Zdravljenje osteoartritisa: hondroprotektiki

Glukozamin sulfat

Glukozamin sulfat (sulfatizirani derivat naravnega aminomonosaharida glukozamina) je bil kot naravna sestavina sklepnega hrustanca prvič uporabljen kot sredstvo za spodbujanje reparativnih procesov pri bolnikih z osteoartritisom pred več kot 20 leti. Glukozamin sulfat ima dobro biološko uporabnost pri peroralnem jemanju in farmakokinetični profil, ki je ugoden za osteoartritis, vključno z afiniteto za sklepni hrustanec. V pogojih in vivo glukozamin sintetizirajo hondrociti iz glukoze v prisotnosti glutamina. Glukozamin nato hondrociti uporabijo za sintezo glikozaminoglikanov in proteoglikanov.

Glukozamin ima pomembno vlogo v biokemičnih procesih, ki se odvijajo v sklepnem hrustancu, saj tvori polisaharidne verige glavnih glikozaminoglikanov sinovialne tekočine in hrustančnega matriksa.

Farmakodinamični učinki glukozamin sulfata

Dejanje	Raziskovalni podatki
Anabolični	Glukozamin je bistveni substrat za sintezo glikozaminoglikanov in proteoglikanov (Vidal in Plana RR et al. 1978) Spodbuja sintezo proteoglikanov s kulturo človeških hondrocitov (Bassleer C. et al., 1998) poveča izražanje proteoglikanskih genov v človeških hondrocitih (Piperno M. et al., 2000)
Antikatabolično	Zavira delovanje katabolnih encimov, kot so stromelizin, kolagenaza, fosfolipaza A2 in agrekinaza (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) Spodbuja adhezijo hondrocitov na fibronektin (Piperno M. et al., 1998)
Protivnetno	Zavira nastanek superoksidnih radikalov (Setnikar I. et al., 1991) Zavira aktivnost lizosomskih encimov (Setnikar I. et al., 1991) Zavira inducirano sintezo MO (Shikman AR et al., 1999) Znižuje raven IL-1R v sinovialni tekočini (Pelletier JP et al., 1999) Ne zavira sinteze prostaglandinov (Setnikar I. et al., 1991)

V kontrolirani študiji so W. Noack in sodelavci (1994) ugotovili, da je učinkovitost štiritedenskega zdravljenja z glukozamin sulfatom v odmerku 1500 mg/dan (n=126) bistveno presegla učinkovitost placeba (n=126). Učinek zdravljenja se je pokazal po 2 tednih terapije, nato pa so se simptomi osteoartritisa v 2 tednih še naprej slabili. Število neželenih učinkov v glavni skupini se ni statistično razlikovalo od števila v skupini s placebom.

H. Muller-Fasbender in sodelavci (1994) so v randomizirani dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji ugotovili, da je bila učinkovitost štiritedenskega zdravljenja z glukozamin sulfatom v odmerku 1500 mg/dan (n=100) enakovredna učinkovitosti ibuprofena v odmerku 1200 mg/dan (n=99) pri bolnikih z osteoartritisom kolena. Glukozamin sulfat je bil slabši od ibuprofena v hitrosti nastopa učinka (2 tedna po začetku zdravljenja), vendar je bil bistveno boljši v varnosti (6 % neželenih učinkov v skupini z glukozamin sulfatom in 35 % v skupini z ibuprofenom; p<0,001). Predčasno prekinitev zdravljenja je bila zabeležena pri 1 % bolnikov, ki so jemali glukozamin sulfat, in pri 7 % bolnikov, zdravljenih z ibuprofenom (p=0,035).

Šesttedensko zdravljenje bolnikov z osteoartritisom kolenskih sklepov z intramuskularnim dajanjem zdravila (n ⁼ 79, 400 mg 2-krat na teden) se je izkazalo za učinkovitejše od placeba (n = 76), je pokazala randomizirana dvojno slepa študija.

Cilj študije GX Quija in sodelavcev (1998) je bil primerjati učinke glukozamin sulfata in ibuprofena na simptome osteoartritisa kolena. Štiri tedne je 88 bolnikov prejemalo glukozamin sulfat v odmerku 1500 mg/dan, 90 bolnikov pa ibuprofen v odmerku 1200 mg/dan, po koncu zdravljenja pa je sledilo dvotedensko opazovalno obdobje. Avtorji so ugotovili, da je bila učinkovitost glukozamin sulfata enakovredna učinkovitosti ibuprofena, učinek pa se je ohranil še 2 tedna po koncu zdravljenja z glukozamin sulfatom.

JY Reginster in sodelavci (2001) so preučevali učinek glukozamin sulfata v odmerku 1500 mg/dan (n=106) na napredovanje strukturnih sprememb v sklepih in simptome osteoartritisa pri bolnikih z gonartrozo v primerjavi s placebom (n=106) po treh letih zdravljenja. V skupini, ki je prejemala placebo, je bilo napredovanje zoženja sklepne špranje opaženo s povprečno hitrostjo 0,1 mm na leto, medtem ko pri bolnikih, zdravljenih z glukozamin sulfatom, napredovanja zoženja sklepne špranje ni bilo opaženo. Tako je bila do konca 3 let zdravljenja povprečna in minimalna višina sklepne špranje pri bolnikih, ki so prejemali glukozamin sulfat, bistveno večja kot v skupini, ki je prejemala placebo (p=0,043 oziroma p=0,003).

V kratkotrajnih kontroliranih kliničnih preskušanjih so neželene učinke med zdravljenjem z glukozamin sulfatom v povprečju opazili v 15 % primerov; neželene učinke so v skupinah, ki so prejemale placebo, zabeležili s približno enako pogostostjo. Neželeni učinki zdravljenja z glukozamin sulfatom so bili običajno prehodni, blagi in so se kazali kot občutek nelagodja in bolečine v želodcu, zaprtje, driska, napenjanje, slabost, preobčutljivostne reakcije (srbeč kožni izpuščaj, eritem) so bile redke, zelo redke pa - glavobol, motnje vida, izpadanje las.

Hondroitin sulfat

Hondroitin sulfat je glikozaminoglikan, lokaliziran v zunajceličnem matriksu sklepnega hrustanca. Farmakokinetične študije so pokazale, da se po peroralnem jemanju dobro absorbira in da se v visokih koncentracijah nahaja v sinovialni tekočini. Študije in vitro so pokazale, da ima hondroitin sulfat protivnetno delovanje, predvsem na celično komponento vnetja, spodbuja sintezo hialuronske kisline in proteoglikanov ter zavira delovanje proteolitičnih encimov.

V. Mazieres in sodelavci (1996) so v randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi študiji proučevali učinkovitost in prenašanje hondroitin sulfata pri 120 bolnikih z osteoartritisom kolenskih in kolčnih sklepov. Bolniki so 3 mesece jemali hondroitin sulfat ali placebo, 4 kapsule na dan, nato pa je sledila 2-mesečna faza opazovanja, med katero so bili ocenjeni oddaljeni rezultati. Primarno merilo učinkovitosti je bila potreba po nesteroidnih protivnetnih zdravilih (NSAID), izražena v ekvivalentu diklofenaka (mg). Po zaključku 3-mesečnega zdravljenja so bolniki, ki so jemali hondroitin sulfat, potrebovali bistveno manj nesteroidnih protivnetnih zdravil kot bolniki, ki so prejemali placebo, v obdobju opazovanja pa se je povprečni dnevni odmerek nesteroidnih protivnetnih zdravil še naprej zmanjševal. Analiza sekundarnih meril učinkovitosti (VAS, Lequesnejev indeks, splošna ocena učinkovitosti s strani zdravnika in bolnikov) je prav tako pokazala statistično pomembno prednost preučevanega zdravila pred placebom. Prenašanje hondroitin sulfata je bilo primerljivo s placebom - neželeni učinki so bili zabeleženi pri 7 bolnikih kontrolne skupine (gastralgija, zaprtje, driska, edem vek) in pri 10 bolnikih kontrolne skupine (gastralgija, slabost, driska, zaspanost, suhost ustne sluznice).

Druga multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je primerjala učinkovitost in prenašanje dveh odmernih režimov hondroitin sulfata (1200 mg/dan enkrat ali v 3 odmerkih) pri bolnikih z osteoartritisom kolena (Kellgren in Lawrence stopnje I-III). Bolniki, ki so prejemali hondroitin sulfat, so pokazali znatno zmanjšanje Lequesnejevega indeksa in VAS (p<0,01), medtem ko je bila v skupini s placebom opažena le pomembna pozitivna sprememba VAS (p<0,05) in neznatna tendenca k zmanjšanju Lequesnejevega indeksa (p>0,05). Prenašanje hondroitin sulfata je bilo zadovoljivo in primerljivo s prenašanjem placeba (neželene učinke so opazili pri 16 od 83 bolnikov, zdravljenih s hondroitin sulfatom, in pri 12 od 44 bolnikov, ki so prejemali placebo).

V publikaciji L. Bucsija in G. Poora (1998) so povzeti rezultati 6-mesečne randomizirane dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije o učinkovitosti in prenašanju hondroitin sulfata v odmerku 800 mg/dan pri 80 bolnikih z osteoartritisom kolenskih sklepov (stopnje I-III po Kellgrenu in Lawrenceu), ki je bila izvedena v dveh centrih. Po podatkih VAS je bilo v skupini, ki je prejemala hondroitin sulfat, med celotno študijo opaženo počasno zmanjšanje intenzivnosti bolečine (za 23 % po 1 mesecu, za 36 % po 3 mesecih, za 43 % do konca zdravljenja), medtem ko je bilo v primerjavi s placebom opaženo neznatno zmanjšanje kazalnika (za 12 % po 1 mesecu, za 7 % po 3 mesecih in za 3 % do konca študije). Podobna dinamika je bila opažena pri Lequesneovem indeksu. Prenašanje hondroitin sulfata in placeba je bilo enako.

D. Uebelhart in sodelavci (1998) so v pilotni randomizirani dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji preučevali učinek hondroitin sulfata (800 mg/dan 1 leto) na napredovanje osteoartritisa kolenskih sklepov pri 42 bolnikih. Digitalna avtomatska analiza rentgenskih slik kolenskih sklepov, opravljena pred in po zdravljenju, je pokazala, da so pri bolnikih, zdravljenih s hondroitin sulfatom, opazili stabilizacijo višine sklepne špranje v medialnem predelu TFO kolenskega sklepa, medtem ko je v skupini s placebom prišlo do znatnega zoženja sklepne špranje.

V Ukrajini je registrirano zdravilo iz te skupine, Structum (Pierre Fabre Medicament, Francija). Vsebuje hondroitin sulfat, pridobljen iz hrustančnega tkiva ptic (dva izomera, hondroitin-4 in 6-sulfat). Številne študije so dokazale, da Structum zavira katabolne procese v hrustancu: zavira sintezo matričnih metaloproteinaz kolagenaze in agrekenaze, zavira apoptozo hondrocitov, zavira sintezo protiteles proti kolagenu in aktivira anabolne procese: povečuje sintezo proteoglikanov in kolagena in vitro ter spodbuja sintezo hialuronske kisline. Vsi ti podatki kažejo na potencialni "hondromodifikacijski" učinek hondroitin sulfata.

Structum obnovi mehansko celovitost in elastičnost hrustančnega matriksa ter deluje kot nekakšno mazivo za sklepne površine. Klinično se to kaže v znatnem izboljšanju gibljivosti sklepov, učinkovitem zmanjšanju intenzivnosti bolečinskega sindroma in zmanjšanju potrebe po nesteroidnih protivnetnih zdravilih (NSAID).

Dnevni odmerek je 1 g (1 kapsula 2-krat na dan). Priporočeni začetni cikel za doseganje stabilnega terapevtskega učinka naj bi bil 6 mesecev, trajanje posledičnega učinka pa od 3 do 5 mesecev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pripravki hialuronske kisline in natrijevega hialuronata

Pripravki s hialuronsko kislino in natrijevim hialuronatom so počasi delujoča sredstva proti artrozi, ki vsebujejo hialuronsko kislino ali njeno natrijevo sol - polisaharid, naravni sestavni del sklepnega hrustanca. Hialuronska kislina je naravni dejavnik, ki sodeluje pri trofiki sklepnega hrustanca.

Hialuronska kislina in njena natrijeva sol sta bili predmet številnih študij pri bolnikih z osteoartritisom, kjer so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) ali kortikosteroidi (GCS) za intraartikularno dajanje služili kot referenčno zdravilo.

Pri primerjavi intraartikularnih injekcij hialuronske kisline in metilprednizolona pri bolnikih z osteoartritisom so pokazali enako visoko učinkovitost pri nadzoru simptomov osteoartritisa. Po zdravljenju s hialuronsko kislino so opazili daljšo remisijo simptomov osteoartritisa kot po uporabi kortikosteroidov (GCS). G. Leardini in sodelavci (1987) so priporočili hialuronsko kislino kot alternativo GCS za intraartikularne injekcije.

Trenutno obstaja dvoumen odnos do pripravkov hialuronske kisline. Obstajajo podatki, ki kažejo, da je učinek njenih intraartikularnih injekcij sestavljen iz vsote učinkov placeba in artrocenteze, ki se vedno izvede pred injiciranjem. Poleg tega so JR Kirwan, E. Rankin (1997) in GN Smith et al. (1998) odkrili škodljiv učinek hialuronske kisline na stanje sklepnega hrustanca pri živalih.

Po mnenju K. D. Brandta (2002) so protislovni rezultati kliničnih študij hialuronske kisline do neke mere odvisni od nenatančnega vnosa zdravila v sklepno votlino. Tako je bil po podatkih A. Johnsa in sodelavcev (1997) le v 66 % primerov depot metilprednizolona natančno vnesen v kolensko sklepno votlino, medtem ko je bila učinkovitost zdravljenja povezana z natančnostjo vnosa v sklepno votlino. Natančnost vnosa zdravila v sklepno votlino se poveča s predhodno aspiracijo tekočine. Poleg tega so lahko protislovni rezultati kliničnih študij uporabe pripravkov hialuronske kisline posledica dejstva, da se za njihovo izdelavo uporabljajo polisaharidi različnih molekulskih mas in različnega izvora.

Uporaba intraartikularnih injekcij hialuronske kisline je priporočljiva za bolnike, pri katerih so druge vrste zdravljenja neučinkovite ali povzročajo neželene učinke, ki zahtevajo prekinitev zdravljenja.

Diacerein

Diacerein je derivat antrakinona, ki lahko in vitro zavira nastajanje IL-1, IL-6, TNF-a in LIF, s čimer zmanjša število receptorjev aktivatorja plazminogena na sinovocitih in hondrocitih, s čimer zavira pretvorbo plazminogena v plazmin in zmanjšuje nastajanje dušikovega oksida. Zaradi teh učinkov diacerein zmanjša nastajanje metaloproteinaz kolagenaze in stromelizina ter zavira sproščanje lizosomskih encimov, kot so beta-glukuronidaza, elastaza in mieloperoksidaza. Hkrati zdravilo spodbuja sintezo proteoglikanov, glikozaminoglikanov in hialuronske kisline. V eksperimentalnem modeliranju osteoartroze pri živalih in vivo diacerein učinkovito zmanjšuje vnetje in poškodbe sklepnega hrustanca, ne da bi vplival na sintezo PG.

Diacerein velja za simptomatsko zdravilo s počasnim delovanjem za zdravljenje osteoartritisa (SYSADOA), saj se analgetični učinek pojavi po 2–4 tednih zdravljenja, doseže največ po 4–6 tednih in traja več mesecev po koncu zdravljenja. V prvih 2–3 tednih zdravljenja se lahko diacerein po potrebi kombinira z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) ali tako imenovanimi preprostimi analgetiki. Med zdravljenjem z diacereinom opazimo naslednje neželene učinke:

• mehko blato (v 7 % primerov) v prvih nekaj dneh zdravljenja, ki v večini primerov spontano izgine,
• driska, bolečine v epigastrični regiji (v 3-5 % primerov),
• slabost, bruhanje (v < 1 % primerov).

V prospektivni randomizirani dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih z osteoartritisom kolčnih sklepov je bilo ugotovljeno, da diacerein v odmerku 100 mg/dan ni bil slabši po učinkovitosti od tenoksikama (80 mg/dan) in je bil bistveno boljši od placeba. Hkrati je bila kombinacija diacereina in tenoksikama bistveno učinkovitejša od monoterapije z diacereinom ali tenoksikamom. Začetek analgetičnega učinka diacereina je bil opažen do konca prvega tedna zdravljenja, medtem ko je bila učinkovitost tenoksikama zabeležena že v prvih dneh zdravljenja. Pri bolnikih, zdravljenih z diacereinom, je bila blaga driska opažena v 37 % primerov.

Po R. Marcolongu in sodelavcih (1988) je imel diacerein simptomatski učinek, enakovreden učinku naproksena, doseženi učinek pa je trajal 2 meseca po koncu zdravljenja z diacereinom, medtem ko v skupini bolnikov, ki so jemali naproksen, takšnega pojava niso opazili.

M. Lesquesne in sodelavci (1998) so ugotovili, da je bila potreba po nesteroidnih protivnetnih zdravilih pri bolnikih z osteoartritisom kolenskih in kolčnih sklepov med zdravljenjem z diacereinom statistično značilno manjša kot med zdravljenjem s placebom.

G. Bianchi-Porro in sodelavci (1991) so opazili poškodbo sluznice želodca in/ali dvanajstnika pri 50 % bolnikov, zdravljenih z naproksenom (750 mg/dan), in pri 10 % bolnikov, ki so prejemali diacerein (100 mg/dan). Zdravilo v Ukrajini ni registrirano.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Neumiljive snovi iz avokada in soje

Neumiljive spojine avokada in soje se ekstrahirajo iz plodov avokada in soje v razmerju 1:2. Glede na študije in vitro lahko zavirajo IL-1 in spodbujajo sintezo kolagena s kulturo človeških hondrocitov, zavirajo z IL-1 inducirano proizvodnjo stromelizina, IL-6, IL-8, PGE2 _in kolagenaze. Klinična učinkovitost neumiljivih spojin avokada in soje pri bolnikih z osteoartritisom kolenskih in kolčnih sklepov je bila dokazana v dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih študijah. Po 6 mesecih zdravljenja so pri bolnikih opazili statistično značilno pozitivno dinamiko z VAS, Leken indeksom in zmanjšanjem potrebe po nesteroidnih protivnetnih zdravilih (NSAID). Ta zdravila trenutno v Ukrajini niso registrirana.

Drugi načini zdravljenja osteoartritisa

BV Christensen in sodelavci (1992) so v kontrolirani študiji ugotovili znatno zmanjšanje bolečine in zmanjšanje dnevnega odmerka analgetikov na ozadju akupunkture pri bolnikih z osteoartritisom, ki so se pripravljali na artroplastiko (7 od 42 bolnikov je operacijo zavrnilo). V številnih državah se pri zdravljenju osteoartritisa uporabljajo homeopatska in naturopatska zdravila. V zadnjih letih so se na ukrajinskem farmacevtskem trgu pojavili tako imenovani kompleksni biološki pripravki, ki vsebujejo izvlečke hialinskega hrustanca, medvretenčnih ploščic, popkovine, zarodkov, prašičje posteljice, rastlinske izvlečke, vitamine, mikroelemente, pri čemer proizvodnja nekaterih temelji na načelih homeopatije (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T.

Alflutop

Alflutop je sterilni izvleček morskih organizmov in je sestavljen iz aminokislin, peptidov, glukozida in mikroelementov - natrijevih, kalijevih, magnezijevih, železovih, bakrovih in cinkovih ionov. Glede na eksperimentalne podatke ima zdravilo edinstveno sposobnost, da hkrati spodbuja sintezo hialuronske kisline in blokira aktivnost hialuronidaze.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]