Zelboraf

Zdravilo Zelboraf je majhna molekula za interno uporabo, poleg tega pa je inhibitor kinaze.

Indikacije Zelboraf

Zdravilo je indicirano za odpravo metastatskih ali neoperabilnih oblik melanoma, mutacija vrste BRAF V600 pa naj bo v njegovih celicah.

Obrazec za sprostitev

Proizvaja se v tabletah s prostornino 240 mg. Ena pretisna plošča vsebuje 8 tablet. Paket vsebuje 7 takšnih pretisnih omotov.

Farmakodinamika

Vemurafenib je zaviralec nizke molekulske mase za interno uporabo. Zavira aktivno obliko encima BRAF-kinaze. Ki se pojavljajo v BRAF genskih mutacij v izzovejo različne konstitutivno aktivacijo tipa aktivnosti BRAF proteina, kar ima za posledico prekomerne rasti signalne skupaj s povečanjem števila celic lahko pride kljub temu, da ni skupnega patogeni, ki povzročajo rast. Ker je močan selektivni zaviralec onkogena tipa BRAF, snov vemurafenib upočasni signalizacijo vzdolž poti, ki je povezana z MAPK. Med izhodiščnimi materiali BRAF je najbolj raziskan metil etil keton.

Fosforilacija te snovi pod vplivom BRAF ustvarja aktivno obliko pMEC in dodatno fosforilira zunajcelični kinazni pogon tipa ERK. PERK, ki je nastal kot posledica tega procesa, prehaja v jedro, vključno s transkripcijskimi patogeni, ki spodbujajo celično razmnoževanje in njihovo preživetje. Predklinični testi in vitro so pokazali, da je snov vemurafeniba močan zaviralec fosforilacije, kot tudi aktiviranje oblik MEK skupaj z ERK. To omogoča zdravilu, da upočasni razmnoževanje tumorskih celic, ki zaradi mutacije BRAF V600 eksprimirajo proteine.

Farmakokinetika

Farmakokinetika snov vemurafenib določi z nekompartmentnogo analize - je bila raziskana I in III akcijski fazo (20 bolnikov, ki uporabljajo zdravilo v odmerku 960 mg dvakrat na dan za 15 dni, in 204 bolnikov, ki jemljejo zdravila, 22 dni, in dosegel ravnotežje ... Za to obdobje). Povprečna konična koncentracija in AUCo-hh sta 60 μg / ml oziroma 600 μg / ml.

Kadar se vemurafenib uporablja v odmerku 960 mg 2 r / dan. (2 tablete s prostornino 240 mg) konična koncentracija v krvni plazmi doseže približno 4 ure. V primeru večkratne uporabe zdravila v tem odmerku je akumulacija snovi, za katero je značilna opazna individualna variabilnost. Testiranje faze II je pokazalo, da se je povprečna koncentracija po 4 urah po uporabi zdravil povečala s 3,6 μg / ml (1 dan) na 49 μg / ml (dan 15). Tako je bil obseg 5,4-118 μg / ml.

Hrana, ki vsebuje veliko maščob, poveča relativno biološko uporabnost enkratnega odmerka snovi (960 mg). Razlika med najvišjo koncentracijo in AUC za polni želodec in na tešče je bila 2,6 in 4,7. Najvišja koncentracija se je zvišala od 4 do 8 ur, ko je bil enkratni odmerek zdravila porabljen s hrano.

Na stanje ravnovesja (ki se pojavi na 15. Dan približno 80% bolnikov) vemurafenib srednjo raven v krvni plazmi stabilna (stopnja koncentracije za uporabo jutranje odmerjanje in po 2-4 h) - se kaže v odnosu do povprečja, katerega stopnja - 1.13. Opazna individualna variabilnost je bila ugotovljena tudi glede na vsebnost zdravila v krvni plazmi v ravnovesnem stanju, ne glede na zmanjšanje odmerka.

Stopnja absorpcije po uporabi drog pri bolnikih z metastatsko obliko melanoma je 0,19 h-1 (posamezna sprememba je 101%).

Obseg porazdelitve zdravilne učinkovine pri bolnikih z metastatsko obliko melanoma je 91 litrov (posamezna variabilnost je 64,8%). Drog se dobro veže na beljakovine v plazmi in vitro (več kot 99%).

95% (povprečna) odmerka zdravila se izloča iz telesa 18 dni. Približno 94% se izloča skupaj z iztrebki in še manj kot 1% zdravila se izloči z urinom. Ker CYP3A4 - je primarni encim, odgovoren za postopek in vitro presnove zdravilne učinkovine, tudi opazimo razpadu izdelki konjugacije (glukoronidacijo z glikozilacije) pri bolnikih. Vendar pa v krvni plazmi zdravilo ostaja v glavnem nespremenjeno (95%). Čeprav metabolni procesi ne prispevajo k nastanku potrebne količine razgradnih produktov v plazmi, ni mogoče izključiti pomembnosti presnove za postopek izločanja.

Koeficient čiščenja vemurafeniba pri ljudeh z metastatsko obliko melanoma je 29,3 l / dan. (individualna variabilnost je 31,9%). Indeksi posameznega razpolovnega časa vemurafeniba so 56,9 ure (razlika med 5-95% je 29,8-119,5 h).

Odmerjanje in dajanje

Priporočljivo je uporabljati 960 mg (4 tablete s količino 240 mg) 2 r / dan, zato je dnevni odmerek 1920 mg. Zdravilo je treba uporabljati zjutraj in zvečer - interval med odmerki mora biti približno 12 ur. Vsak odmerek se lahko uporabi na prazen želodec ali v hrani. Tableto pogoltnite popolnoma, brez drobljenja ali žvečenja. Operite z vodo.

Uporaba zdravila Zelboraf je treba nadaljevati, dokler se ne pojavijo simptomi napredovanja bolezni ali nesprejemljiv toksični učinek zdravila.

Ko se preskoči naslednjo sprejem dovoli, da ta odmerek malo kasneje, za podporo način (2 str. / D), pa je razlika med novimi in zgrešenih odmerki mora biti vsaj 4 ure. Ne vzemite 2 odmerkov naenkrat. Prav tako ni priporočljivo zmanjšati odmerka zdravila na manj kot 480 mg 2 r / dan.

[2]

Uporaba Zelboraf med nosečnostjo

Če upoštevate mehanizem delovanja drog, lahko pride do poškodbe zarodka. Toda za nosečnice ni bilo testiranja. V postopku predkliničnih testiranj pri podganah niso odkrili znakov teratogenosti Zelborafa.

Zato je priporočljivo, da se zdravilo Zelboraf jemljete le, če je od njegove uporabe tveganje za plod nižje od koristi ženske. Moški in ženske v reproduktivni dobi morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijo med celotnim trajanjem zdravljenja in najmanj šest mesecev po njegovem prenehanju.

Kontraindikacije

Med glavnimi kontraindikacijami:

• individualna nestrpnost do vemurafeniba, kot tudi drugi elementi zdravil v anamnezi;
• huda oblika jetrne ali ledvične insuficience;
• pomanjkanje pravilne zamenjave vode z elektrolitami (vključno z magnezijem), ki je ni mogoče odpraviti;
• SuiqT;
• pred začetkom uživanja drog je QT interval> 500 ms;
• uporaba zdravil, ki povzročajo podaljšanje vrednosti intervalnega QT;
• obdobje laktacije;
• otroci z mladostniki, mlajši od 18 let (varnost in učinkovitost zdravila nista bili potrjeni).

Stranski učinki Zelboraf

Večina neželenih učinkov se pojavi: huda utrujenost, izpuščaji na koži, artralgija, kot tudi fotosenzitizacija, driska, plešavost, slabost, srbenje s papilom. Pogosto so bili prisotni skvamozni celični karcinom, ki je bil običajno eliminiran s kirurškim posegom.

Tumorji (benigni ali maligni ali nedoločen), vključno s polipi s cisti: najpogosteje je seboroična oblika keratoze; pogosto nastajajo novi melanomi primarnega tipa in bazalnih celic; Skvamozni karcinom se občasno pojavlja, ne na koži.

Presnova: najpogostejša izguba teže in apetit.

Organi državnega zbora: v bistvu - težave s percepcijo okusa, glavoboli in polinevropatijo; Pogosti so tudi omotica in Bellova paraliza.

Vizualni organi: večinoma uveitis; Občasno - blokada mrežničnih žil.

Vaskularni sistem: občasno opazujemo vaskulitis.

Dihalni sistem: Kašelj pogosto opazimo.

Organi prebave: zelo pogosti simptomi so bruhanje ali zaprtje.

Podkožja in kože: v glavnem zaslediti in bradavičaste makulo-papularni izpuščaj, aktinični oblika keratoza, suha koža, hiperkeratoza, sončna opeklina, eritem, sindrom dlani in stopala; Prav tako so precej pogosti manifesti folikulitis, pilar keratoza in poleg panikulitisa (vključno z eritem nodozo); v nekaterih primerih - Lyellovega sindroma in malignih eksudativnih eritemov.

Mišično-skeletni sistem: najpogosteje se pojavijo bolečine v okončinah, sklepih, mišicah, hrbtu, poleg tega pa so mišično-skeletne bolečine in artritis.

Alergija: pojavijo se lahko takšne reakcije nestrpnosti kot eritem, anafilaktični šok, generaliziran izpuščaj, znižanje krvnega tlaka. Če pride do resne reakcije nestrpnosti, je treba Zerboraf prekiniti.

Drugo: pogoste manifestacije so zvišana telesna temperatura, periferna oteklina, pa tudi astenična motnja.

[1]

Preveliko odmerjanje

Znaki prevelikega odmerjanja so srbenje in izpuščaji na koži ter povečana utrujenost.

V takem primeru je treba preklicati uporabo zdravila in namesto tega zagotoviti podporno zdravljenje. V primeru neželenih učinkov se izvede ustrezna simptomatska terapija. Treba je opozoriti, da za to zdravilo ni specifičnega antidota.

Interakcije z drugimi zdravili

Po vivo testiranje za interakcijo z drugimi zdravili (pri bolnikih z metastatskim melanomom) je pokazala, da vemurafenib - zmerno CYP1A2 Inhibitor delujejo skupine, kot tudi induktorjev kategorije CYP3A4.

S kombiniranjem aktivne sestavine z Zelborafa sredstva ob terapevtsko kratek interval in presnovi s CYP1A2 in CYP3A4, njihovi kazalci koncentracije lahko razlikuje, ni priporočljivo, da jih združiti. Če to ni mogoče, je treba vnaprej določiti zmanjšanje odmerka pripravka, ki je substrat CYP1A2.

Kombinacija z vemurafenib postavlja AUC 2,6-krat indikator kofein (ta tip substrat CYP1A2), vendar AUC midazolam (ta tip substrat CYP3A4) s take spojine nasprotno se zniža za 39 odstotkov. V kombinaciji z dekstrometorfan (CYP2D6 Ta tip substrata), kot tudi njeni razgradni produkt (dekstrorfanom), je bila njegova AUC poveča za približno 47% učinka na farmakokinetiko dekstrometorfana. Opozoriti je treba, da ga ni mogoče posredovati z zatiranjem CYP2D6.

Kot rezultat, v kombinaciji s sprejemnikom vemurafenib lahko poveča AUC S-varfarina (ta tip substrata CYP2C9) za 18%, vendar previdnost v kombinaciji varfarina, ki nadalje sledenje kazalnikov INR.

Podatki, pridobljeni v skladu s študijo in vitro, je pokazala, da vemurafenib - tip substrata CYP3A4, tako da v kombinaciji z močnimi induktorji ali zaviralci CYP3A4 lahko spremeni vrsto koncentracije. Močni inhibitorji tipa CYP3A4 (na primer ketokonazol s itrakonazol in klaritromicin, iefazadon in atazanavirja in adicijske saquinavir, ritonavir, nelifnavir in indinavir, in z njimi, telitromicin in vorikonazol), kot tudi induktorji tipa CYP3A4 (kot so fenitoin karbamazepin, rifampin, rifabutin in rifapentin z fenobarbital), bi morali biti previdni, da se sočasno uporabo z vemurafenib.

[3], [4]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo shranjujte v mestu, ki je zaprto od sončne svetlobe, do dostopa do otrok, kot tudi vlage. Temperaturni pogoji - ne več kot 30 ° C.

Rok uporabnosti

Zdravilo Zelboraf se lahko uporablja 2 leti od datuma izdelave zdravila.