Adrenostimulansi in adrenergični agonisti

Vsi adrenostimulatorji imajo strukturno podobnost z naravnim adrenalinom. Nekatere od njih lahko izrazito pozitivne inotropske lastnosti (kardiotonik), drugi - ali pretežno učinki vazokonstriktor vazokonstrikcijskih (fenilefrin, noradrenalina, metoksamin in efedrin) in združene imenovane vazopresorje.

[1]

Adrenostimulatorji in adrenomimetiki: mesto zdravljenja

V praksi anesteziologije in intenzivne oskrbe je prevladujoča metoda vstavljanja kardiotona in vazopresorja IV. Poleg tega se lahko adrenomimetiki dajejo bolus in infundiranje. V klinični anesteziologiji se adrenomimetiki s pretežno pozitivnimi inotropnimi in kronotropnimi učinki uporabljajo predvsem v naslednjih sindromih:

• nizek SV-sindrom zaradi leve ali desne prekatne (LV ali RV) insuficience (epinefrin, dopamin, dobutamin, izoproterenol);
• hipotenzivni sindrom (fenilfrin, norepinefrin, metoksamin);
• bradikardija, z motnjami prevodnosti (izoproterenol, epinefrin, dobutamin);
• bronhospastični sindrom (epinefrin, efedrin, izoproterenol);
• anafilaktoidna reakcija, ki jo spremljajo hemodinamične motnje (epinefrin);
• Pogoji, ki jih spremlja zmanjšanje diureze (dopamin, dopeksamin, fenol dopa).

Klinične razmere, v katerih se uporabljajo vazopresorji, so:

• zmanjšanje OPS, ki ga povzroča prevelik odmerek vazodilatatorjev ali endotoksemije (endotoksični šok);
• uporaba inhibitorjev fosfodiesteraze za vzdrževanje potrebnega perfuzijskega tlaka;
• zdravljenje srčnega popuščanja v srcu na ozadju arterijske hipotenzije;
• anafilaktični šok;
• intrakardialni shant z desne proti levi;
• nujna korekcija hemodinamike proti hipovolemiji;
• vzdrževanje potrebnega perfuzijskega tlaka pri zdravljenju bolnikov z miokardno disfunkcijo, ki je odporna na inotropno in volumetrično terapijo.

Obstaja veliko protokolov, ki urejajo uporabo kardiotonskih ali vazopresorjev v določeni klinični situaciji.

Navedeni so najpogostejši znaki za uporabo zdravil tega razreda, vendar je treba poudariti, da ima vsaka droga tudi svoje lastne indikacije. Torej, epinefrin je drog, ki ga je mogoče izbrati v primeru akutnega srčnega zastoja - zdravila v tem primeru, poleg intravenske infuzije, se dajejo intrakardiakalno. Nepogrešljiv adrenalin v anafilaktični šok, alergijski edem grla, akutni napad astme, alergijske reakcije, pri uporabi zdravil v razvoju. Ampak še vedno glavni znak za njegovo uporabo je akutna srčna odpoved. Adrenomimetiki v enem ali drugem obsegu delujejo na vseh adrenergičnih receptorjih. Epinefrin se pogosto uporablja po kardiururških operacijah z infuzijo za uravnavanje miokardialne disfunkcije, ki jo povzročajo reperfuzijski in post-ishemični sindrom. Priporočljivo je, da uporabljate adrenomimetike v primerih sindroma malih CB pri ozadju nizke OPS. Epinefrin je zdravilo, ki je izbrano pri zdravljenju hude LV pomanjkljivosti. Poudariti je treba, da je v teh primerih treba uporabiti odmerke, ki včasih nekajkrat presegajo 100 ng / kg / min. V takšni klinični situaciji je treba zmanjšati čezmerni učinek vazopresorja z epinefrinom, ga je treba kombinirati z vazodilatatorji (npr. Z nitroglicerinom 25-100 ng / kg / min). Pri odmerku 10-40 ng / kg / min epinefrin zagotavlja enak hemodinamski učinek kot dopamin v odmerku 2,5-5 μg / kg / min, vendar povzroči manjšo tahikardijo. Za preprečevanje aritmije, tahikardije in miokardialne ishemije - učinki razvijejo pri visokih odmerkih, lahko epinefrin kombiniramo z beta blokatorji (npr esmolol v dozi 20-50 mg).

Dopamin je izbirno zdravilo, če je potrebna kombinacija inotropnega in vazokonstriktorskega delovanja. Eden od pomembnih negativnih stranskih učinkov dopamina pri uporabi velikih odmerkov zdravil je tahikardija, tahiaritmija in povečano povpraševanje po miokardnem kisiku. Zelo pogosto dopamin se uporablja v kombinaciji z vazodilatatorji (natrijev nitroprusid ali nitroglicerin), še posebej pri uporabi zdravil v velikih odmerkih. Dopamin je izbrano zdravilo v kombinaciji z LV pomanjkanjem in zmanjšano diurezo.

Dobutamin se uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji z nitroglicerinom za pljučno hipertenzijo, saj dobutamin v odmerku do 5 μg / kg / min zmanjša pljučno žilno odpornost. Ta lastnost dobutamina se uporablja za zmanjšanje naknadne obremenitve prostate pri zdravljenju odpovedi desnega prekata.

Isoproterenol je zdravilo, ki ga je mogoče izbrati pri zdravljenju miokardne disfunkcije z bradikardijo in visoki žilni odpornosti. Poleg tega je treba to zdravilo uporabiti pri zdravljenju nizko-CB sindroma pri bolnikih z obstruktivno pljučno boleznijo, zlasti pri bolnikih z bronhialno astmo. Negativna kakovost izoproterenola je njegova sposobnost zmanjšanja koronarnega pretoka krvi, zato je pri bolnikih z IHD treba uporabljati zdravila. Isoproterenol se uporablja za pljučno hipertenzijo, ker je eden redkih učinkovin, ki povzročajo vazodilatacijo majhnih krvnih žil. V istem kontekstu se široko uporablja pri zdravljenju insuficience RV zaradi pljučne hipertenzije. Izoproterenol poveča avtomatizem in prevod srčne mišice, zaradi česar se uporablja za bradiaritmije, šibkost sinusnega vozla, AV blokade. Ob pozitivno kronotropičen in bathmotropic izoproterenol v povezavi s sposobnostjo za razširitev krvnih žil za pljučne promet je na izbiro zdravil za obnovitev ritem in ustvarjanje najbolj ugodne pogoje za delovanje trebušne slinavke po presaditvi srca.

Dopeksamin v primerjavi z dopaminom in dobutaminom ima manj izražene inotropne lastnosti. Nasprotno so diuretične lastnosti dopex-min bolj izrazite, zato se pogosto uporablja za stimuliranje diureze pri septičnem šoku. Poleg tega se v tem primeru dopeksamin uporablja tudi za zmanjšanje endotoksemije.

Phenylephrine je najpogosteje uporabljen vazopresor. Uporabite ga v primeru strmoglavljenja in hipotenzije, povezane z zmanjšanjem vaskularnega tona. Poleg tega se v kombinaciji s kardiotoniko uporablja pri zdravljenju nizko-CB sindroma, da se zagotovi potreben perfuzijski tlak. Za isti namen se uporablja v primeru anafilaktičnega šoka v kombinaciji z epinefrinom in v razsutem stanju. S hitrim nastopom delovanja (1-2 min), označen, trajanje delovanja po bolusa - 5 min, zdravljenje običajno začne z odmerkom 50-100 mikrogramov in nato prenesli v infuziji zdravila v odmerku 0,1-0,5 mg / kg / min . Z anafilaktičnim in septičnim šokom lahko odmerki fenilfrina za zmanjšanje vaskularne insuficience dosežejo 1,5-3 μg / kg / min.

Noradrenalin v adicijske primerih, ki vključujejo dejanski hipotenzijo, bolniki z miokardnim disfunkcijo, ki je odporna na inotropnim terapijo in volumen, da se ohrani želeni perfuzijskega tlaka. Norepinephrine se pogosto uporablja za vzdrževanje krvnega tlaka pri uporabi inhibitorjev fosfodiesteraze za odpravo miokardne disfunkcije zaradi odpovedi PZ. Poleg tega se pri anafilaktoidnih reakcijah uporabljajo adrenomimetiki, kadar se sistemska odpornost močno zmanjša. Od vseh vazopresorje norepinefrina začne hitreje delovati - učinek opaženo po 30 sekundah, je trajanje delovanja po bolusa - 2 min, zdravljenje običajno začne z PM infuzijo v odmerku 0,05-0,15 mg / kg / min.

Ephedrine se lahko uporablja v kliničnih situacijah, ko se zmanjša sistemska odpornost pri bolnikih z obstruktivnimi pljučnimi boleznimi, saj s stimulacijo beta2 receptorjev povzroči bronhodilacijo. Poleg tega se v anestetiki uporablja efedrin za zvišanje krvnega tlaka, še posebej pri anesteziji hrbtenice. Široka uporaba efedrina, ki jo najdemo pri miasteniji gravis, narkolepsiji, zastrupitvi z drogami in spalnih tabletah. Učinek zdravil se opazi po 1 minuti in traja po injiciranju bolusa od 5 do 10 minut. Terapija se običajno začne z odmerkom 2,5-5 mg.

Metoksamin se uporablja v primerih, kjer je nujno, da se odpravi hipotenzija, saj je zelo močan vazokonstriktor. Zanj je značilno hiter začetek delovanja (od 1 do 2 minut), trajanje delovanja po dajanju bolusa je 5-8 minut, zdravljenje se običajno začne z odmerkom 0,2-0,5 mg.

Hiperstimulacija receptorjev alfa v krvnih žilah lahko privede do hude hipertenzije, proti kateri se lahko razvije hemoragični možganski kap. Zlasti nevarna je kombinacija tahikardije in hipertenzije, ki lahko pri bolnikih s IHD in pri bolnikih z zmanjšanimi funkcionalnimi zalogami dispneje miokarda in pljučnega edema povzroči angine napad.

Zanimivi alfa receptorji, adrenomimetiki zvišajo intraokularni tlak, zato jih ni mogoče uporabiti za glavkom.

Uporaba visokih odmerkov zdravil z alfa-stimulacijskim delovanjem za dolgo časa in majhnimi odmerki teh zdravil pri bolnikih s periferno vaskularno boleznijo lahko povzroči vazokonstrikcijo in motnje periferne krvotnosti. Prvi pojav prekomernega vazokonstrikcije je lahko piloerekcija ("goosebumps").

Pri uporabi adrenomimetikov stimulacija receptorjev beta2 zavira sproščanje insulina iz celic pankreasa, kar lahko vodi do hiperglikemije. Stimulaciji alfa receptorjev lahko spremlja zvišanje tona sfinkterja mehurja in zamuda v urinu.

Ekstravaskularna uporaba adrenomimetikov lahko privede do nekroze in gubanja kože.

[2], [3]

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Osnova mehanizem delovanja večine farmakoloških učinkov te skupine zdravil je, kot že ime pove, različne stimulacijo adrenergične receptorje. Pozitivni inotropski učinek zdravila zaradi delovanja beta-adrenergične receptorje srca, vazokonstrikcije je posledica stimulacije alfa 1-adrenergične žilnih in vazodilatacijo se z aktiviranjem obeh alfa2- in beta2-adrenergični receptorji povzročil. Vsaka adrenostimulyatorov ta skupina (dopamin in dopeksamin) poleg stimulirati adrenergične in dopaminske receptorje, ki vodi do bolj vazodilatacije in majhno povečanje srčne kontraktilnosti. Nov fenol dopamina je selektivni stimulator DA1 receptorjev. Ima močan selektivni učinek na ledvično krvnih žil, kar je povzročilo povečanje PC. Fenoldopam ima zelo šibko pozitivno inotropnim učinkom v kombinaciji z vazodilatacije.

Adrenomimetiki imajo izrazit učinek na gladke mišice notranjih organov. Spodbujajo beta2-adrenergične receptorje bronhijev, sproščajo gladke mišice bronhijev in odpravljajo bronhospazem. Tone in motiliteto gastrointestinalnega trakta, maternico pod vplivom agonisti znižanih (zaradi vzbujanje alfa in beta-adrenergičnih receptorjev) so napeta mišic zapiralk (stimulacije alfa-adrenergični). Agonisti imajo ugoden učinek na NRM, zlasti proti mišična utrujenost, ki je povezana s povečanjem količine vode iz presinaptične terminalov umetnosti, kot tudi neposreden učinek agonistov na mišico.

Adrenomimetiki na metabolizem imajo precejšen učinek. Adrenomimetiki spodbujajo glikogenolizo (pojavlja se hiperglikemija, vsebnost mlečne kisline in kalijevih ionov se poveča v krvi) in lipoliza (zvišanje vsebnosti krvnih plazem v prostih maščobnih kislinah). Glikogenolitični učinek adrenomimetikov je očitno povezan s stimulirajočim učinkom na beta2 receptorje mišičnih celic, jeter in aktivacijo membranskega encima adenilat ciklaze. Sledi kopičenje cAMP, ki katalizira prehod glikogena v glukozo-1-fosfat. Ta lastnost adrenomimetikov, zlasti epinefrin, se uporablja pri zdravljenju hipoglikemične komo ali prevelikega odmerjanja insulina.

Ko izpostavljeni agonisti za vzbujanje CNS prevladujejo učinke - lahko pojavi strah, tresenje, stimulacije bruhanje center, itd Na splošno, agonisti spodbujajo metabolizem, povečuje porabo kisika ..

Resnost učinkov adrenostimulantov je odvisna od naslednjih dejavnikov:

• koncentracija zdravil v plazmi;
• občutljivost receptorja in njegova sposobnost, da veže agonist;
• pogoji za prevoz kalcijevih ionov v celico.

Zlasti pomembna je afiniteta enega ali drugega zdravila za določeno vrsto receptorja. Zadnji, končno, zaradi učinka drog.

Resnost in narava učinkov mnogih adrenostimulantov v veliki meri odvisna od uporabljenega odmerka, občutljivost adrenergičnih receptorjev na različna zdravila ni enaka.

Na primer, v majhnih odmerkih (30-60 ng / kg / min) epinefrin deluje predvsem na beta receptorjih, v velikih odmerkih (90 ng / kg / min in več) prevladuje alfa stimulacija. Pri odmerku 10-40 ng / kg / min epinefrin zagotavlja enak hemodinamski učinek kot dopamin v odmerku 2,5-5 μg / kg / min, medtem ko povzroča manjšo tahikardijo. Pri visokih odmerkih (60-240 ng / kg / min) lahko agonisti povzroči aritmije, tahikardije, povečana miokardni po kisiku, in kot posledica ishemije miokarda.

Dopamin, kot tudi epinefrin, je kardiotonik. Treba je opozoriti, da je glede na učinek na receptorje alfa dopamin približno pol tako dober kot epinefrin, vendar so učinki inotropnega delovanja primerljivi. Pri nizkih odmerkih (2,5 ug / kg / min) dopamina prednostno stimulira dopaminergične receptorje, in v dozi 5 mcg / kg / min aktivira beta1 in alfa receptorje prevladujejo pa njegovih pozitivnih inotropnih učinkov. Pri odmerku 7,5 μg / kg / min in večji prevladuje alfa stimulacija, ki jo spremlja vazokonstrikcija. V velikih odmerkih (več kot 10-5 μg / kg / min) dopamin povzroči precej izrazito tahikardijo, kar omejuje njegovo uporabo, zlasti pri bolnikih s IHD. Ugotovljeno je bilo, da dopamin v primerjavi z epinefrinom povzroči bolj izrazito tahikardijo v odmerkih, ki vodijo do istega inotropnega učinka.

Dobutamin se v nasprotju z epinefrinom idopamina nanaša na inoditore. Pri odmerku 5 mcg / kg / min v prvi vrsti inotropski in vazodilatacijsko učinek, stimulativno beta1 in beta2-adrenergični receptorji in skoraj nikakršnega vpliva na a-adrenergične receptorje. V odmerku, večjem od 5-7 mcg / kg / min, zdravilo začne učinkovati na receptorje in zaradi tega povečuje pretočno obremenitev. Zaradi inotropnega učinka dobutamin ni slabši od epinefrina in presega dopamin. Glavna prednost dobutamina v primerjavi z dopaminom in epinefrinom je, da dobutamin zmanjša porabo kisika v miokardiju in povečuje dobavo kisika v miokard. To je še posebej pomembno pri uporabi pri bolnikih s IHD.

Zaradi moči pozitivnega inotropnega delovanja je treba izoproterenol postaviti na prvo mesto. Za doseganje samo inotropnega učinka se izoproterenol uporablja v odmerku 25-50 ng / kg / min. V velikih odmerkih ima zdravilo močan pozitivni kronotropni učinek in zaradi tega vpliva še povečuje produktivnost srca.

Dopeksamin, sintetični kateholamin, je strukturno podoben dopaminu in dobutaminu. Njegova strukturna podobnost z imenovanimi zdravili se odraža v njegovih farmakoloških lastnostih - to je kot kombinacija učinkov dopamina in dobutamina. V primerjavi z dopaminom in dobutaminom ima dopeksamin manj izrazite inotropne lastnosti. Optimalni odmerki dopeksamina, pri katerih so njegovi klinični učinki maksimalno izraženi, se gibljejo od 1 do 4 μg / kg / min.

Adrenomimetiki, katerih spekter delovanja ima beta stimulacijski učinek, lahko skrajšajo atrioventrikularno (AB) prevodnost in s tem prispevata k razvoju tahiaritmij. Adrenomimetiki s prevladujočim učinkom na alfa-adrenergične receptorje lahko povečajo žilni ton in jih lahko uporabijo kot vazopresorji.

Farmakokinetika

Biološka uporabnost adrenomimetikov je v veliki meri odvisna od načina dajanja. Po zaužitju droge niso učinkovite, ker niso učinkovite. Hitro so izpostavljeni konjugaciji in oksidaciji v sluznici gastrointestinalnega trakta. Pri n / k in / m dajanju zdravil se bolj absorbirajo, vendar stopnjo njihove absorpcije določi prisotnost ali odsotnost vazokonstrikcijskega učinka, ki zamuja s tem postopkom. V sistemski krvni obtok se adrenomimetiki šibko (10-25%) vežejo na a1-kislinske glikoproteine krvne plazme. V terapevtskih odmerkih adrenomimetiki praktično ne prodrejo v BBB in nimajo osrednjih učinkov.

V sistemskem obtoku se večina agonisti presnavljajo s posebnimi MAO encime in kateholortometiltransferazy (COMT), ki so v različnih količinah v jetra, ledvice, pljuča in krvne plazme. Izjema je izoproterenol, ki ni substrat za MAO. Nekatera zdravila so konjugirana z žveplovimi in glukuronskimi kislinami (dopamin, dopeksamin, dobutamin). Visoka aktivnost COMT in MAO glede adrenomimetikov določa kratko trajanje delovanja zdravil te skupine na katerikoli način uporabe. Metaboliti adrenomimetikov nimajo farmakološke aktivnosti, razen z metaboliti iz epinefrina. Njeni metaboliti imajo beta-adrenolitično aktivnost, ki morda pojasnjuje hiter razvoj tahifilaksije v epinefrin. Drugi mehanizem tahifilaksije, ugotovljen relativno nedavno, je blokiranje delovanja zdravil z beljakovinskim beta-isstinom. Ta proces se sproži z vezavo adrenomimetikov na ustrezne receptorje. Adrenomimetiki se pojavijo v majhnih količinah v urinu v nespremenjeni obliki.

Toleranca in neželeni učinki

Spekter neželenih učinkov adrenomimetikov je posledica njihove prekomerne stimulacije ustreznih adrenergičnih receptorjev.

Adrenomimetikov se ne sme predpisovati s hudo arterijsko hipertenzijo (na primer s feohromocitomom), hudo aterosklerozo, tahiaritmijo, tirotoksikozo. Adrenomimetikov z večinoma vazokonstrikcijskim delovanjem ne smemo uporabiti, če:

• LV pomanjkljivost v ozadju visoke sistemske žilne odpornosti;
• Nezadostnost prostate na ozadju povečane pljučne rezistence;
• ledvična hiperperfuzija.

Pri zdravljenju MAO inhibitorji agonisti odmerek je treba zmanjšati za večkrat, ali ne bi uporabljala. Kombinacija teh zdravil z nekaterimi skupnimi anestetiki ni priporočljiva (halotan, ciklopropan). Adrenomimetikov ne morete uporabljati kot začetno zdravljenje za hipovolemični šok. Če ga uporabimo, potem le v majhnih odmerkih proti ozadju intenzivne volemične terapije. Eden izmed kontraindikacij je prisotnost morebitnih ovir za polnjenje prekata ali praznjenjem: tamponada srca, konstriktivnim perikarditis, hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija, aortno stenozo.

Interakcija

Halogenirani inhalacijski anestetiki povečajo občutljivost miokarda na kateholamine, kar lahko povzroči življenjsko nevarne srčne aritmije.

Triciklični antidepresivi povečajo hipertenzivni učinek dobutamina, epinefrina, noradrenalina, zmanjšajo hipertenzivni učinek dopamina in efedrina; se lahko učinek fenylefrina okrepi in oslabi.

Zaviralci MAO pomnožijo delovanje dopamina, adrenalina, norepinefrina in efedrina, zato se jim je treba izogibati hkratni uporabi.

Uporaba adrenomimetikov v porodništvu v ozadju uporabe oksitacina lahko povzroči hudo hipertenzijo.

Brethil in guanethidine povečujeta delovanje dobutamina, epinefrina, noradrenalina in lahko povzročita razvoj srčnih aritmij ali hipertenzije.

Nevarno je kombinirati adrenomimetike (zlasti z epinefrinom) s SG zaradi povečanega tveganja zastrupitve.

Uporaba adrenomimetikov pri hipoglikemičnih sredstvih je neprimerna, ker je učinek slednjega oslabel.