Mišični relaksanti

Mišični relaksanti (MP) so zdravila, ki sprostijo progasto mišico (samovoljno) in se uporabljajo za ustvarjanje umetne mioplegije pri anesteziološki oživitvi. Na začetku uporabe so mišični relaksanti imenovali kurare podobne droge. To je posledica dejstva, da je prvi mišični relaksant - tubocurarin klorid glavna alkaloidna cevasta curare. Prvi podatki o curare prodrlo v Evropo že pred več kot 400 leti, po vrnitvi Kolumba odprave iz Amerike, kjer je ameriški Indijanci, ki se uporablja curare za mazanje puščic na lokostrelstvo. Leta 1935 je King izoliral iz kurare svoj glavni naravni alkaloid - tubokurarin. Za je bilo prvič tubokurarin klorida v kliniki januar 23, 1942 v Montrealu Homeopatsko bolnišnici dr Harold Griffith in njegova rezidenčne Enid Johnson med operacijo slepiča 20-year-old vodovodar. Ta trenutek je bil revolucionaren za anesteziologijo. To je s pojavom v arzenal medicinsko pomočjo mišični relaksant kirurgija A ima hiter razvoj, ki ga je dovoljeno za dosego višine danes in opravlja kirurške posege na vseh organov pri bolnikih vseh starosti, od novorojenčkih obdobja-degeneracije. To je uporaba sproščanje mišic je ustvaril koncept večkomponentnih anesteziji, tako da je mogoče ohraniti visoko raven varnosti pacientov med operacijo in anestezijo. Ponavadi se verjame, da je od tega trenutka ta anesteziologija začela obstajati kot samostojna posebnost.

Mnoge razlike med mišicnimi relaksanti obstajajo, vendar jih načeloma lahko združimo glede na mehanizem delovanja, hitrost nastopa učinka, trajanje delovanja.

Najpogosteje se mišični relaksanti razdelijo glede na mehanizem njihovega delovanja na dve veliki skupini: depolariziranje in ne depolariziranje ali konkurenčnost.

Po izvoru in kemijski strukturi lahko negepolarizirajoči relaksanti razdelimo v 4 kategorije:

• naravno poreklo (tubokurarin klorid, metokurin, alkoronij - trenutno se ne uporabljajo v Rusiji);
• steroidi (pankuronijev bromid, kumulativni bromid, pipercuronijev bromid, rocuronium bromid);
• benzilizokinolini (atracurijev brezilat, cisatracurij bezilat, mivakurija klorid, doksakurija klorid);
• drugi (galamin - se trenutno ne uporablja).

Pred več kot 20 leti, John Savarese relaksanti razdeljena glede na trajanje njihovega delovanja na dolgoročni zdravil (začetka delovanja po 4-6 minutah po injiciranju, začetek izterjave živčno-mišičnega bloka (NMB) v 40-60 min), povprečno trajanje delovanja (začetka delovanja - 2-3 min, začenši okrevanje - 20-30 min) kratkega dosega (začetek delovanja - 1-2 min, 8-10 minut po rekonstituciji) in ukrepi Ultrakratki (začetek delovanja - 40-50 sekund, okrevanje po 4-6 min) .

Razvrstitev mišičnih relaksantov glede na mehanizem in trajanje delovanja:

• Depolarizirajoči relaksanti:
• ultrahorto delovanje (suksetametijev klorid);
• nedepolarizirajoči relaksanti:
• kratkotrajno delovanje (myvacuria chloride);
• povprečno trajanje delovanja (atracurium bezilat, vecuronijev bromid, rocuronium bromide, cisatracurium bezilat);
• dolgotrajno delovanje (pipekuronijev bromid, pankuronijev bromid, tubokurarni klorid).

[1], [2], [3], [4], [5],

Mišični relaksanti: mesto zdravljenja

Trenutno je mogoče ugotoviti glavne indikacije za uporabo MP pri anesteziologiji (ne govorimo o indikacijah za njihovo uporabo pri intenzivni negi):

• olajšanje intubacije sapnika;
• preprečevanje refleksne aktivnosti prostovoljnih mišic med operacijo in anestezijo;
• olajšanje izvajanja prezračevanja;
• možnost ustreznega izvajanja kirurških posegov (zgornjega dela trebuha in prsnega koša), endoskopskih postopkov (bronhoskopija, laparoskopija itd.), manipulacija s kostmi in ligamenti;
• ustvarjanje popolne imobilizacije v mikro-kirurških operacijah; preprečevanje tresenja z umetno hipotermijo;
• zmanjšanje potreb po anestetiki. Izbira MP je v veliki meri odvisna od obdobja splošne anestezije: indukcije, vzdrževanja in predelave.

Indukcija

Hitrost nastopa učinka in posledični pogoji za intubacijo se večinoma uporabljajo za določitev izbire MP med indukcijo. Prav tako je treba upoštevati trajanje postopka in zahtevano globino mioplegije ter status bolnika - anatomske lastnosti, stanje obtoka.

Mišični relaksanti za indukcijo bi morali imeti hiter začetek. Sukametonijev klorid v zvezi s tem ostaja neprekosljivo, vendar je njegova uporaba omejena s številnimi neželenimi učinki. V mnogih pogledih, ga je zamenjal rokuroniju - kadar se uporablja sapnika intubacijo lahko opravi na koncu prve minute. Druge-depolarizing vsaki mišični relaksanti (mivacurium klorid, vekuronij bromid, atrakurij bezilata in cisatracurium besilata) omogoči intubate sapnik 2-3 min, pri primerni indukcijski tehniko zagotavlja tudi optimalne pogoje za varno intubacijo. Dolgotrajnim delovanjem mišični relaksanti (pankuronija bromid in pipekuroniya bromid) ni racionalno uporabljati intubacijo.

Ohranjanje anestezije

Pri izbiri MP za vzdrževanje bloka so pomembni dejavniki, kot so pričakovano trajanje operacije in NMB, njegova predvidljivost, tehnika, ki se uporablja za sprostitev.

Zadnja dva dejavnika v veliki meri določata sposobnost SGB med anestezijo. Učinek MP ni odvisen od načina dajanja (infuzije ali bolusov), vendar z infuzijo srednjeročnega MP zagotavlja gladko mioplegijo in predvidljivost učinka.

Kratek čas delovanja mivacurium klorida se uporablja pri kirurških posegih, ki zahtevajo zaustavitev spontanega dihanja za krajši čas (npr endoskopsko kirurgijo), še posebej v ambulantno in bolnišnično en dan, ali med operacijami, ko je mandat operacije težko napovedati.

Uporaba MP povprečno trajanje (vekuronij bromid, rokuronija, atrakurij bezilat in cisatracurium bezilatom) mioplegii doseže učinkovita, zlasti kadar kontinuirana infuzija pri poslovanju zelo različno trajanja. Uporaba dolgodelujočega MP (tubokurarin klorida, pankuronija bromid in pipekuroniya bromid) upravičena med dolgimi operacijami, in v primeru namernega in znane prehod v zgodnjem pooperativnem obdobju pri dolgotrajnem mehansko prezračevanje.

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter in ledvic je bolj smiselno uporabljati relaksante mišic z metabolizmom, neodvisnim od organov (atracurium bezilat in cisatracurium bezilat).

Obnovitev

Obdobje okrevanja je najbolj nevarno zaradi razvoja zapletov zaradi uvedbe MP (preostala kuratizacija in ponovitev). Najpogosteje se pojavijo po uporabi dolgotrajnega MP. Tako je bila incidenca pooperacijskih pljučnih komplikacij v istih skupinah bolnikov z dolgotrajnim delovanjem MP 16,9% v primerjavi s povprečnim trajanjem 5,4% MP. Zato uporabo slednjih navadno spremlja bolj gladko obdobje okrevanja.

Ponovitev, povezana z izvajanjem dekurarizacije z neostigminom, je prav tako najpogosteje potrebna pri uporabi dolge MP. Poleg tega je treba opozoriti, da uporaba samo neostigmina lahko povzroči nastanek resnih neželenih učinkov.

V času uporabe MP je treba upoštevati tudi stroške zdravil. Ne gre v podrobne analize farmakoekonomiki MP in se zaveda, da ne samo, in ne toliko cena določi dejanske stroške pri zdravljenju bolnikov, je treba opozoriti, da je cena ultra suxamethonium drog klorida in MP podaljšano delovanje bistveno nižja kot v mišicah relaksantov kratkoročno in srednjeročno obdobje.

Na koncu predstavljamo priporočila enega od vodilnih strokovnjakov s področja raziskav MP dr. J. Viby-Mogensen po izbiri MP:

• intubacija sapnika:
  • suksametazonijev klorid;
  • rocuronium bromide;
• postopki z neznanim trajanjem:
  •  miwakuria klorid;
• zelo kratki postopki (manj kot 30 min)
  • kjer se je treba izogibati uporabi antiholinesteraznih zdravil:
  • miwakuria klorid;
• operacije srednjega trajanja (30-60 min):
  • vsak srednjeročni MP;
• dolgoročne operacije (več kot 60 min):
  • cis-tetraciklin besilat;
  • eden od poslancev povprečnega trajanja akcije;
• bolniki s kardiovaskularnimi boleznimi:
  • sukcinimid bromid ali cis-tetraciklinijev besilat;
• bolniki z boleznijo jeter in / ali ledvic:
  • cis-tetraciklin besilat;
  • besilat;
• v primerih, kjer je treba preprečiti sproščanje histamina (na primer z alergijami ali bronhialno astmo):
  • cis-tetraciklin besilat;
  • sukcinat bromid;
  • rocuronium bromide.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Da bi predstavili mehanizem delovanja mišičnih relaksantov, je treba upoštevati mehanizem nevromuskularne prevodnosti (NLM), ki ga je podrobno opisal Bowman.

Tipična motoričnega nevrona celica telo vsebuje jedro očitna, veliko dendriti in enojna medullated aksonsko. Vsaka veja aksa se konča na eno mišično vlakno, ki tvori nevromuskularno sinapse. To je zaprtje membrana živčnih in mišičnih vlaken (presinaptičen membrano in na koncu z motornim plošča z nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) ločen sinaptično špranjo napolnjena medcelično sestavek tekočine, ki se približuje krvne plazme. Presinaptične terminalni membrana je nevrosekretornega aparat, nakar v sarkoplazemskega premerom votlinic približno 50 nm vsebovana živčni prenašalec acetilholin (ACh). Po drugi strani pa nikotinski občutljivi holinergični receptorji postsinaptične membrane imajo visoko afiniteto za ACh.

Holin in acetat sta potrebna za sintezo ACh. V vakuolo vstopajo iz odpadne ekstracelularne tekočine in se nato shranijo v mitohondrijo v obliki acetilcoenzima-A. Druge molekule, ki se uporabljajo za sintezo in shranjevanje AX, se sintetizirajo v telesu celice in se prevažajo do konca živca. Glavni encim, ki katalizira sintezo AX na koncu živca, je holin-O-acetiltransferaza. Vacuoli se nahajajo v trikotnih nizih, katerih vrh vključuje zgoščeni del membrane, znan kot aktivna cona. Vakuumske raztopine se nahajajo na obeh straneh teh aktivnih območij, poravnane ravno vzdolž nasprotnih ramen - ukrivljenosti na postsinaptični membrani. Post-sinaptični receptorji so zgoščeni le na teh ramenih.

Sodobno razumevanje fiziologije NRM potrjuje kvantno teorijo. V odziv na vhodni živčni impulz kalcijevi kanali reagirajo na odprti napetost in kalcijevi ioni hitro vstopajo v živčni konec in se povezujejo s kalmodulinom. Kompleks kalcija in kalcodulina povzroča medsebojno delovanje veziklov z živčno končno membrano, kar posledično povzroči sproščanje AX v sinaptični razpok.

Hitra sprememba stimulacije zahteva, da živec poveča količino ACh (proces, znan kot mobilizacija). Mobilizacija vključuje prevoz holina, sintezo acetilcoenzima-A in gibanje vakuolov do kraja sproščanja. V normalnih razmerah živci lahko mobilizirajo posrednika (v tem primeru - AC), ki je dovolj hiter, da nadomesti tisto, ki je bila izvedena kot rezultat prejšnjega prenosa.

Osvobojeni AX prehaja v sinapse in se veže na holinoretseptor postsinaptične membrane. Ti receptorji sestavljajo 5 podenot, od katerih 2 (a-podenoti) lahko vežejo AX molekule in vsebujejo mesta za njeno vezavo. Tvorba kompleksa AX in receptorja vodi do konformacijskih sprememb v povezanem specifičnem proteinu, zaradi česar se odprejo kanali kationov. Skozi njih se gibljejo natrijevo in kalcijevo v celici in ionov kalija iz celice je električni potencial, ki se prenaša v sosednje mišične celice. Če ta potencial presega potrebni prag za sosednje mišice, se pojavi potencial delovanja, ki prehaja skozi membrano mišičnega vlakna in sproži kontrakcijski proces. V tem primeru pride do sinaptične depolarizacije.

Akcijski potencial motorne plošče se razprostira vzdolž membrane mišičnih celic in tako imenovanega sistema T-cevi, ki odpira natrijeve kanale in sprošča kalcij iz sarkoplazmatskega retikuluma. Ta sproščeni kalcij povzroča interakcijo s pogodbenimi proteini aktina in miozina ter krčenje mišičnih vlaken.

Količina mišične kontrakcije ni odvisna od vzburjenja živca in velikosti akcijskega potenciala (ki je proces znan kot »vse ali nič«), vendar je odvisen od števila mišičnih vlaken, ki so vključeni v kontrakcijski proces. V normalnih pogojih količina sproščenih AX in postsinaptičnih receptorjev bistveno presega prag, potreben za krčenje mišic.

AH v milisekundah zaključijo v zvezi z uničenjem njene acetilholinesteraze (se imenuje specifična ali drži, holinesteraze) do holina in ocetne kisline. Acetilholinesterazo se nahaja v sinaptični reži za postsinaptične membranske gube in je vedno prisoten v sinapsi. Ko so uničenje s kompleksom ACh receptorja in ker ta pod vplivom biorazgradnjo acetilholinesteraze ionske kanale zaprta, Repolarizacija pojavi in postsinaptičnem membrana povrne njeno sposobnost, da se odzove na naslednjo bolusnem acetilholina. Mišičnih vlaken s prenehanjem širjenja akcijskega potenciala natrijevih kanalov v mišičnih vlaken so zaprti, kalcijev teče nazaj v sarkoplazemskega omrežje in mišica sprosti.

Mehanizem delovanja Nedepolarizirajoči živčnomišičnih blokatorjev je, da imajo afiniteto za holinergične receptorje in tekmujejo za njih z AH (ki je, zakaj se imenujejo tudi konkurenčna), ki preprečuje njeno dostop do receptorja. Kot posledica udarca motornega končne plošče začasno izgubil sposobnost depolarizacijo in mišičnih vlaken za zmanjšanje (tako se imenuje ta-depolarizing vsaki mišični relaksanti). Torej, v prisotnosti tubokurarin klorida oddajnika sredstev upočasnjuje, sprostitev ACh ne more zagotoviti stopnjo vhodnih ukazov (spodbude) - kot posledica odziva mišice zmanjša ali ustavi.

Odpoved NMB z Nedepolarizirajoči mišični relaksanti povzročil lahko pospešimo z uporabo antiholinesteraze (neostigmin metil sulfat), ki sta holinesteraze blokiranje, ki vodi do kopičenja ACh.

Myoparalitični učinek depolarizacije mišičnih relaksantov je posledica dejstva, da delujejo na sinapse, kot je AX, zaradi strukturne podobnosti z njim, kar povzroča depolarizacijo sinapse. Zato jih imenujemo depolarizacija. Vendar, ker depolarizing mišični relaksanti se ne zbrišejo iz receptorja in ne hidrolizira takoj atsetiholinesterazoy, ki blokira dostop do ACh receptorjev in nižjo občutljivost končna plošča za ACh. To relativno stabilno depolarizacijo spremlja sprostitev mišičnih vlaken. V tem primeru repolarizacija terminalne plošče ni mogoča, dokler depolarizirajoči mišični relaksant ni povezan s holinoreceptorji sinapse. Uporaba antikolinesteraznih sredstev s takim blokom je neučinkovita, ker Kopičenje AH bo samo povečalo depolarizacijo. Depolariziranje mišičnih relaksantov, ki jih krvni serum hitro razdeli s psevdoholinesterazo, zato nimajo antidot, razen sveže ali sveže zamrznjene plazme.

Taka SLE, ki temelji na depolarizaciji sinapse, se imenuje prva faza depolarizacijskega bloka. Vendar pa je v vseh primerih, še ena aplikacija depolarizing mišični relaksanti, da ne omenjam dajanje ponavljajočih se odmerkov na končna plošča takšne spremembe so zaznali z začetno depolarizing blokado, ki je nato vodila na vrsto Nedepolarizirajoči razvojne blokade povzročil. To je tako imenovana druga faza ukrepa (glede na staro terminologijo - »dvojni blok«) depolarizirajočih mišičnih relaksantov. Mehanizem druge faze delovanja ostaja ena od skrivnosti farmakologije. Druga faza delovanja je mogoče odpraviti z antiholinesteraznimi zdravili in poslabšati z nedepolarizirajočimi mišičnimi relaksanti.

Okarakterizirati NMB relaksanti se pri uporabi takih kazalnikov kot nastopom delovanja (čas od dajanja do konca celotnega bloka), trajanje (čas trajanja celotne bloka) in čas obnove (čas za 95% regeneriranje nevromuskularne prevodnosti) uporablja. Natančna ocena teh značilnosti se izvaja na podlagi mikroskopskih študij z električno stimulacijo in je v veliki meri odvisna od odmerka mišičnega relaksanta.

Klinično je, da je začetek delovanja čas, skozi katerega se lahko intubacija sapnika opravi v prijetnih pogojih; trajanje bloka je čas, do katerega je potreben naslednji odmerek mišičnega relaksanta, da podaljša učinkovito mioplegijo; obdobje obnovitve je čas, ko se sapnik lahko iztisne, pacient pa se lahko ustrezno prezrači.

Za presojo moči mišičnega relaksanta je uvedena vrednost "efektivnega odmerka", ED95. Je bil odmerek MP potreben za 95-odstotno zatiranje poslabšanja odziva mišične palčke v odziv na draženje ulnarjevega živca. Za intubacijo sapnika se navadno uporablja 2 ali celo 3 ED95.

Farmakološki učinki depolarizirajočih mišičnih relaksantov

Edini predstavnik skupine depolarizirajočih mišičnih relaksantov je suksametazonijev klorid. To je tudi edini JIC ultrashort ukrepanja.

Učinkoviti odmerki mišičnih relaksantov

Zdravilo	EDg5, mg / kg (odrasli)	Priporočeni odmerki za intubacijo, mg / kg
Pankuronijev bromid	0.067	0,06-0,08
Tubokurarin klorid	0,48	0,5
Heksa bromid	0,043	0.1
Privlačnost besilata	0,21	0,4-0,6
Miwakuria klorid	0.05	0.07
Cis-tetraciklinijev besilat	0.305	0,2
Rokuronijev bromid	0,29	0,15
Suxamethonium chloride	1-2	0.6

Sproščanje skeletnih mišic je glavni farmakološki učinek tega zdravila. Miorelaksiruyuschee učinek, ki ga povzroča suksetametijev klorid, za katerega je značilno naslednje: in popolni NMB se pojavi v 30-40 sekundah. Trajanje blokade je precej kratko, ponavadi 4-6 minut;

• Prvo fazo depolarizirajočega bloka spremljata krči trzanja in kontrakcije mišic, ki se začnejo od trenutka njihovega vnosa in se po približno 40 sekundah umaknejo. Verjetno je ta pojav povezan s hkratno depolarizacijo večine nevromuskularnih sinaps. Fibrilacija mišic lahko povzroči številne negativne posledice za bolnika, zato se za njihovo preprečevanje uporabijo (z večjim ali manj uspešnim) različni načini preprečevanja. Najpogosteje je to predhodna uvedba majhnih odmerkov nedepolarizirajočih relaksantov (tako imenovana precurarizacija). Glavni negativni učinki mišične fibrilacije so naslednji dve značilnosti zdravil te skupine:
  • pojav pooperacijske mišične bolečine pri bolnikih;
  • po dajanju depolarizirajočih mišičnih relaksantov pride do sproščanja kalija, ki lahko z začetno hiperkalemijo povzroči resne zaplete, do srčnega zastoja;
  • razvoj druge faze ukrepa (razvoj nedepolarizacijske enote) se lahko kaže z nepredvidljivim podaljšanjem bloka;
  • prekomerno podaljšanje bloka je opaziti tudi s kvalitativno ali količinsko pomanjkanjem psevdoholinesteraze, encima, ki v telesu uniči suksametonijev klorid. Ta patologija se pojavi pri 1 od 3000 bolnikov. Koncentracija psevdoholinesteraze se lahko zmanjša v nosečnosti, boleznih jeter in pod vplivom nekaterih zdravil (neostigminijev metil sulfat, ciklofosfamid, meholoretamin, trimetafan). Poleg vpliva na kontraktilnost skeletnih mišic suksametonija, klorid povzroča tudi druge farmakološke učinke.

Depolarizirajoči relaksanti lahko povečajo intraokularni tlak. Zato jih je treba pri bolnikih z glavkomom uporabljati previdno in pri bolnikih z prodornimi ranami se jim je treba izogibati očem, kadar je to mogoče.

Predstavitev suxamethonium klorid lahko povzroči nastanek maligne hipertermije - akutna hypermetabolic sindrom prvi opisal leta 1960 je bilo prepričanje, da se razvije zaradi prekomernega sproščanja kalcijevih ionov iz sarkoplazemskega retikuluma, ki jo spremljajo mišična rigidnost in povečano proizvodnjo toplote. Osnova za razvoj maligne hipertermije so genetske okvare osvobajajoče kalcijevih kanalov, ki imajo avtosomnem dominantno naravo. Kot neposredni dražljaj ki povzroči patološkega procesa lahko deluje depolyaruzuyuschie relaksanti tipa suxamethonium klorid in nekaj inhalacijskem anestetiki.

Suxamethonium chloride stimulira ne samo N-holinergične receptorje nevromuskularne sinapse, temveč tudi holinergične receptorje drugih organov in tkiv. To je še posebej očitno v njegovem vplivu na CAS v obliki povečanja ali zmanjšanja krvnega tlaka in srčnega utripa. Metabolit suksametonijev klorid, sukcinilmonoholin, spodbuja M-holinoretseptorsko sinoatrijsko črevo, ki povzroča bradikardijo. Včasih suksametazonijev klorid povzroča nodularno bradikardijo in ventrikularne ektopične ritme.

Suxamethonium chloride pogosteje kot drugi mišični relaksanti so omenjeni v literaturi v povezavi s pojavljanjem primerov anafilaksije. Menijo, da lahko deluje kot pravi alergen in povzroči nastanek antigenov v človeškem telesu. Predvsem je bila dokazana prisotnost IgE protiteles (IgE-imunoglobulinov razreda E) do kvaternarnih amonijevih skupin molekule suksametonijevega klorida.

Farmakološki učinki nenapolarizirajočih mišičnih relaksantov

Nedepolarizirajoči so kratki, srednji in dolgotrajni mišični relaksanti. Trenutno se v klinični praksi najpogosteje uporabljajo zdravila serumov steroidov in benzilizokinolina. Za mišični relaksantni učinek nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov je značilno naslednje:

• počasnejši v primerjavi s suksetametijevim kloridom, pojav HMB: v 1-5 min, odvisno od vrste zdravila in njegovega odmerka;
• znatno trajanje NMB, ki presega trajanje depolarizirajočih zdravil. Trajanje ukrepa je od 12 do 60 minut in je v veliki meri odvisno od vrste zdravil;
• v nasprotju s depolarizirajočimi zaviralci dajanje LS nedepolarizacijske serije ne spremlja fibrilacija mišic in posledično pooperativna mišična bolečina in sproščanje kalija;
• konec HMB s popolnim okrevanjem lahko pospešimo z dajanjem antiholinesteraznih zdravil (neostigminijev metil sulfat). Ta postopek imenujemo dekurarizacija - obnova nevromuskularne funkcije z dajanjem inhibitorjev holinesteraze;
• ena od pomanjkljivosti najbolj nepopolarnih mišičnih relaksantov je večja ali manjša kumulacija vseh zdravil te skupine, kar ima za posledico slabo predvideno povečanje trajanja bloka;
• Druga pomembna pomanjkljivost teh zdravil je odvisnost od značilnosti povzročenega HMB na jetrni in / ali ledvični funkciji v povezavi z mehanizmi njihovega izločanja. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem teh organov se lahko trajanje blata in še posebej okrevanje NRM znatno poveča;
• Uporaba nedepolarizirajočih mišičnih relaksantov lahko spremljajo pojavi preostale kirarizacije, t.j. Podaljšanje SSC po obnovitvi NRM. Ta pojav, ki bistveno otežuje potek anestezije, je povezan z naslednjim mehanizmom.

Pri vračanju NMP število postsinaptičnem holinergičnega receptorja veliko večje od števila, potrebnega za obnovitev mišične dejavnosti. Torej, tudi pri običajnih stopnjah dihal moči, zmogljivosti pljuč, test glava odločilo za 5 sekund in drugih klasičnih testov kažejo na popolno zaustavitev NMB, do 70-80% receptorjev, se še vedno lahko zasedli Nedepolarizirajoči mišični relaksanti, s čimer se ohrani možnost, da ponovno-razvoj NMB . Tako klinično in molekularno okrevanje NRM ni enako. Klinično je lahko 100%, ampak 70% od receptorjev postsinaptičnem membrane tako zaseda molekul MP, in čeprav polni obnova klinično, pa še vedno ni na molekularnem nivoju. Tako relaksanti povprečno trajanje veliko hitreje brezplačno receptor na molekularni ravni, v primerjavi z dolgotrajnim delovanjem zdravila. Razvoj tolerance do akcijskega MP opazili šele, ko se uporabljajo v intenzivni terapiji za njihovo dolgoročno (več kot nekaj dni), neprekinjeno upravlja.

Nedepolarizirajoči mišični relaksanti imajo tudi druge farmakološke učinke v telesu.

Tako kot suksametazonijev klorid lahko stimulirajo sproščanje histamina. Ta učinek je lahko povezan z dvema osnovnima mehanizmoma. Prvi, precej redki, je posledica razvoja imunološke reakcije (anafilaktične). V tem primeru se antigen-MP veže na specifične imunoglobuline (Ig), običajno IgE, ki je fiksiran na površini mastocitov, in spodbuja sproščanje endogenih vazoaktivnih snovi. Komplementarni kaskad ni vključen hkrati. Poleg histamina endogene vazoaktivne snovi vključujejo proteaze, oksidativne encime, adenozin, triptazo in heparin. Kot ekstremni manifest se v tem primeru razvije anafilaktični šok. Hkrati s temi sredstvi infarkt depresija, periferna vazodilatacija povzročil, močno povečanje kapilarne permeabilnosti in koronarni spazem je vzrok globoke hipotenzije in celo srčni zastoj. Imunološko reakcijo običajno opazimo, če smo prej prejeli ta mišični relaksant pri bolniku in posledično je bila proizvodnja protiteles že stimulirana.

Izpust histamina med dajanjem nedepolarizirajočega MP je v glavnem povezan z drugim mehanizmom - neposrednim kemičnim učinkom zdravil na mastocite brez vpletenosti v interakcijo površinske Ig (anafilaktoidne reakcije). Za to ni potrebna predhodna preobčutljivost.

Med vsemi vzroki alergijskih reakcij v splošni anesteziji so MP na 1. Mestu: 70% vseh alergijskih reakcij v anesteziologiji je povezanih z MP. Velik multicentrična analiza hudih alergijskih reakcij v anesteziologije v Franciji je pokazala, da so smrtno nevarne reakcije pojavi s frekvenco od okoli 1: 3500 do 1: 10 000 anestezijo (običajno 1: 3500), in polovica jih imunološke reakcije in kemijske pol povzročil.

Istočasno je pri ženskah opaziti 72% imunoloških reakcij in 28% pri moških, 70% teh reakcij pa je bilo povezanih z uvedbo MP. V večini primerov (43% primerov) povzroči imunološke reakcije je suxamethonium klorid, je bila 37%, povezano z dajanjem vekuronijevega bromida, 6,8% - uvedba atrakurij bezilata in 0,13% - pankuronija bromida.

Skoraj vsi mišični relaksanti lahko bolj ali manj vplivajo na cirkulacijski sistem. Hemodinamične motnje pri uporabi različnih MP lahko imajo naslednje razloge:

• ganglionski blok - depresija propagacije pulza v simpatičnem gangliju in vazodilatacija arteriolov z arterijsko hipertenzijo in zmanjševanje srčnega utripa (tubokurarin klorid);
• muskarinski receptorski blok - vagolitično delovanje z zmanjšanjem srčnega utripa (pankuronijev bromid, rocuronium bromide);
• vagomimetični učinek - povišan srčni utrip in aritmija (suksametoniya klorid);
• blokada norepinefrinske resinteze v simpatičnih sinapah in miokardiju z večjim srčnim utripom (pankuronijev bromid, vecuronijev bromid);
• sproščanje histamina (suksetametijev klorid, tubokurarin klorid, myvacuria klorid, atracurium bezilat).

Farmakokinetika

Vsi kvartarni amonijevih derivatov, ki vključujejo nedepolarizirajoče mišične relaksante, so slabo absorbirani v prebavnem traktu, vendar dovolj dobro iz mišičnega tkiva. Hitri ucinek dosežemo z / na poti dajanja, ki je glavna pri anestezijski praksi. Zelo redko je dajanje suksametonijevega klorida v / m ali pod jezikom. V tem primeru se začetek delovanja podaljša za 3-4 krat v primerjavi s IV. Iz sistemskega cirkulacije morajo mišični relaksanti preiti skozi zunajcelične prostore do mesta delovanja. To je povezano z določenim zamikom stopnje razvoja njihovega mioparalitičnega učinka, kar je dokončna omejitev kvaternarnih amonijevih derivatov v primeru nujne intubacije.

Miorelaxants se hitro porazdelijo na organe in tkiva telesa. Ker mišični relaksanti učinkujejo predvsem na področju nevromuskularnih sinapse, izračun njihovega odmerka temelji predvsem na mišični masi in ne na celotni telesni teži. Zato je pri debelih bolnikih prevelik odmerek bolj pogost nevaren, pri bolnikih z le-teh pa neustrezen odmerek.

S sukmetametijevim kloridom je značilen najhitrejši začetek delovanja (1 do 1,5 minute), kar je razloženo s svojo topnostjo z nizko vsebnostjo maščob. Med ne-depolarizirajočimi poslanci je najvišja stopnja razvoja učinka rocuronium bromide (1-2 min). To je posledica hitrega doseganja ravnovesja med koncentracijo zdravil v plazmi in postsinaptičnih receptorjih, kar zagotavlja hiter razvoj HMB.

V telesu suxamethonium klorid pseudocholinesterase hitro hidrolizira v serumu holina in jantarno kislino, s katero je povezana zelo kratko trajanje delovanja tega zdravila (6-8 min). Presnovo moti pomanjkanje hipotermije in pseudoholinesteraze. Razlog za te pomanjkljivosti se lahko dednih dejavnikov: 2% bolnikov, eden izmed dveh alelov gena lahko patološka pseudocholinesterase da podaljša trajanje učinka do 20-30 minut, in enega za 3000 dalo kršitve obeh alelov, kar ima za posledico NMB lahko traja do 6 -8 ur. Poleg tega pseudocholinesterase aktivnost zmanjšanje mogoče opaziti jetrnih bolezni, nosečnosti, hipotiroidizem, ledvice in umetne obtoku. V teh primerih se trajanje zdravila poveča.

Stopnja presnove myvavurija klorida, pa tudi suksametonijevega klorida, je odvisna predvsem od aktivnosti plazemske holinesteraze. To nam omogoča, da predpostavimo, da mišični relaksanti niso kumulirani v telesu. Zaradi presnove nastajajo kvartarni monoester, kvartarni alkohol in dikarboksilna kislina. Le majhna količina aktivnih zdravil se izloči nespremenjeno v urinu in žolču. Mivakurija klorid sestavljajo trije stereoizomeri: trans-trans in cis-trans, ki predstavljajo približno 94% njegove učinkovitosti in cis-cis izomer. Farmakokinetika dveh glavnih izomerov (trans-trans in cis-trans) mivacurium klorid je v tem, da imajo zelo visok pred (53 in 92 ml / min / kg) in nižji volumen porazdelitve (0,1 in 0,3 L / kg), tako da je T1 / 2 teh dveh izomerov približno 2 minuti. Cis-cis izomer ima manj kot 0,1 krat jakosti dveh drugih izomerov, ima volumen nizko porazdelitve (0,3 l / kg) in nizko pred (samo 4,2 ml / min / kg), v zvezi s katerimi je T1 / 2 je 55 minut, vendar praviloma ne krši značilnosti enote.

Vekuronijev bromid se večinoma presnavlja v jetrih s tvorbo aktivnega metabolita - 5-hidroksi-rouksvicuroniuma. Vendar pa tudi pri ponavljajočem dajanju kopičenja drog niso opazili. Vekuronijev bromid se nanaša na srednjeročnega MP.

Farmakokinetika atrakurij bezilat je edinstven zaradi narave njegovega metabolizma: pri fizioloških pogojih (normalno telesno temperaturo in pH) v molekuli telesa atrakurij besilatne se spontano mehanizem samouničenja biorazgradnje brez encimske sodelovanja, tako da T1 / 2 je približno 20 minut. Ta mehanizem spontane biorazgradnje zdravil je znan kot izločanje Hofmanna. Kemijska struktura atrakurijevega besilata vključuje estrsko skupino, zato približno 6% LS je izpostavljeno estrski hidrolizi. Ker je odprava atrakurij bezilata splošno organonezavisimym proces, njegove farmakokinetični parametri ne razlikujejo pri zdravih osebah in pri bolnikih z okvaro jeter in ledvic. Tako je T1 / 2 pri zdravih bolnikih in bolnikih v terminalni stopnji jetrne ali ledvične odpovedi 19,9, 22,3 in 20,1 minut.

Opozoriti je treba, da je treba atrakurijev bezilat shranjevati pri temperaturi od 2 do 8 ° C. Pri sobni temperaturi, vsak mesec skladiščenje zmanjša moč zdravil v povezavi z izločanjem Hofmann za 5-10%.

Noben od nastalih metabolitov ne blokira nevromuskularnega delovanja. Hkrati je eden od njih, laudanosine, kadar ga dajejo v zelo visokih odmerkih na podganah in psih, konvulzivno. Vendar pa je pri ljudeh koncentracija laudanozina celo s številnimi meseci infuzij 3 krat manjša od praga za nastanek konvulzij. Konvulzivni učinki laudanozina so lahko klinični pomembni pri uporabi prevelikih odmerkov ali pri bolnikih z jetrno insuficienco, se presnavlja v jetrih.

Cisatracurium bezilat je eden od 10 izomerov atrakurija (11-cis-11'-cis-izomer). Zato je v organizmu cizatracurijevega bezilata izpostavljen tudi Hoffmannovi neodvisnosti, ki ni neodvisna od organov. Farmakokinetični parametri so v bistvu podobni tistim pri atrazurijevem bezilatu. Ker je to močnejši mišični relaksant kot atrakurijski bezilat, ga dajemo v manjših odmerkih, zato se laudanozin proizvaja v manjših količinah.

Približno 10% pankuronijevega bromida in pi-procuronijevega bromida se presnavlja v jetrih. Eden od metabolitov pankuronijevega bromida in pipekuronijevega bromida (3-hidroksipancuronija in 3-hidroksipipekuronija) ima približno polovico aktivnosti prvotnega zdravila. To je lahko eden od razlogov za kumulativni učinek teh zdravil in njihov podaljšan mioparalitični učinek.

Postopki izločanja (metabolizem in izločanje) mnogih MP so povezani s funkcionalnim stanjem jeter in ledvic. Huda poškodba jeter lahko odloži izločanje takšnih zdravil, kot so vecuronijev bromid in rocuronium bromide, ki povečujejo njihovo T1 / 2. Bradavice so glavni način izločanja pankuronijevega bromida in pipekuronijevega bromida. Ob uporabi suksametonijevega klorida je treba upoštevati tudi obstoječe bolezni jeter in ledvic. Izbirna sredstva za te bolezni so atrakurijev bezilat in cisatracurijev brezilat zaradi značilne neodvisnosti od organov.

Kontraindikacije in opozorila

Absolutne kontraindikacije na uporabo MP med uporabo pri anestezijskem ročnem prezračevanju, poleg znane preobčutljivosti za zdravila, št. Opazili so relativne kontraindikacije za uporabo suksametonijevega klorida. Ne morete:

• bolniki s poškodbami oči;
• z boleznimi, ki povzročajo povečanje intrakranialnega tlaka;
• s pomanjkanjem plazemske holinesteraze;
• s hudimi opeklinami;
• s travmatsko paraplegijo ali poškodbami hrbtenjače;
• pri pogojih, povezanih s tveganjem maligne hipertermije (prirojena in distrofična miotonija, mišična distrofija Duchenne);
• bolniki z visoko koncentracijo kalija v plazmi in tveganje za srčne aritmije in srčni zastoj;
• otroci.

Veliko dejavnikov lahko vpliva na značilnosti BMS. Poleg tega se lahko s številnimi boleznimi, zlasti z živčnim sistemom in mišicami, reakcija na administracijo MP znatno razlikuje.

Imenovanje MP otrok ima določene razlike, povezane z obema značilnosti razvoja živčno-mišične sinapse v prvih mesecih življenja, in s posebnostmi farmakokinetike MP (povečanje volumna porazdelitve in izločanja zdravil upočasnitev).

V nosečnosti je treba sukametoniya klorid uporabljati previdno, ker ponavljajoče injekcije zdravil in morebitna prisotnost atipične pseudoholinesteraze v plodu ploda lahko povzročijo močno zaviranje NRM.

Uporaba sxametetonijevega klorida pri starejših bolnikih nima pomembnih razlik od drugih starostnih kategorij odraslih.

[6], [7], [8]

Toleranca in neželeni učinki

Na splošno je toleranca MP odvisna od takih lastnosti zdravil, kot so prisotnost kardiovaskularnih učinkov, sposobnost sproščanja histamina ali povzročanje anafilakse, sposobnost kumulacije, možnost prekinitve bloka.

Histaminoliberacija in anafilaksa. Menimo, da se anesteziolog lahko v povprečju srečuje s hudim odzivom histamina enkrat na leto, vendar manj resne, ki jih kemično povzroči sproščanje histaminskih reakcij, se pojavljajo zelo pogosto.

Praviloma je reakcija na sproščanje histamina po dajanju MP omejena na kožno reakcijo, čeprav so lahko te manifestacije veliko hujše. Ponavadi te reakcije manifestirajo pordelost kože obraza in prsi, manj pogosto izpuščaj iz urtikarije. Taki utrujeni zapleti, kot so pojav hude arterijske hipotenzije, razvoj laringogenega in bronhospazma, so redki. Najpogosteje so opisani z uporabo susametetonijevega klorida in tubokurarin klorida.

Incidence histamin učinkom nevromuskularnih blokatorjev lahko razporejena po naslednjem vrstnem redu velikosti: suxamethonium klorid> tubokurarin klorida> mivacurium klorida> atrakurij besilata. Naslednja so približno enaka sposobnost histaminoliberacije vekuronijevega bromida, pankuronijevega bromida, pipekuronijevega bromida, cisatracurijevega bezilata in rocuronium bromida. Na to moramo dodati, da v glavnem zadeva anafilaktoidne reakcije. Kar se tiče resničnih anafilaktičnih reakcij, so le redko določeni, najbolj nevarni pa so suksetametijev klorid in vecuronijev bromid.

Morda je za anesteziologa najpomembnejše vprašanje, kako izogniti ali oslabiti histaminski učinek pri uporabi MP. Pri bolnikih z anamnezo alergije je treba uporabiti mišični relaksanti, ki ne povzročajo znatno sproščanje histamina (vekuronijevega bromid, rokuronij, cisatracurium bezilat, pankuronija bromid in pipekuroniya bromid). Za preprečevanje histaminskega učinka se priporočajo naslednji ukrepi:

• vključitev v premedikacijo antagonistov H1 in H2 in, če je potrebno, kortikosteroidov;
• uvajanje MP v osrednji veni;
• hitro uvajanje drog;
• vzreja drog;
• izpiranje sistema z izotonično raztopino po vsakem injiciranju MP;
• Preprečevanje mešanja MP v eni injekcijski brizgi z drugimi farmakološkimi zdravili.

Uporaba teh preprostih tehnik za vsako anestezijo lahko dramatično zmanjša število primerov histaminskih reakcij v kliniki, tudi pri bolnikih z alergijsko anamnezo.

Zelo redek, manj predvidljiv in smrtno nevaren zaplet s suksetametijevim kloridom je maligna hipertermija. To je skoraj 7-krat pogostejši pri otrocih kot pri odraslih. Sindrom je značilen hiter dvig telesne temperature, znatno povečanje porabe kisika in proizvodnja ogljikovega dioksida. Z razvojem maligne hipertermije je priporočljivo hitro ohladiti telo, vdihniti 100% kisika in kontrolirati acidozo. Dantrolen ima odločilno vlogo pri zdravljenju sindroma maligne hipertermije. Zdravilo blokira sproščanje kalcijevih ionov iz sarkoplazmatskega retikuluma, zmanjšuje mišični tonus in proizvodnjo toplote. V tujini, v zadnjih dveh desetletjih, je prišlo do znatnega zmanjšanja incidence smrti pri razvoju maligne hipertermije, ki je povezana z uporabo dantrolena.

Poleg alergijskih in hipertermičnih reakcij ima tudi sahsetromijev klorid še druge neželene učinke, ki omejujejo njegovo uporabo. To so bolečine v mišicah, hiperkalemija, zvišan intraokularni tlak, povečana ICP, kardiovaskularni učinki. V zvezi s tem obstajajo kontraindikacije za njegovo uporabo.

V veliki meri se lahko varnost uporabe MP med anestezijo zagotovi s spremljanjem NRM.

Interakcija

MP se vedno uporablja v obliki različnih kombinacij z drugimi farmakološkimi snovmi in se nikoli ne uporablja v čisti obliki. Zagotavljajo edino komponento splošne anestezije - mioplegijo.

Ugodne kombinacije

Vsi inhalacijske anestetike v različni meri potencira stopnjo NMB ki sta depolarizing in sredstvi Nedepolarizirajoči inducira. Ta učinek je manj izrazit v oksidnem dinitrogenu. Halotan enota povzroči raztezek 20% in enfluran in izofluran - 30%. Pri tem mora biti uporaba inhalacijskih anestetikov kot komponento anestetik ustrezno zmanjšati odmerek kot v MP intubacijo (če inhalacijska anestetik uporabljajo za indukcijo) in dodatni kadar ga dajemo bolus ali kontinuirno infuzijo MP hitrost izračuna. Pri uporabi inhalacijskih anestetikov so MP odmerki na splošno zmanjšani za 20-40%.

Menimo, da uporaba ketamina za anestezijo povzroča tudi povečanje učinkov nepepolarizirajočega MP.

Tako lahko take kombinacije zmanjšajo odmerke uporabljenih MP in s tem zmanjšajo tveganje za morebitne neželene učinke in stroške teh zdravil.

[9], [10], [11], [12], [13]

Kombinacije, ki zahtevajo posebno pozornost

Zaviralci holinesteraze (neostigminijev metil sulfat) se uporabljajo za dekararizacijo z uporabo depoparazirajočih MP, vendar znatno podaljšajo prvo fazo depolarizirajočega bloka. Zato je njihova uporaba utemeljena samo v drugi fazi depolarizacijskega bloka. Opozoriti je treba, da se to v izjemnih primerih priporoča zaradi nevarnosti ponovitve. Rekurarizatsiya - ponavljajoča se paraliza skeletnih mišic, poglablja preostali učinek MP pod vplivom neželenih dejavnikov po obnovi ustreznega neodvisnega dihanja in tonu skeletnih mišic. Najpogostejši razlog za ponovitev je uporaba antiholinesteraznih zdravil.

Treba je opozoriti, da se lahko z uporabo metilizosulfatnega neostigmina za dehidracijo poleg tveganja za nastanek ponovnega pojavljanja pojavijo tudi številni resni neželeni učinki, kot so:

• bradikardija;
• povečano izločanje;
• stimulacija gladkih mišic:
  • črevesna peristaliza;
  • bronhospazem;
• slabost in bruhanje;
• osrednji učinki.

Veliko antibiotikov lahko prekine mehanizem NMP in poveča HMB pri uporabi MP. Najmočnejše delovanje je polimiksin, ki blokira ionske kanale acetilholinskih receptorjev. Aminoglikozidi zmanjšajo občutljivost postsinaptične membrane na AX. Tobramicin lahko neposredno vpliva na mišice. Podobne ukrepe imajo tudi antibiotiki kot linkomicin in klindamicin. V zvezi s tem se je treba, kadar je mogoče, izogibati predpisovanju zgornjih antibiotikov tik pred operacijo ali med njim, pri čemer uporabite druga zdravila iz te skupine.

Treba je upoštevati, da HMB povečuje naslednja zdravila:

• antiaritmiki (kalcijevi antagonisti, kinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskularna zdravila (nitroglicerin - vpliva samo na učinke pankuronijevega bromida);
• diuretiki (furosemid in, morda tiazidni diuretiki in manitol);
• lokalni anestetiki;
• magnezijev sulfat in litijev karbonat.

V nasprotju s tem je v primeru dolgotrajne predhodne uporabe antikonvulzivnih zdravil, fenitona ali karbamazepina oslabljen učinek nedepolarizirajočih MP.

[14], [15], [16], [17]

Nezaželene kombinacije

Ker so mišični relaksanti šibke kisline, med njimi lahko pride do kemičnih interakcij, kadar jih pomešamo z alkalnimi raztopinami. Takšna interakcija se pojavi, ko se injicira mišična brizga in hipnotika v eno injekcijsko brizgo tiopentalnega natrija, ki pogosto povzroča hudo krvno obtočno depresijo.

V zvezi s tem ne mešajte mišičnih relaksantov z drugimi zdravili, razen priporočenih topil. Še več, pred in po uporabi mišičnega relaksanta je treba iglo ali kanilo oprati z nevtralnimi raztopinami.