ravni krvnega tlaka, zato je priporočljivo izvajati kombinirano zdravljenje z antihipertenzivnimi zdravili, ki spadajo v različne skupine (zaviralci ACE + diuretiki zanke + zaviralci kalcijevih kanalčkov + selektivni zaviralci beta + zdravila centralnega delovanja). Pogosto le 4-komponentni režim zdravljenja arterijske hipertenzije pri kronični ledvični odpovedi omogoča doseganje želene ravni krvnega tlaka.

Glavno načelo zdravljenja nefrotskega sindroma je odprava hipoalbuminemije. Ko koncentracija albumina v serumu pade pod 25 g/l, so priporočljive infuzije raztopine albumina. Hkrati se uporabljajo diuretiki zanke, pri čemer odmerek furosemida (npr. lasix) doseže 600-800 in celo 1000 mg/dan. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (spironolakton, triamteren), se v fazi kronične ledvične odpovedi ne uporabljajo zaradi tveganja za razvoj hiperkaliemije. Tiazidni diuretiki so prav tako kontraindicirani pri ledvični odpovedi, saj prispevajo k zmanjšanju filtracijske funkcije ledvic. Kljub množični izgubi beljakovin v urinu pri nefrotskem sindromu je treba še naprej upoštevati načelo diete z nizko vsebnostjo beljakovin, pri kateri vsebnost živalskih beljakovin ne sme presegati 0,8 g na 1 kg telesne teže. Hiperholesterolemija je značilna za nefrotski sindrom, zato režim zdravljenja nujno vključuje hipolipidemična zdravila (najučinkovitejša zdravila so iz skupine statinov). Prognoza bolnikov s sladkorno boleznijo z diabetično nefropatijo v fazi kronične ledvične odpovedi in z nefrotskim sindromom je izjemno neugodna. Takšne bolnike je treba takoj pripraviti na zunajtelesne metode zdravljenja kronične ledvične odpovedi.

Bolniki s kronično ledvično odpovedjo, pri katerih serumski kreatinin preseže 300 μmol/l, morajo čim bolj omejiti vnos živalskih beljakovin (do 0,6 g na 1 kg telesne teže). Le v primeru kombinacije kronične ledvične odpovedi in nefrotskega sindroma je dovoljen vnos beljakovin v količini 0,8 g na kg telesne teže.

Če je dieta z nizko vsebnostjo beljakovin potrebna vse življenje, se lahko pri bolnikih z nizko prehransko vrednostjo pojavijo težave, povezane s katabolizmom lastnih beljakovin. Zaradi tega je priporočljiva uporaba ketonskih analogov aminokislin (na primer zdravilo ketosteril). Pri zdravljenju s tem zdravilom je treba spremljati raven kalcija v krvi, saj se pogosto razvije hiperkalciemija.

Anemija, ki se pogosto pojavlja pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo, je običajno povezana z zmanjšano sintezo ledvičnega eritropoetina, hormona, ki zagotavlja eritropoezo. Za nadomestno zdravljenje se uporablja rekombinantni humani eritropoetin (epoetin alfa, epoetin beta). Med zdravljenjem se pomanjkanje železa v serumu pogosto poveča, zato je treba za učinkovitejše zdravljenje terapijo z eritropoetinom kombinirati z zdravili, ki vsebujejo železo. Med zapleti terapije z eritropoetinom spadajo razvoj hude arterijske hipertenzije, hiperkaliemije in visoko tveganje za trombozo. Vse te zaplete je lažje nadzorovati, če je bolnik na hemodializi. Zato le 7–10 % bolnikov prejema terapijo z eritropoetinom v preddializni fazi kronične ledvične odpovedi, približno 80 % pa jih to zdravljenje začne, ko so premeščeni na dializo. V primeru nenadzorovane arterijske hipertenzije in hude koronarne srčne bolezni je zdravljenje z eritropoetinom kontraindicirano.

Razvoj kronične ledvične odpovedi je značilen po hiperkaliemiji (več kot 5,3 mmol/l) zaradi zmanjšanega izločanja kalija skozi ledvice. Zaradi tega bolnikom svetujemo, da iz prehrane izključijo živila, bogata s kalijem (banane, suhe marelice, agrumi, rozine, krompir). V primerih, ko hiperkaliemija doseže vrednosti, ki ogrožajo srčni zastoj (več kot 7,0 mmol/l), se intravensko daje fiziološki antagonist kalija - 10 % raztopina kalcijevega glukonata. Za odstranjevanje kalija iz telesa se uporabljajo tudi ionske izmenjevalne smole.

Motnje presnove kalcija in fosforja pri kronični ledvični odpovedi so značilne za razvoj hiperfosfatemije in hipokalcemije. Za odpravo hiperfosfatemije je treba omejiti uživanje živil, bogatih s fosforjem (ribe, trdi in predelani siri, ajda itd.), in predpisati zdravila, ki vežejo fosfor v črevesju (kalcijev karbonat ali kalcijev acetat). Za odpravo hipokalcemije se predpisujejo kalcijevi pripravki in holekalciferol. Po potrebi se izvede kirurška odstranitev hiperplastičnih obščitničnih žlez.

Enterosorbenti so snovi, ki lahko vežejo strupene produkte v črevesju in jih odstranijo iz telesa. Delovanje enterosorbentov pri kronični ledvični odpovedi je usmerjeno na eni strani v povzročanje reabsorpcije uremičnih toksinov iz krvi v črevesje, na drugi strani pa v zmanjšanje pretoka črevesnih toksinov iz črevesja v kri. Kot enterosorbenti se lahko uporabijo aktivno oglje, povidon (na primer enterodezis), minisorb, ionske izmenjevalne smole. Enterosorbente je treba jemati med obroki, 1,5-2 uri po zaužitju glavnih zdravil. Pri zdravljenju s sorbenti je pomembno spremljati pravilnost delovanja črevesja; po potrebi se predpišejo odvajala ali se izvajajo čistilni klistirji.

Zdravljenje diabetične nefropatije v terminalni fazi kronične ledvične odpovedi

V Združenih državah Amerike in številnih evropskih državah (Švedska, Finska, Norveška) je sladkorna bolezen postala vodilni vzrok bolezni ledvic, ki zahtevajo zunajtelesno zdravljenje. Hkrati se je stopnja preživetja takšnih bolnikov znatno povečala. Splošne indikacije za zunajtelesne metode zdravljenja kronične ledvične odpovedi pri sladkorni bolezni se pojavijo prej kot pri bolnikih z drugimi boleznimi ledvic. Indikacije za dializo pri bolnikih s sladkorno boleznijo so zmanjšanje SCF na 15 ml/min in raven kreatinina v serumu več kot 600 μmol/l.

Trenutno se pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo v terminalni fazi uporabljajo tri metode nadomestnega zdravljenja: hemodializa, peritonealna hemodializa in presaditev ledvice.

Prednosti neprekinjene dialize:

• strojna metoda čiščenja krvi se izvaja 3-krat na teden (ne dnevno);
• redno spremljanje s strani zdravstvenega osebja (3-krat na teden);
• dostopnost metode za paciente, ki so izgubili vid (niso sposobni samostojne oskrbe).

Slabosti kontinuirane dialize:

• težave pri zagotavljanju žilnega dostopa (zaradi krhkosti poškodovanih žil);
• poslabšanje hemodinamskih motenj;
• težave pri obvladovanju sistemskega arterijskega tlaka;
• hitro napredovanje kardiovaskularne patologije;
• napredovanje retinopatije;
• težave pri nadzoru glikemije;
• trajna hospitalizacija.

Stopnja preživetja bolnikov s sladkorno boleznijo na hemodializi je po enem letu 82 %, po treh letih 48 % in po petih letih 28 %.

Prednosti peritonealne dialize:

• ne zahteva bolnišničnega zdravljenja (prilagojeno domačim razmeram);
• zagotavlja stabilnejše kazalnike sistemske in ledvične hemodinamike;
• zagotavlja visoko stopnjo čiščenja strupenih molekul medija;
• omogoča intraperitonealno dajanje insulina;
• žilni dostop ni potreben;
• 2-3-krat ceneje kot hemodializa.

Slabosti peritonealne dialize:

• dnevni postopki (4-5-krat na dan);
• nezmožnost samostojnega izvajanja postopkov zaradi izgube vida;
• tveganje za razvoj ponavljajočega se peritonitisa;
• napredovanje retinopatije.

Po podatkih Združenih držav Amerike in Evrope stopnja preživetja bolnikov s sladkorno boleznijo na peritonealni dializi ni slabša od stopnje na hemodializi, pri bolnikih s sladkorno boleznijo pa je celo višja kot pri uporabi hemodialize. Stopnja preživetja bolnikov s sladkorno boleznijo na kontinuirani ambulantni peritonealni dializi (CAPD) v prvem letu je 92 %, v 2 letih - 76 %, v 5 letih - 44 %.

Prednosti presaditve ledvice:

• popolna ozdravitev odpovedi ledvic v obdobju delovanja presadka;
• stabilizacija retinopatije;
• odprava polinevropatije;
• dobra rehabilitacija;
• zadovoljiva stopnja preživetja.

Slabosti presaditve ledvice:

• potreba po kirurškem posegu;
• tveganje zavrnitve presadka;
• težave pri vzdrževanju presnovnega nadzora pri jemanju steroidnih zdravil;
• visoko tveganje za infekcijske zaplete zaradi jemanja citostatikov;
• ponovitev diabetične glomeruloskleroze v presajeni ledvici.

Stopnja preživetja bolnikov po presaditvi ledvice je 94 % v enem letu, 79 % v petih letih in 50 % v desetih letih.

Kombinirana presaditev ledvice in trebušne slinavke

Idejo o takšni kombinirani operaciji upravičuje možnost popolne klinične rehabilitacije bolnika, saj uspešna presaditev organov vključuje odpravo manifestacij ledvične odpovedi in same sladkorne bolezni, ki je povzročila ledvično patologijo. Hkrati je stopnja preživetja bolnikov s sladkorno boleznijo in presaditvijo po takšnih operacijah nižja kot pri izolirani presaditvi ledvice. To je posledica velikih tehničnih težav pri izvedbi operacije. Kljub temu je bilo do konca leta 2000 v Združenih državah Amerike opravljenih več kot 1000 kombiniranih presaditev ledvic in trebušne slinavke. Triletna stopnja preživetja bolnikov je bila 97 %. Znatno izboljšanje kakovosti življenja bolnikov, zaustavitev napredovanja okvare ciljnih organov pri sladkorni bolezni, neodvisnost od insulina so ugotovili pri 60–92 % bolnikov. Z izboljšanjem novih tehnologij v medicini je možno, da bo ta vrsta nadomestnega zdravljenja v prihodnjih letih prevzela vodilni položaj.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Novo pri zdravljenju diabetične nefropatije

Trenutno se iščejo novi načini preprečevanja in zdravljenja diabetične nefropatije. Za najbolj obetavne med njimi velja uporaba zdravil, ki vplivajo na biokemične in strukturne spremembe v bazalni membrani glomerulov ledvic.

Obnova selektivnosti glomerularne bazalne membrane

Znano je, da pomembno vlogo pri razvoju diabetične nefropatije igra oslabljena sinteza glikozaminoglikana heparan sulfata, ki je del glomerularne bazalne membrane in zagotavlja selektivnost naboja ledvičnega filtra. Obnavljanje te spojine v žilnih membranah bi lahko obnovilo oslabljeno prepustnost membrane in zmanjšalo izgubo beljakovin z urinom. Prve poskuse uporabe glikozaminoglikanov za zdravljenje diabetične nefropatije so izvedli G. Gambaro in sodelavci (1992) na modelu podgan s streptozotocinsko sladkorno boleznijo. Ugotovljeno je bilo, da njegova zgodnja uporaba - na začetku sladkorne bolezni - preprečuje razvoj morfoloških sprememb v ledvičnem tkivu in pojav albuminurije. Uspešne eksperimentalne študije so omogočile prehod na klinična preskušanja zdravil, ki vsebujejo glikozaminoglikane, za preprečevanje in zdravljenje diabetične nefropatije. Relativno pred kratkim se je na ruskem farmacevtskem trgu pojavil pripravek glikozaminoglikana podjetja Alfa Wassermann (Italija) Vesel Due F (INN - sulodeksid). Pripravek vsebuje dva glikozaminoglikana - nizkomolekularni heparin (80 %) in dermatan (20 %).

Znanstveniki so preučevali nefroprotektivno delovanje tega zdravila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 z različnimi stopnjami diabetične nefropatije. Pri bolnikih z mikroalbuminurijo se je izločanje albumina z urinom znatno zmanjšalo že 1 teden po začetku zdravljenja in ostalo na doseženi ravni 3–9 mesecev po prenehanju jemanja zdravila. Pri bolnikih s proteinurijo se je izločanje beljakovin z urinom znatno zmanjšalo 3–4 tedne po začetku zdravljenja. Doseženi učinek je ostal tudi po prenehanju jemanja zdravila. Zapletov zdravljenja niso opazili.

Tako lahko zdravila iz skupine glikozaminoglikanov (zlasti sulodekside) štejemo za učinkovita, brez stranskih učinkov heparina, enostavna za uporabo sredstva za patogenetsko zdravljenje diabetične nefropatije.

Vpliv na neencimsko glikozilacijo beljakovin

Neencimska glikozilacija strukturnih proteinov glomerularne bazalne membrane v pogojih hiperglikemije vodi do motenj njihove konfiguracije in izgube normalne selektivne prepustnosti za proteine. Obetavna smer pri zdravljenju žilnih zapletov sladkorne bolezni je iskanje zdravil, ki lahko prekinejo reakcijo neencimske glikozilacije. Zanimiva eksperimentalna ugotovitev je bila sposobnost acetilsalicilne kisline, da zmanjša glikozilacijo proteinov. Vendar pa njena uporaba kot zaviralca glikozilacije ni našla široke klinične razširjenosti, saj morajo biti odmerki, pri katerih zdravilo učinkuje, precej veliki, kar je polno stranskih učinkov.

Za prekinitev reakcije neencimske glikozilacije se v eksperimentalnih študijah od konca 80. let 20. stoletja uspešno uporablja zdravilo aminogvanidin, ki ireverzibilno reagira s karboksilnimi skupinami reverzibilnih glikozilacijskih produktov in ustavi ta proces. Pred kratkim je bil sintetiziran bolj specifičen zaviralec nastajanja končnih produktov glikozilacije, piridoksamin.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Vpliv na poliolno pot presnove glukoze

Povečana presnova glukoze preko poliolne poti pod vplivom encima aldoza reduktaze vodi do kopičenja sorbitola (osmotsko aktivne snovi) v tkivih, neodvisnih od insulina, kar prispeva tudi k razvoju poznih zapletov sladkorne bolezni. Za prekinitev tega procesa se v kliniki uporabljajo zdravila iz skupine zaviralcev aldoza reduktaze (tolrestat, statil). Številne študije so pokazale zmanjšanje albuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ki so prejemali zaviralce aldoza reduktaze. Vendar pa je klinična učinkovitost teh zdravil bolj izrazita pri zdravljenju diabetične nevropatije ali retinopatije in manjša pri zdravljenju diabetične nefropatije. To je lahko posledica dejstva, da ima poliolna pot presnove glukoze manjšo vlogo pri patogenezi diabetične okvare ledvic kot v žilah drugih tkiv, neodvisnih od insulina.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Vpliv na aktivnost endotelijskih celic

Eksperimentalne in klinične študije so jasno potrdile vlogo endotelina-1 kot mediatorja napredovanja diabetične nefropatije. Zato je pozornost številnih farmacevtskih podjetij usmerjena v sintezo zdravil, ki lahko blokirajo povečano proizvodnjo tega faktorja. Trenutno potekajo eksperimentalna preskušanja zdravil, ki blokirajo receptorje za endotelin-1. Prvi rezultati kažejo, da so ta zdravila manj učinkovita kot zaviralci ACE.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Vrednotenje učinkovitosti zdravljenja

Merila za učinkovitost preprečevanja in zdravljenja diabetične nefropatije vključujejo splošna merila za učinkovito zdravljenje sladkorne bolezni, pa tudi preprečevanje klinično izraženih stopenj diabetične nefropatije in upočasnitev stopnje upadanja ledvične filtracijske funkcije ter napredovanja kronične ledvične odpovedi.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Zapleti in stranski učinki zdravljenja

Večina zapletov in stranskih učinkov zdravljenja diabetične nefropatije se razvije kot posledica predpisovanja zdravil brez upoštevanja kontraindikacij in prilagajanja odmerka glede na delovanje ledvic.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Napake in neupravičena imenovanja

Med najpogostejše napake pri zdravljenju diabetične nefropatije spadajo pozna uporaba antihipertenzivnih zdravil in znižanje krvnega tlaka na suboptimalno raven, zavrnitev terapije z zaviralci ACE pri bolnikih z normalnim krvnim tlakom, uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem, in uporaba tako imenovanih angioprotektorjev (trental, komplamin).

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Napoved

Smrtnost zaradi uremije pri sladkorni bolezni tipa 2 je približno 5–10 %. Intenzivna inzulinska terapija s kompenzacijo presnove ogljikovih hidratov zmanjša tveganje za diabetično nefropatijo za 60 %, upočasni progradni potek in lahko prepreči ali vsaj znatno odloži nastanek ledvične odpovedi. Zgodnji začetek zdravljenja z zaviralci ACE znatno zmanjša stopnjo napredovanja, pa tudi splošno in kardiovaskularno umrljivost.

V zadnjem desetletju se je kakovost življenja bolnikov z diabetično nefropatijo izboljšala. Upočasnitev stopnje upadanja SCF je omogočila podaljšanje obdobja pred dializo. Stopnja preživetja bolnikov s sladkorno boleznijo na hemodializi 5 let presega 60 %, stopnja preživetja po presaditvi ledvic 10 let pa presega 50 %. Problem zagotavljanja zunajtelesne metode zdravljenja bolnikov s sladkorno boleznijo s terminalno odpovedjo ledvic ostaja pereč, kar nas sili, da se osredotočimo na čim zgodnejšo diagnozo diabetične nefropatije in pravočasno uvedbo ustrezne patogenetske terapije.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]