Zelboraf

Zdravilo Zelboraf je majhna molekula za notranjo uporabo, poleg tega pa je zaviralec kinaze.

Indikacije Zelboraf

Zdravilo je indicirano za zdravljenje metastatskih ali neoperabilnih oblik melanoma, v tem primeru pa mora biti v njegovih celicah prisotna mutacija BRAF V600.

Obrazec za sprostitev

Na voljo v tabletah po 240 mg. En pretisni omot vsebuje 8 tablet. Pakiranje vsebuje 7 takih pretisnih omotov.

Farmakodinamika

Vemurafenib je zaviralec majhnih molekul za notranjo uporabo. Zavira aktivno obliko encima BRAF kinaz. Različne mutacije, ki se pojavijo v genu BRAF, izzovejo konstitutivno aktivacijo proteina tipa BRAF, zaradi česar lahko pride do prekomerne signalizacije skupaj s celično proliferacijo v odsotnosti tipičnih dražljajev, ki spodbujajo rast. Kot močan, selektiven zaviralec onkogena tipa BRAF vemurafenib upočasni signalizacijo vzdolž poti, povezane z MAPK. Med originalnimi snovmi BRAF velja metil etil keton za najbolj raziskanega.

Fosforilacija te snovi pod vplivom BRAF ustvari aktivno obliko pMEK, ki nato fosforilira zunajcelično kinazo tipa ERK, ki jo nadzoruje komandni mehanizem. Nastali pERK prehaja v jedro, vključno s transkripcijskimi vzbujevalci, ki spodbujajo proliferacijo celic in njihovo preživetje. Predklinično testiranje in vitro je pokazalo, da je snov vemurafenib močan zaviralec fosforilacije in aktivacije oblik MEK skupaj z ERK. To omogoča zdravilu, da upočasni proliferacijo tumorskih celic, ki izražajo beljakovine zaradi mutacije BRAF V600.

Farmakokinetika

Farmakokinetiko vemurafeniba so določili z nerazdelkovno analizo – proučevali sta fazi I in III delovanja (20 bolnikov, ki so zdravilo jemali v odmerku 960 mg dvakrat na dan 15 dni, in 204 bolnikov, ki so zdravilo jemali 22 dni in v tem obdobju dosegli stanje dinamičnega ravnovesja). Povprečna najvišja koncentracija in AUCo-hh sta bili 60 μg/ml oziroma 600 μg h/ml.

Pri jemanju vemurafeniba v odmerku 960 mg dvakrat na dan (2 tableti po 240 mg) je najvišja koncentracija v krvni plazmi dosežena po približno 4 urah. Pri ponavljajoči se uporabi zdravila v tem odmerku pride do kopičenja snovi, za katero je značilna pomembna individualna variabilnost. Testiranje faze II je pokazalo, da so se povprečne vrednosti koncentracije 4 ure po jemanju zdravila povečale s 3,6 μg/ml (1. dan) na 49 μg/ml (15. dan). Tako je bil razpon 5,4–118 μg/ml.

Hrana, ki vsebuje veliko maščob, poveča relativno biološko uporabnost enkratnega odmerka snovi (960 mg). Razlika med najvišjo koncentracijo in vrednostmi AUC na poln želodec je bila 2,6 oziroma 4,7. Kazalnik najvišje koncentracije se je povečal s 4 na 8 ur, če je bil enkratni odmerek zdravila zaužit s hrano.

V stanju dinamičnega ravnovesja (ki se pri približno 80 % bolnikov pojavi do 15. dne) ostanejo povprečne ravni vemurafeniba v plazmi stabilne (raven odmerjanja pred jutranjim odmerkom in 2–4 ure po smrti), kar kaže povprečno razmerje 1,13. Opazili so tudi znatno variabilnost med posamezniki pri ravneh zdravila v stanju dinamičnega ravnovesja, ne glede na zmanjšanje odmerka.

Stopnja absorpcije po dajanju zdravila pri bolnikih z metastatskim melanomom je 0,19 h'1 (z individualno variabilnostjo, ki je enaka 101 %).

Volumen porazdelitve aktivne snovi pri bolnikih z metastatskim melanomom je 91 l (individualna variabilnost je 64,8 %). Zdravilo se in vitro dobro veže na plazemske beljakovine (kazalnik je večji od 99 %).

Iz telesa se v 18 dneh izloči 95 % (povprečno) odmerka zdravila. Približno 94 % se izloči z blatom, manj kot 1 % zdravila pa z urinom. Ker je CYP3A4 primarni encim, odgovoren za proces presnove zdravilne učinkovine in vitro, pri bolnikih opazimo tudi produkte konjugacije (glukuronidacija z glikozilacijo). Vendar pa zdravilo v krvni plazmi ostane večinoma nespremenjeno (95 %). Čeprav presnovni procesi ne prispevajo k nastanku potrebne količine produktov razgradnje v plazmi, pomena presnove za proces izločanja ni mogoče izključiti.

Očistek vemurafeniba pri ljudeh z metastatskim melanomom je 29,3 l/dan (medindividualna variabilnost je 31,9 %). Razpolovni čas vemurafeniba med posamezniki je 56,9 ur (razpon 5–95 %: 29,8–119,5 ur).

Odmerjanje in dajanje

Priporočljivo je jemati 960 mg (4 tablete po 240 mg) 2-krat na dan, tako da je dnevni odmerek 1920 mg. Zdravilo je treba jemati zjutraj in zvečer – presledek med odmerki naj bo približno 12 ur. Vsak odmerek se lahko vzame na tešče ali s hrano. Tableto je treba pogoltniti celo, brez drobljenja ali žvečenja. Pijte z vodo.

Zdravilo Zelboraf je treba uporabljati, dokler se ne pojavijo simptomi napredovanja bolezni ali nesprejemljivi toksični učinki zdravila.

Če izpustite odmerek, ga lahko vzamete nekoliko kasneje, da ohranite režim (2-krat na dan), vendar mora biti interval med izpuščenim in novim odmerkom vsaj 4 ure. Hkrati ne morete vzeti 2 odmerkov. Prav tako ni priporočljivo zmanjšati odmerka zdravila na manj kot 480 mg 2-krat na dan.

[ 2 ]

Uporaba Zelboraf med nosečnostjo

Glede na mehanizem delovanja zdravila lahko pride do poškodbe zarodka. Vendar pa zdravilo ni bilo preizkušeno na nosečnicah. Med predkliničnimi testi na podganah niso odkrili znakov teratogenosti zdravila Zelboraf.

Zato je jemanje zdravila Zelboraf priporočljivo le, če so tveganja za plod zaradi njegove uporabe manjša od koristi za žensko. Moški in ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijo med celotnim potekom zdravljenja in vsaj šest mesecev po njegovem koncu.

Kontraindikacije

Med glavnimi kontraindikacijami:

• individualna intoleranca na vemurafenib, kot tudi na druge elemente zdravila v anamnezi;
• huda odpoved jeter ali ledvic;
• pomanjkanje ustreznega vodno-elektrolitnega ravnovesja (vključno z magnezijem), ki ga ni mogoče odpraviti;
• SUIQT;
• pred začetkom jemanja zdravila je korigirani interval QT > 500 ms;
• uporaba zdravil, ki povzročajo podaljšanje intervala QT;
• obdobje laktacije;
• otroci in mladostniki, mlajši od 18 let (varnost in učinkovitost zdravila nista bili potrjeni).

Stranski učinki Zelboraf

Najpogostejši neželeni učinki so: huda utrujenost, kožni izpuščaji, artralgija, pa tudi fotosenzibilnost, driska, plešavost, slabost, srbenje kože s papilomi. Pogosti so bili primeri ploščatoceličnega karcinoma, ki so ga običajno odstranili kirurško.

Tumorji (benigni ali maligni ali nedoločenega tipa), vključno s polipi s cistami: najpogosteje gre za seboroično obliko keratoze; pogosto se pojavijo tudi novonastali melanomi primarnega tipa in bazaliomi; občasno opazimo ploščatocelični karcinom, ki se ne nahaja na koži.

Presnova: Najpogosteje izguba teže in izguba apetita.

Živci: Predvsem težave z okusom, glavoboli in polinevropatija; pogosti sta tudi omotica in Bellova paraliza.

Vidni organi: predvsem uveitis; občasno – okluzija mrežnične vene.

Žilni sistem: občasno se opazi vaskulitis.

Dihalni sistem: pogosto se opazi kašelj.

Prebavni organi: bruhanje ali zaprtje sta zelo pogosta simptoma.

Podkožno in kožno tkivo: opazimo predvsem papularne in makulopapularne izpuščaje, aktinično keratozo, suho kožo, hiperkeratozo, sončne opekline, eritem, palmoplantarni sindrom; folikulitis, pilarna keratoza in panikulitis (vključno z eritemom nodosum) so prav tako precej pogoste manifestacije; v nekaterih primerih Lyellov sindrom in maligni eksudativni eritem.

Mišično-skeletni sistem: najpogosteje opažene bolečine v okončinah, sklepih, mišicah, hrbtu, poleg tega pa še mišično-skeletne bolečine in artritis.

Alergija: lahko se pojavijo intolerance, kot so eritem, anafilaktični šok, generaliziran izpuščaj, znižan krvni tlak. Če se pojavi huda intolerance, je treba nadaljnjo uporabo zdravila Zelboraf prekiniti.

Drugo: Pogoste manifestacije vključujejo vročino, periferni edem in astenične motnje.

[ 1 ]

Preveliko odmerjanje

Znaki prevelikega odmerjanja vključujejo srbenje in izpuščaje na koži ter povečano utrujenost.

V tem primeru je treba prenehati jemati zdravilo in namesto tega izvajati podporno zdravljenje. V primeru razvoja neželenih učinkov se izvede ustrezno simptomatsko zdravljenje. Treba je opozoriti, da za to zdravilo ni specifičnega antidota.

Interakcije z drugimi zdravili

Na podlagi testiranja medsebojnega delovanja zdravil in vivo pri bolnikih z metastatskim melanomom je bilo ugotovljeno, da je vemurafenib zmeren zaviralec CYP1A2 in induktor CYP3A4.

Zaradi kombiniranja aktivne sestavine zdravila Zelboraf s snovmi, ki imajo kratek interval zdravljenja in se presnavljajo s CYP1A2 in CYP3A4, se lahko njihovi koncentracijski kazalniki spremenijo, zato njihovo kombiniranje ni priporočljivo. Če to ni mogoče, je treba predhodno zmanjšati odmerek zdravila, ki je substrat CYP1A2.

Kombinacija z vemurafenibom poveča AUC kofeina (substrat CYP1A2) za 2,6-krat, medtem ko se AUC midazolama (substrat CYP3A4) pri tej kombinaciji zmanjša za 39 odstotkov. V kombinaciji z dekstrometorfanom (substrat CYP2D6) in njegovim razgradnim produktom (dekstrofanom) se njegova AUC poveča zaradi približno 47-odstotnega učinka na farmakokinetiko dekstrometorfana. Treba je opozoriti, da nanj ne more vplivati zaviranje CYP2D6.

Zaradi sočasne uporabe z vemurafenibom je možno povečanje AUC S-varfarina (substrata CYP2C9) za 18 %, zato ga je treba kombinirati z varfarinom previdno in dodatno spremljati vrednosti INR.

Podatki in vitro kažejo, da je vemurafenib substrat CYP3A4 in da se njegova koncentracija lahko spremeni pri sočasni uporabi z močnimi induktorji ali zaviralci CYP3A4. Močne zaviralce CYP3A4 (kot so ketokonazol z itrakonazolom, pa tudi klaritromicin, iefazadon in atazanavir, pa tudi sakvinavir, ritonavir, nelifnavir in indinavir, pa tudi telitromicin in vorikonazol) in induktorje CYP3A4 (kot so fenitoin s karbamazepinom, rifabutin z rifampinom in rifapentin s fenobarbitalom) je treba sočasno uporabljati previdno.

[ 3 ], [ 4 ]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo je treba shranjevati na mestu, zaščitenem pred sončno svetlobo, izven dosega otrok in vlage. Temperaturni režim – ne več kot 30 °C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Zelboraf je odobreno za uporabo 2 leti od datuma izdelave zdravila.