Zoledronat

Zoledronat je zdravilo iz skupine bisfosfonatov, ki vpliva na mineralizacijo in strukturo kosti.

Indikacije Zoledronata

Uporablja se za hiperkalcemijo, ki jo povzroča vpliv tumorja maligne narave.

Predpisano je tudi za preprečevanje razvoja znakov, ki jih povzroča poškodba kostnega tkiva pri ljudeh z malignimi tumorji (patološki zlomi, kompresija hrbtenice, hiperkalcemija pri ljudeh z malignimi tumorji in zapleti, ki nastanejo po kirurških posegih) v kasnejših fazah.

Uporablja se za preprečevanje izgube kostne mase in zlomov pri ženskah z rakom dojke (zgodnja faza) v postmenopavzi, v kombinaciji z zaviralci aromataze.

[ 1 ]

Obrazec za sprostitev

Zdravilo se sprošča v infuzijski raztopini v 5 ml vialah. Pakiranje vsebuje 1 takšno vialo.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamika

Zoledronska kislina je bisfosfonat, ki deluje predvsem na kosti. Snov upočasni proces osteolize.

Selektivni učinek snovi na kosti temelji na visoki stopnji afinitete za mineralizirano kostno tkivo, vendar molekularnega učinka, ki povzroča upočasnitev osteoklastičnih procesov, še ni bilo mogoče natančno določiti. V dolgotrajnih testih na živalih so ugotovili, da komponenta upočasni osteolizo, hkrati pa nima negativnega vpliva na procese mineralizacije in tvorbe kosti ali njihove mehanske parametre.

Poleg upočasnjevanja osteolize ima zdravilo tudi neposreden protitumorski učinek na gojene celice karcinoma dojke in mieloma – upočasnjuje proliferacijo celic in indukcijo apoptoze. Iz tega lahko sklepamo, da ima lahko aktivna komponenta zdravila antimetastatske lastnosti.

Predklinični testi so pokazali prisotnost naslednjih značilnosti:

• in vivo: upočasnitev procesov osteolize, zaradi česar se spremeni mikrookolje kostnega mozga, kar oslabi dovzetnost za tumorske celice. Razvije se tudi analgetični in antiangiogeni učinek;
• in vitro: zaviranje proliferacije osteoblastov, kot tudi neposredni proapoptotični in citostatični učinki na neoplastične celice, sinergistični citostatični učinek z drugimi protitumorskimi učinkovinami in invazivni/antiadhezivni učinki.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Po uporabi enkratnih in večkratnih 5- in 15-minutnih infuzijskih postopkov z vnosom 2, 4, 8 in 16 mg zdravila pri 64 bolnikih s kostnimi metastazami je bilo mogoče pridobiti spodaj opisane farmakokinetične parametre (neodvisno od velikosti porcije).

Na začetku postopka se je raven zdravila v krvni plazmi hitro povečevala in dosegla svoj maksimum do konca infuzije. Nato je prišlo do hitrega padca kazalnikov na <10 % Cmax (po 4 urah) in <1 % (po 24 urah). Po tem je sledilo dolgo obdobje z izjemno nizkimi kazalniki, ki niso presegli 0,1 % Cmax, ki je trajalo do uporabe druge infuzije zdravila 28. dan.

Po intravenski infuziji se snov izloča v treh fazah: najprej hitro dvostopenjsko izločanje iz sistemskega krvnega obtoka z α-razpolovno dobo 0,24 ure in β-razpolovno dobo 1,87 ure; nato pa nastopi podaljšana faza izločanja s končno γ-razpolovno dobo 146 ur.

Zdravilo se pri večkratni uporabi v presledkih 28 dni ne kopiči v krvni plazmi.

Zoledronska kislina ni podvržena presnovnim procesom, saj se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se približno 39 ± 16 % uporabljenega dela izloči z urinom, večina preostalega dela pa se sintetizira s kostnim tkivom, iz katerega se zdravilo z zelo nizko hitrostjo ponovno sprosti v krvni obtok in izloči skozi ledvice.

Skupne vrednosti očistka zdravila so 5,04 ± 2,5 l/uro, ne glede na velikost odmerka. Na ta kazalnik prav tako ne vplivajo teža, spol, rasa in starost. Podaljšanje časa infuzije s 5 na 15 minut zmanjša raven snovi za 30 % do konca postopka, vendar ne vpliva na vrednosti AUC.

Spremenljivost farmakokinetičnih značilnosti zdravila pri različnih bolnikih je bila precej visoka, kar je skladno z lastnostmi drugih bisfosfonatov.

Stopnja očistka v ledvicah je povezana z vrednostmi CK. V ledvicah doseže 75 ± 33 % ravni CK, kar kaže na povprečno vrednost 84 ± 29 ml/min (v razponu od 22 do 143 ml/min) pri 64 osebah z karcinomom, ki so sodelovale v testu.

Populacijska analiza je pokazala, da je bila pri bolnikih s kreatininom kreatinina 20 ml/minuto (huda ledvična okvara) ali 50 ml/minuto (zmerna bolezen) predvidena stopnja očistka zdravila 37 % oziroma 72 %.

Za ljudi s hudo ledvično odpovedjo (raven CrCl pod 30 ml/min) so na voljo le omejene informacije.

Zoledronska kislina nima afinitete za celične krvne elemente, njena afiniteta za beljakovine v krvni plazmi pa je precej nizka (približno 56 %) in ni povezana z delovanjem zdravila.

[ 5 ], [ 6 ]

Odmerjanje in dajanje

Zdravilo se daje intravensko - kot enkratna infuzija, za katero se uporablja ločen sistem za intravensko infuzijo.

Zdravljenje hiperkalciemije, ki jo povzročajo maligni tumorji.

Odraslim in starejšim je treba dati 4 mg zdravila. Postopek se lahko ponovi na priporočilo zdravnika, vendar le, če raven kalcija v serumu ostane enaka ali se po začetnem zdravljenju ni normalizirala. Pred začetkom infuzije je treba oceniti bolnikovo vodno ravnovesje in se prepričati, da nima simptomov dehidracije.

Preprečevanje pojava znakov, ki jih povzroča poškodba kostnega tkiva pri ljudeh z malignimi tumorji.

Predpisani odmerek je 4 mg zdravila, enkrat na 3-4 tedne.

Prav tako je treba vsak dan jemati kalcijeva zdravila peroralno v odmerku 0,5 g, poleg tega pa še multivitamine, ki vsebujejo kalciferol (400 ie).

Preprečevanje izgube kostne mase in zlomov pri ženskah z zgodnjim (postmenopavznim) rakom dojke z uporabo zaviralcev aromataze.

Starejšim in odraslim bolnikom se daje 4 mg zdravila enkrat na 0,5 leta.

Poleg tega morate vsak dan peroralno jemati zdravila s kalcijem (0,5 g) in multivitamine, ki vsebujejo kalciferol (400 ie).

Način uporabe.

Koncentrat snovi je treba raztopiti v sterilni 0,9 % raztopini NaCl ali 5 % raztopini glukoze (0,1 l). Nato se da v enkratni infuziji, ki traja vsaj 15 minut.

Ljudje z ledvično insuficienco.

Ljudje s to boleznijo imajo veliko tveganje za razvoj toksičnih simptomov, ki vplivajo na delovanje ledvic.

Bolniki s serumskim kreatininom < 4,5 mg/dl lahko zdravilo uporabljajo za hiperkalcemijo, povzročeno z rakom, le, če je verjetno, da bo korist zdravljenja odtehtala tveganje za ledvično toksičnost; prilagajanje odmerka ni potrebno.

Uporaba zoledronske kisline je kontraindicirana pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatskimi solidnimi tumorji v kosteh (s serumsko koncentracijo kreatinina v teh tumorjih > 3 mg/dl ali CrCl < 30 ml/min).

Pri uporabi zdravila Zoledronat za zdravljenje zgoraj navedenih bolezni pri ljudeh z zmerno ali blago ledvično okvaro (očistek kreatinina je med 30 in 60 ml/minuto) je treba odmerek prilagoditi na naslednji način:

• začetna vrednost CC >60 ml/minuto – 4 mg snovi (5 ml). V tem primeru ni treba prilagajati odmerka, bolniku je treba le zagotoviti optimalno hidracijo;
• raven kreatinina v območju 50-60 ml/minuto – 3,5 mg (4,4 ml);
• vrednosti CC v območju 40–49 ml/minuto – 3,3 mg (4,1 ml);
• raven kreatinina v območju 30–39 ml/minuto – 3 mg (3,8 ml);
• Indeks CC <30 ml/minuto – zdravilo se ne uporablja.

Potrebno količino zdravila raztopimo v sterilni 0,9 % raztopini NaCl ali 5 % raztopini glukoze (0,1 l) in nato damo v enkratni infuziji v obdobju najmanj 15 minut.

Zdravilno raztopino, shranjeno v hladilniku, je treba pred infuzijo segreti na sobno temperaturo.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Uporaba Zoledronata med nosečnostjo

Učinek zdravila na telo nosečnic ni bil predhodno raziskan, zato ga v tem obdobju ni mogoče uporabljati.

Ni podatkov o sposobnosti zdravilne učinkovine, da prehaja v materino mleko. Če torej bolnica uporablja zoledronat med dojenjem, mora za čas zdravljenja prenehati dojiti.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• prisotnost intolerance na zoledronsko kislino ali druge bisfosfonate ali na dodatne sestavine zdravila;
• huda odpoved ledvic;
• astma ali intoleranca na aspirin;
• srčne patologije.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Stranski učinki Zoledronata

Uporaba infuzij lahko povzroči razvoj nekaterih neželenih učinkov:

• težave s krvnim obtokom: pogosto se razvije anemija. Včasih se pojavi levkopenija ali trombocitopenija. Redko – pancitopenija;
• motnje v živčnem sistemu: pogosto se pojavijo glavoboli. Včasih se razvijejo motnje okusa, tremor, hiperestezija ali hipestezija, pa tudi parestezija, tremor in omotica;
• Duševne motnje: včasih se pojavi nespečnost ali občutek vznemirjenosti. Občasno se pojavijo krči;
• disfunkcija vidnih organov: pogosto se pojavi konjunktivitis. Včasih opazimo zamegljenost vida. Občasno se razvije episkleritis ali uveitis;
• težave, ki vplivajo na prebavo: pogosto se pojavijo slabost, anoreksija ali bruhanje. Včasih se pojavijo zaprtje, stomatitis, bolečine v trebuhu, driska, suha usta in dispeptični simptomi;
• znaki iz dihalnega sistema: včasih se pojavi kašelj ali dispneja;
• lezije povrhnjice: včasih se pojavijo srbenje, izpuščaji in hiperhidroza;
• disfunkcija vezivnega tkiva in mišično-skeletnega sistema: pogosto se opazijo bolečine v mišicah, kosteh in sklepih, osteonekroza in generalizirana bolečina. Včasih se v mišičnem predelu pojavijo krči;
• motnje v delovanju srčno-žilnega sistema: včasih opazimo zvišanje ali znižanje krvnega tlaka. Redko se razvije bradikardija;
• težave, ki vplivajo na delovanje sečil in ledvic: pogosto se pojavi disfunkcija ledvic. Včasih se razvijejo hematurija, akutna odpoved ledvic in proteinurija;
• imunske motnje: včasih se pojavijo simptomi intolerance; redko – Quinckejev edem;
• Sistemski znaki in manifestacije na mestu infuzije: pogosto se razvije gripi podobno stanje (vključno z dispnejo, mrzlico, slabim počutjem in utrujenostjo) ali vročično stanje. Občasno se pojavijo periferni edem, astenija in znaki na mestu injiciranja (vključno z draženjem, bolečino in oteklino), pa tudi povečanje telesne mase in bolečine v prsih;
• Podatki laboratorijskih preiskav: zelo pogosto poročajo o hipofosfatemiji. Hipokalciemija ter zvišane ravni sečnine in kreatinina v krvi so prav tako precej pogoste. Včasih se pojavi hipokaliemija ali -magneziemija. Redko se razvije hipernatremija ali -kaliemija;
• drugi simptomi: napredovanje raka, alopecija in povečanje malignih neoplazem.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Preveliko odmerjanje

Do danes ni bilo zabeleženih primerov zastrupitve z drogami.

Osebe, ki so prejele odmerek, večji od standardnega, je treba skrbno spremljati in jim dajati kalcijev glukonat v infuziji, če so simptomi hipokalcemije hudi.

[ 18 ], [ 19 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Zoledronat so uporabljali v kombinaciji z antineoplastičnimi in diuretičnimi zdravili, pa tudi z analgetiki in antibiotiki. O terapevtskih interakcijah ali reakcijah niso poročali.

Ker zoledronska kislina nima močne sposobnosti sinteze plazemskih beljakovin in ne zavira hemoproteinskega sistema P450, je pri sočasni uporabi zdravila z aminoglikozidi potrebna izjemna previdnost. To je posledica tveganja za razvoj aditivnega učinka na raven kalcija v serumu, zaradi česar lahko ostane nizka dlje, kot je potrebno.

Poleg tega je potrebna previdnost pri kombiniranju zdravila s snovmi, ki lahko potencialno izzovejo nefrotoksični učinek.

Pri ljudeh z mielomom se lahko tveganje za težave z ledvicami poveča zaradi kombinirane uporabe intravenskih bisfosfonatov in talidomida.

[ 20 ]

Pogoji shranjevanja

Zoledronat je treba shranjevati na mestu, ki je nedostopno otrokom. Temperatura ne sme presegati 30 °C.

[ 21 ]

Rok uporabnosti

Zoledronat se lahko uporabi v 24 mesecih od datuma izdelave zdravila. Razredčeno infuzijo lahko shranjujete pri temperaturi od 2 do 8 °C (v hladilniku) največ 24 ur. Po aseptičnem redčenju je treba končno zdravilo uporabiti takoj.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Vloga za otroke

Podatkov o varnosti in učinkovitosti zdravila pri otrocih ni, zato se v pediatriji ne uporablja.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogi

Analogi zdravila so zdravila Aclasta, Resorba in Rezoklastin z Zometo.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]