Zdravljenje prirojene disfunkcije skorje nadledvične žleze

Zdravljenje prirojenega adrenogenitalnega sindroma je odprava pomanjkanja glukokortikoidov in hiperprodukcije kortikosteroidov, ki imajo anabolični in virilizirajoči učinek.

Glukokortikoidna terapija za prirojeni adrenogenitalni sindrom je nadomestna terapija. Obnovi se povratna informacija sistema hipofize in nadledvične skorje, s čimer se zavira povečano izločanje ACTH s strani hipofize, kar posledično vodi v zaviranje izločanja androgenov s strani nadledvične skorje. Posledično se zmanjša nastajanje vmesnih produktov biosinteze - 17-hidroksiprogesterona in progesterona - in posledično tako biosinteza kot izločanje androgenov. Pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov (prednizolon itd.) se zmanjša virilizacija telesa. Zaradi odstranitve "androgene zavore" iz "ciljnih" organov pride pri deklicah in ženskah do feminizacije, mlečne žleze se razvijejo pod vplivom lastnih jajčnih hormonov in menstrualni cikel se obnovi. Dodatno dajanje spolnih hormonov običajno ni potrebno. Pri dečkih pride do pravega spolnega razvoja, pojavi se spermatogeneza, včasih pa izginejo tumorjem podobne tvorbe v modih.

Za hitro zatiranje adrenokortikotropne aktivnosti in androgene hiperfunkcije nadledvične skorje je priporočljivo začeti zdravljenje z visokimi odmerki deksametazona, ki se uporabljajo za izvajanje diferencialno-diagnostičnih testov: 4 tablete (2 mg) deksametazona se dajejo vsakih 6 ur 2 dni, nato pa se odmerek zmanjša na 0,5-1 mg (1-2 tableti). Nato se bolniki običajno prenesejo na prednizolon. Če diagnoza prirojenega adrenogenitalnega sindroma ni dvomljiva, se prednizolon predpiše v odmerku 10 mg/dan 7-10 dni, nakar se ponovno določi izločanje 17-KS z urinom ali raven 17-hidroksiprogesterona v krvi. Glede na pridobljene rezultate se odmerek prednizolona poveča ali zmanjša. V nekaterih primerih je potrebna kombinacija različnih steroidnih zdravil. Na primer, če bolnik kaže znake nadledvične insuficience, je treba uporabiti glukokortikoide, ki so po delovanju podobni naravnemu hormonu kortizolu. Hkrati se daje tudi deoksikortikosteron acetat (DOXA), hrani pa se po okusu dodaja namizna sol, običajno 6–10 g na dan. Enako zdravljenje je predpisano za obliko bolezni, ki povzroča izgubo soli.

Tabela prikazuje razpolovni čas, tj. obdobje razpolovnega delovanja, nekaterih sintetičnih steroidnih analogov v povezavi z njihovo glukokortikoidno in mineralokortikoidno aktivnostjo. Podatki o tej aktivnosti so podani v povezavi s kortikozolom, katerega indikator je vzet kot ena.

Aktivnost različnih glukokortikoidnih zdravil

Priprava	Biološki razpolovni čas, min	Vezava na beljakovine, %	Dejavnost
			Glukokortikoid	Mineralni kortikoid
Kortizol Kortizon Prednizolon Prednizon Deksametazon Aldosteron	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500–1000

Primerjalna analiza različnih zdravil, ki jih uporabljamo za zdravljenje prirojenega adrenogenitalnega sindroma, je pokazala, da sta najprimernejši zdravili deksametazon in prednizolon. Poleg tega ima prednizolon nekatere lastnosti zadrževanja natrija, kar je pozitivno pri zdravljenju bolnikov z relativnim pomanjkanjem mineralokortikoidov. V nekaterih primerih je potrebna kombinacija zdravil. Če torej prednizolon v odmerku 15 mg ne zmanjša izločanja 17-KS na normalne vrednosti, je treba predpisati zdravilo, ki močneje zavira izločanje ACTH, na primer deksametazon v odmerku 0,25-0,5-1 mg/dan, pogosteje v kombinaciji s 5-10 mg prednizolona. Odmerek zdravila je določen glede na bolnikovo stanje, njegov krvni tlak, izločanje 17-KS in 17-OCS z urinom ter raven 17-hidroksiprogesterona v krvi.

Glede na težave pri izbiri optimalnega odmerka zdravila je priporočljivo začeti zdravljenje v bolnišnici pod nadzorom izločanja 17-KS z urinom in ravni 17-hidroksiprogesterona v krvi. Nato se nadaljuje ambulantno pod stalnim ambulantnim nadzorom.

Zdravljenje bolnikov s prirojenim adrenogenitalnim sindromom mora biti neprekinjeno in vseživljenjsko. Povprečni odmerki prednizolona so običajno 5-15 mg/dan. Če se pri bolniku razvije sočasna bolezen, se odmerek poveča glede na potek bolezni, običajno za 5-10 mg. Neželeni učinki glukokortikoidov so izjemno redki, opaženi le v primerih prekoračitve fizioloških odmerkov zdravila in se lahko kažejo kot kompleks simptomov Itsenko-Cushingove bolezni (povečanje telesne teže, pojav svetlih strij na telesu, matronizem, hipertenzija). Prekomerni odmerki glukokortikoidov včasih vodijo do osteoporoze, zmanjšane imunosti, nastanka razjede na želodcu in dvanajstniku. Da bi se znebili teh pojavov, je treba odmerke postopoma zmanjševati pod nadzorom izločanja 17-KS z urinom ali ravni 17-hidroksiprogesterona v krvi. Zdravljenja se v nobenem primeru ne sme preklicati ali prekiniti.

Včasih se bolniki s prirojenim adrenogenitalnim sindromom zdravijo nepravilno, s predpisovanjem velikih odmerkov glukokortikoidov, uporabo intermitentnega zdravljenja in prekinitvijo glukokortikoidov pri sočasnih boleznih (namesto povečanja odmerka). Zavrnitev zdravila, tudi za kratek čas, povzroči ponovitev bolezni, kar se kaže v povečanem izločanju 17-KS z urinom. Poleg tega se lahko pri dolgem premoru od zdravljenja in pri nezdravljenih bolnikih razvijejo adenomatoza ali tumor nadledvične skorje, mikrocistična degeneracija jajčnikov pri dekletih in ženskah ter tumorjem podobne tvorbe testisov pri moških. V nekaterih primerih se pri bolnikih brez zdravljenja postopoma pojavi izčrpavanje nadledvične skorje z manifestacijo kronične adrenalne insuficience kot posledica dolgotrajne hiperstimulacije ACTH.

Pri zdravljenju hipertenzivne oblike bolezni se hipotenzivna sredstva uporabljajo skupaj z glukokortikoidi. Uporaba samo hipotenzivnih sredstev je neučinkovita. Pri tej obliki je občasno zdravljenje z glukokortikoidi še posebej nevarno, saj prispeva k zapletom v srčno-žilnem sistemu in ledvicah, kar posledično vodi v vztrajno hipertenzijo.

Za razliko od virilne (nezapletene) oblike bolezni se pri zdravljenju bolnikov s prirojenim adrenogenitalnim sindromom s hipertenzivno obliko ne smemo osredotočiti le na podatke o izločanju 17-CS z urinom, ki včasih morda niso zelo visoki niti pri visoki hipertenziji. Poleg kliničnih podatkov pravilnost ustrezne terapije določajo tudi rezultati frakcionirane študije izločanja 17-OCS z urinom, zlasti deoksikortizola. Za razliko od drugih oblik je rezultat zdravljenja bolnikov s hipertenzivno obliko prirojenega adrenogenitalnega sindroma odvisen od pravočasnega začetka zdravljenja in resnosti hipertenzije ob njenem nastopu.

Bolniki s prirojenim adrenogenitalnim sindromom, ki povzroča izgubo soli, umrejo v zgodnjem otroštvu brez zdravljenja. Odmerki glukokortikoidnih zdravil se izberejo na enak način kot pri virilni (nezapleteni) obliki bolezni. Zdravljenje se mora začeti s parenteralnim (zaradi pogostega bruhanja in driske) dajanjem glukokortikoidnih zdravil. Skupaj z glukokortikoidi se predpisujejo tudi mineralokortikoidne snovi: hrani se doda namizna sol (za otroke - 3-5 g, za odrasle - 6-10 g na dan).

V prvih mesecih zdravljenja je priporočljivo dajati 0,5% oljno raztopino deoksikortikosteron acetata (DOXA) 1-2 ml intramuskularno dnevno, odvisno od bolnikovega stanja, 10-15 dni s postopnim zmanjševanjem dnevnega odmerka (vendar ne manj kot 1 ml) ali povečanjem intervalov med injekcijami (vsakih 1-2 dni, 1 ml).

Trenutno se namesto oljne raztopine DOXA uporablja tabletni pripravek Cortinef (Florinef), ki ima pretežno mineralokortikoidni učinek. Ena tableta vsebuje 0,0001 ali 0,001 g pripravka. Zdravljenje je treba začeti z % tableto zjutraj s postopnim povečevanjem odmerka v skladu s kliničnimi in biokemičnimi podatki. Približni največji dnevni odmerek pripravka je 0,2 mg. Stranski učinek zdravila Cortinef je zastajanje tekočine (edem). Če je dnevna potreba po pripravku večja od 0,05 mg, je treba zmanjšati odmerek glukokortikoidnih zdravil (prednizolon), da se izognemo prevelikemu odmerjanju. Odmerek se izbere za vsakega bolnika individualno. Izginotje dispeptičnih simptomov, povečanje telesne mase, odprava dehidracije, normalizacija elektrolitskega ravnovesja so kazalniki pozitivnega učinka pripravkov.

Kirurško zdravljenje bolnic s prirojenim adrenogenitalnim sindromom se uporablja za odpravo izrazite virilizacije zunanjih spolovil pri posameznikih z genetsko in gonadalno žensko spolnostjo. To ni narekovano le s kozmetično nujnostjo. Heteroseksualna struktura zunanjih spolovil včasih vodi do patološkega oblikovanja osebnosti in lahko postane vzrok za samomor. Poleg tega nenormalna struktura zunanjih spolovil moti normalno spolno življenje.

Zdravljenje z glukokortikoidi v postpubertetnem obdobju povzroči hitro feminizacijo telesa bolnic z ženskim genetskim in gonadnim spolom, razvoj mlečnih žlez, maternice, nožnice in začetek menstruacije. Zato je zaželeno, da se plastična rekonstrukcija zunanjih spolovil izvede čim prej po začetku zdravljenja (ne prej kot 1 leto). Pod vplivom glukokortikoidne terapije se vhod v nožnico znatno razširi, napetost klitorisa se zmanjša, kar tehnično olajša operacijo. Pri izvajanju rekonstruktivni operacij zunanjih spolovil pri deklicah in ženskah s prirojenim adrenogenitalnim sindromom se je treba držati načela maksimalnega približevanja normalni konfiguraciji ženskih zunanjih spolovil, kar zagotavlja ustrezen kozmetični učinek in možnost spolne aktivnosti ter posledično izvajanje reproduktivne funkcije. Tudi pri hudi virilizaciji zunanjih spolovil (klitoris v obliki penisa s penilno sečnico) s kompenzacijsko terapijo z glukokortikoidi se vprašanje oblikovanja umetne nožnice nikoli ne pojavi; med zdravljenjem se razvije do normalne velikosti.

Zdravljenje bolnic s prirojenim adrenogenitalnim sindromom med nosečnostjo

Z ustreznim zdravljenjem, tudi če se začne v odrasli dobi, so možni normalen spolni razvoj, nosečnost in porod. Med nosečnostjo je treba upoštevati, da gre za bolnice z glukokortikoidno insuficienco nadledvične skorje. Posledično v vsakem stresnem stanju potrebujejo dodatno dajanje glukokortikoidov. Pri večini jih dolgotrajna izpostavljenost androgenom vodi v nerazvitost endometrija in miometrija. Rahlo zvišanje ravni androgenov ob nezadostnem odmerku prednizolona preprečuje normalen potek nosečnosti in pogosto vodi do njene spontane prekinitve.

Nekateri raziskovalci so ugotovili, da imajo bolnice s prirojenim adrenogenitalnim sindromom med nosečnostjo pomanjkanje estriola. To ustvarja tudi tveganje za splav. Pri visoki ravni androgenov v telesu nosečnice zaradi nezadostnega odmerka prednizolona je pri ženskem plodu možna intrauterina virilizacija zunanjih spolovil. Zaradi teh značilnosti je treba zdravljenje bolnic s prirojenim adrenogenitalnim sindromom med nosečnostjo izvajati pod strogim nadzorom izločanja 17-KS z urinom ali ravni 17-hidroksiprogesterona v krvi, ki mora ostati v normalnih mejah. V zadnjem mesecu nosečnosti ali v primeru grozečega splava je treba bolnico namestiti v porodnišnico in po potrebi povečati odmerek prednizolona ali dodatno predpisati estrogene in gestagene. V primeru grozečega splava zaradi isthmiko-cervikalne insuficience je včasih treba na maternični vrat namestiti šive. Zgodnja osifikacija okostja povzroči ozko medenico, kar običajno zahteva porod s carskim rezom.

Izbira spola pri bolnikih s prirojenim adrenogenitalnim sindromom

Včasih se otroku z genetsko in gonadalno prirojenim spolom ob rojstvu zaradi izrazite maskulinizacije zunanjih spolovil pomotoma pripiše moški spol. V primeru izrazite pubertetne virilizacije se mladostnikom s pravim ženskim spolom ponudi sprememba spola v moškega. Zdravljenje z glukokortikoidi hitro vodi do feminizacije, razvoja mlečnih žlez, pojava menstruacije, vse do obnove reproduktivne funkcije. V primeru prirojenega adrenogenitalnega sindroma pri posameznikih z genetsko in gonadalno žensko spolnostjo je edina ustrezna izbira ženski civilni spol.

Sprememba spola v primeru njegove napačne določitve je zelo zapleteno vprašanje. Rešiti ga je treba v čim zgodnejši starosti pacienta po celovitem pregledu v specializirani bolnišnici, posvetovanju s seksologom, psihiatrom, urologom in ginekologom. Poleg endokrino-somatskih dejavnikov mora zdravnik upoštevati starost pacienta, moč njegovih psihosocialnih in psihoseksualnih stališč ter tip njegovega živčnega sistema. Pri spremembi spola je potrebna vztrajna in namenska psihološka priprava. Predhodna priprava in poznejša prilagoditev včasih zahtevata 2-3 leta. Pacienti, ki so obdržali napačno dodeljen moški spol, so obsojeni na neplodnost, pogosto popolno nemožnost življenja zaradi razvojne napake "penisa", nenehne uporabe androgenov na ozadju glukokortikoidne terapije. V nekaterih primerih se je treba zateči k odstranitvi notranjih spolnih organov (maternice z okončinami), kar pogosto vodi v razvoj hudega postkastracijskega sindroma. Ohranitev moškega spola pri pacientih z genetsko in gonadalno žensko spolno pripadnostjo se lahko šteje za zdravniško napako ali posledico premalo resne psihološke priprave pacienta.

Prognoza za življenje in delovno aktivnost je s pravočasnim zdravljenjem ugodna. Pri nepravilnem zdravljenju, zlasti pri hipertenzivnih in sol-zapravljajočih oblikah prirojenega adrenogenitalnega sindroma, se lahko pri bolnikih pojavijo zapleti (na primer vztrajna hipertenzija), ki vodijo v invalidnost.

Klinični pregled bolnikov s prirojenim adrenogenitalnim sindromom

Za ohranitev terapevtskega učinka, doseženega pri vseh oblikah prirojenega adrenogenitalnega sindroma, je potrebna vseživljenjska uporaba glukokortikoidov, kar zahteva stalno ambulantno opazovanje bolnikov s strani endokrinologa. Vsaj 2-krat letno jih pregleda in organizira preglede pri ginekologu in urologu. Prav tako je treba vsaj 2-krat letno opraviti študijo izločanja 17-KS z urinom ali ravni 17-hidroksiprogesterona v krvi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]