Protiretrovirusna zdravila

Antiretrovirusna zdravila mora bolnik začeti na podlagi kliničnih in laboratorijskih indikacij.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Kakšna je vloga hidroksiuree?

Hidroksiurea je zelo zanimiva, zato bodo študije še naprej ocenjevale svojo potencialno vlogo asistenta za protivirusno zdravljenje. Hydroxyurea je bila uporabljena kot komponenta različnih načinov zelo aktivnega protiretrovirusnega zdravljenja (HAART), zlasti tistih, ki vsebujejo didanozin (ddl), s katerim ima sinergističen anti-HIV učinek.

Ta novi pristop k protiretrovirusnemu zdravljenju razvije selektivno zaviranje celične ribonukleotidne reduktaze hidroksiuree. Zaviranje ribonukleoze reduktaze bistveno zmanjša intracelularne dioksibonukleozidne trifosfatne bazene. Kot taka, čeprav ni primarni hidroksiurea protiretrovirusno sredstvom, da inhibira replikacijo HIV posredno z blokiranjem reverzno transkriptazo, ki je odvisen od znotrajcelične dioksiribonukleozidnogo trifosfata kot substrat.

Nekatere klinične študije kažejo na in vitro in in vivo učinkovitost hidroksiuree za zatiranje ponovitve HIV, kadar jo uporabljamo v kombinaciji z DDL in drugimi zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze. Študije tudi kažejo, da sposobnost hidroksiuree za omejevanje števila CD4 + T-limfocitov ciljnih celic lahko prispeva tudi k aktivnostu tega zdravila in vivo v kombinaciji s protiretrovirusnimi zdravili.

Predhodne študije kažejo, da režimi, ki vsebujejo hidroksiureo, bistveno inhibirajo virusno replikacijo, če se začnejo v obdobju primarne serokonverzije HIV (glejte spodaj). Vsaj en pacient je imel majhno skupino zelo nizko proviral rezervoarja v periferni krvi med zdravljenjem z hidroksisečninskih, ddl in inhibitorjev proteaze in vzdržuje nezaznavno virusno breme po prenehanju terapije HAART. V drugi skupini so poročali, da sta po prenehanju zdravljenja pri dveh bolnikih, ki sta jemali samo DDL in hidroksiureo, imeli odtegnitveni sindrom. Tretja skupina pa je ugotovila, da se je HIV RNA v plazmi hitro vrnila na visoko raven po prekinitvi HAART s hidroksiureo ali brez nje med primarno okužbo s HIV. Vendar pa je en bolnik v tej študiji že 46 tednov po prenehanju uporabe HAART manj kot 50 kopij HIV RNA v ml plazme. Ta primer kaže, da lahko zgodnje zdravljenje občasno povzroči "remisijo" replikacije virusa HIV.

Prav tako je smiselno raziskati potencialni učinek hidroksiuree na HIV rezervoar pri bolnikih, ki so dosegli nezaznavno plazemsko raven RNA na HAART. Hidroksiurea je sorazmerno majhna molekula, ki lahko prodre skozi krvno-možgansko pregrado in je zato sposobna prečkati pregrado krvnih testov.

Poleg tega lahko ta protiretrovirusna zdravila znatno zavirajo proces delnega reverznega transkripcije v celotni dolžini reverzne transkripcije, kar je potreben za virusno integracijo v gostiteljskem genomu. Če je reverzne transkriptaze, ki so običajno v nekaterih mobilnih rezervoarjev reproduktivnega sistema, kot tudi v drugih celic bazenih, lahko hidroksiureo odlašanja reverzne transkripcije in nižjo proviral vključevanje v celicah reproduktivnega sistema. Ta hipoteza nakazuje, da je lahko hidroksiurea glavni kandidat za zmanjšanje ali zaustavitev razvoja rezervoarjev HIV virusa in replikacijskega virusa.

Nedavne študije so med akutno okužbo s HIV ocenile hidroksiureo, ddl in zaviralce proteaz. Ta režim je pri nekaterih od teh bolnikov povzročil neodzečljivo viremijo (v kliničnih preskušanjih) in znatno zmanjšal latentno okužene CD4 + T-limfocite. Druge študije so pokazale, da HAART brez hidroksiuree pri okužbi z virusom HIV večini bolnikom omogoča, da v plazmi doseže nezaznavno virusno RNA in lahko zmanjša latentni T-limfocitni rezervoar. Ta pristop z uporabo nukleozidnega analoga abakavirja in zaviralca proliferacije limfocitov mikofenolne kisline lahko tudi spremeni preostalo replikacijo virusa HIV.

Ena od metod imunoterapije pri prekinitvi HAART je metoda PANDAs, ki vključuje hidroksiurijo, ki ne povzroča mutacije virusa HIV in je kompenzacija DDL, ki jo povzroča. Tako se spremlja prekinitvena terapija HAART. Avtorji (Lor F. Et al., 2002) so opozorili na zvišanje ravni interferona. Ta metoda delovanja lahko primerjamo s "terapevtskim" cepivom, ki kot specifičen antigen inducira T celice.

Autowaction

• bolniki brez terapije zaradi visoke virusne obremenitve brez imunskega odziva s HIV
• na ozadju HAART pod pragom, raven HIV ne more spodbuditi specifične odpornosti proti virusu HIV
• bolniki med prekinitvijo zdravila HAART zaradi spodbujevalnega učinka lahko povečajo imunski odziv
• Panda povzroča poseben imunski odziv, saj je število HIV nad pragom, ki lahko poveča celični imunski odziv, vendar je virusna obremenitev pod pragom.

Ne-nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze

(NNRTI) je najnovejši razred snovi, ki preprečujejo replikacijo HIV. Ta protiretrovirusna zdravila delujejo na istih stopnjah postopka kot nukleozidni inhibitorji RT, vendar na drugačen način. Ne vključujejo se v rastočo verigo DNA, temveč se priključijo neposredno na reverzno transkriptazo v bližini katalitičnega mesta, kar preprečuje pretvorbo HIV RNA v DNA. Vsako zdravilo v tem razredu ima edinstveno strukturo, vendar vsi zavirajo replikacijo HIV-1 samega, vendar niso aktivni proti HIV-2.

Glavna omejitev MPIOT v monoterapiji zaradi hitrega razvoja odpornosti virusa, lahko tvorita navzkrižno odpornost na različne virus NNRTI (vendar ne nukleozidnim inhibitorjev RT), ki je povezan z mutacij pri RT. NNRTI-ji so sinergistični z večino nukleozidnih analogov in zaviralcev proteaz. Ki omogoča njihovo hitrejšo uporabo v kombiniranem zdravljenju.

Trenutno se v svetovni praksi za zdravljenje okužbe z virusom HIV uporabljajo trije NMIOT-delavirdin, peviapin, efavirep (stokryp).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - protiretrovirusna zdravila, so na voljo v tabletah po 100 mg, dnevni odmerek je 1200 mg (400 mg x 3); 51% zdravila se izloči z urinom, 44% - z blatom.

Delavirdin se metabolizira s sistemom citokroma P450, ki zavira svoje encime. Ker je presnova mnogih najpogostejših drog povezano tudi z citokrom, delavirdin ima izrazito interakcijo z drogami, npr, fenobarbital, cimetidin, ranitidin, tsizanrinom et al., Sočasno delavirdina in ddl znižanjem koncentracije v plazmi kot snov in drugo, tako Delavirdin je treba jemati eno uro pred ali po jemanju zdravila ddl. V nasprotju s tem, sočasna uporaba delavirdin, indinavir ali sakvinavir in poveča koncentracijo v plazmi protsazy inhibitorje, je priporočljivo zmanjšati odmerke teh učinkovin, kadar se uporablja skupaj z delavirdipom. Uporaba rifabutina in rifampiaina skupaj z delavirdinom ni priporočljivo.

Najbolj značilna manifestacija toksičnosti delavirdina je izpuščaj.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - odmerek - tablete 200 mg in suspenzija za peroralno uporabo. Nevirapin se neposredno kombinira z obratno trapscriptazo, kar povzroči uničenje katalitskega mesta encima in blokira aktivnost RNA in DNA, ki je odvisna od polimeraze. Nevirapin ne konkurira z nukleozidnimi trifosfati. Antiretrovirusna zdravila prodrejo v vse organe in tkiva, vključno s placento in centralnim živčnim sistemom. Izvaja se po shemi: prvih 14 dni - 200 mg x enkrat na dan, nato 200 mg 2-krat na dan. Metabolizira sistem citokroma P450. Induciranje njegovih encimov; 80% snovi se izloči z urinom. 10% s fecesom.

Znano je, da z ionoterapijo proti nevirapinu hitro nastajajo odporni sevi HIV, zato je priporočljivo, da se te protiretrovirusne droge uporabijo samo pri kompleksni terapiji z antiretrovirusnimi zdravili. Obstajajo dokazi o kombinirani uporabi nevirapina ddl ali AZT / ddl pri otrocih s simptomatsko okužbo s HIV. Rezultati študije so pokazali, da je bilo kombinirano zdravljenje dobro izkrivljeno, vendar so vcasih pri bolnikih, ki so dobivali nevirapin, zaradi hudih kožnih izpuščaj prekinili zdravljenje. V teku so klinične študije, ki pa nadalje preučujejo učinkovitost nevirapina pri preprečevanju perinatalne okužbe z virusom HIV.

Viramune (nevirapin) je zelo učinkovit tako pri primarni kot pri podpori protiretrovirusnemu kombiniranemu zdravljenju. Zelo pomembno je, da je viramune zelo učinkovit tako pri bolnikih z razvito odpornostjo na zaviralce proteaz in pri bolnikih s nestrpnostjo do te skupine zdravil. Treba je opozoriti, da ti protiretrovirusni zdravili z normaliziranjem metabolizma maščob zmanjšajo neželene učinke zaviralcev proteaz.

Zdravilo Viramune dobro prenašajo bolniki z dolgotrajno uporabo, izkušnje z uporabo več kot 7 let:

• Razpon neželenih učinkov je predvidljiv.
• Ne vpliva na duševno stanje in ne povzroča lipodistrofije.
• Dnevni odmerek za vzdrževanje kombiniranega zdravljenja je 2 tableti enkrat ali dvakrat na dan, ena tableta.
• Sprejem ni odvisen od sprejema in narave hrane.
• Zdravilo Viramune je visoko učinkovito v začetni in podpori protiretrovirusni kombinaciji pri otrocih in odraslih, tako z nizko kot tudi visoko virusno obremenitvijo; je zelo učinkovit in najbolj ekonomičen pri preprečevanju perinatalnega prenosa okužbe z virusom HIV-1; Je učinkovit pri bolnikih z razvito odpornostjo na zaviralce proteaz; nima navzkrižne odpornosti proti zaviralcem proteaz in nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze.

Viramune ® ima edinstveno biološko uporabnost - več kot 90%; hitro prodira v vse organe in tkiva, vključno s placento, živčnim sistemom in materinim mlekom.

Široke možnosti kombiniranja v shemah s skoraj vsemi protiretrovirusnimi zdravili in pripravki za zdravljenje oportunističnih okužb.

V raziskavah P.Barreiro et al., 2000, ocenjevali učinkovitost in varnost prehoda s Zaviralci proteaze nevirapin pri bolnikih z virusno obremenitvijo manjšo od 50 celic na ml. Od 138 opazovanih bolnikov, ki so imeli virusno breme in so prejeli v roku 6 mesecev od načinov zdravljenja, ki vključujejo zaviralci proteaze, 104 so prešli na nevirapin in 34 še naprej prejemajo zdravljenje za prvega. Avtorji ugotovila, da je zamenjava zaviralci proteaz nevirapina sef v virološke smislu, in imunološko, zagotavlja bistveno izboljšanje kakovosti življenja in polovici bolnikov izboljšuje spremembe telesne oblike, povezane z lipodistrofijo v 6. Mesecu sprejem, čeprav je stopnja motenj lipidov v serumu ostaja nespremenjen . V drugi študiji, ki jo je izvedel RuizL. Et al., 2001, ugotovil, da se je zdravljenje z zaviralci proteaz, vključno z nevirapinom, izkazalo kot učinkovita alternativa za bolnike. Trojna terapija temelji na nevirapin dosegel ohraniti nadzor plazemske koncentracije HIV RNA in izboljšanje odziva po 48 tednih spremljanja bolnikov. Prehod na nevirapin je bistveno izboljšal profil lipidov v skupini A, čeprav ni bilo razlik med skupinami na koncu študije.

Nevirapin je zelo učinkovit in ekonomičen pri preprečevanju vertikalnega prenosa virusa HIV iz matere v plod. Stroški zdravljenja so približno 100-krat cenejši od drugih režimov zdravljenja (glejte spodaj). Hkrati se pogostost prenosa virusa HIV zmanjša za 3-4 krat. Ti protiretrovirusni zdravili nimajo navzkrižne odpornosti z zaviralci proteaz in nukleozidnimi analogi ter se dobro prenašajo na dolgotrajno uporabo.

Interakcija nevirapin nukleozidnih analogov (AZT, didanozina ali hividom) in inhibitorjev proteaze (sakvinavir in indinavir) ne zahteva korekcijo odmerjanju.

Pri kombinirani uporabi nevirapina z zaviralci proteaze se peroralni kontraceptivi, rifabutin, rifampicin, plazemske koncentracije teh snovi zmanjšajo in zato je potrebno skrbno spremljanje.

Na th konference o retrovirusov in oportunističnih okužb s 7 (San Francisco, 2000) je poročal o izvedljivosti kombinacije nevirapina s Combivir. Pokazalo se je, da ima zdravilo Combivir / nevirapin precej večjo aktivnost kot režim, ki vsebuje kombinivir in nelfinavir. Pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo zdravila Combivir in nevirapina, po 6 mesecih zdravljenja bistveno zmanjša virusno breme do nezaznavno raven, in povečanih CD celic. V tem primeru so bolnikom predpisali zdravljenje z začetno virusno obremenitvijo, večjo od 1500 kopij RNK v ml, še preden je nastopil AIDS. Treba je opozoriti, da je bilo 39% tretiranih uporabnikov injiciranja drog in da pred tem zdravljenjem niso prejeli protiretrovirusnega zdravljenja. V primerjavi z bolniki, ki so prejemali nelfinavir z Combivir, kombinacija nevirapina pri bolnikih z + Combivir je manj stranskih učinkov in le redko moral odpovedati zaradi svoje bolj dobro prenaša. Vendar pa je glede na splošno sprejete podatke nelfinavir v nasprotju z nevirapinom manj izrazit stranski učinek delovanja. Glede na to je mogoče alternativno ali zaporedno priporočiti 2 shema.

Drugi NNRTI so v kliničnih raziskavah vključno nihlovirid - protiretrovirusnimi nekompetitiven inhibitorji HIV-1, so edinstveni v strukturi, imajo enak za vse mehanizem NNRTI delovanja, označen s hitrim razvojem odpornosti virusa.

DuPont-Merk Podjetje je razvilo nov nenukleozidno zaviralec reverzne transkriptaze efavirenz (efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), ki ima dolgo razpolovno dobo (40-55 ur) v zvezi s tem, kar je možno v enkratnem odmerku sesalni 600 g / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). Trenutno je efavirenz odobren za uporabo v Rusiji.

Ta protiretrovirusna zdravila so bila uvedena leta 1998. V kombinaciji z dvema zaviralcema reverzne transkriptaze je bil efavirenz bolj učinkovit kot zaviralci proteaz in nevirapin. Efavirenz je hitrejši in daljši zavira HIV do 144 tednov.

Prednost uporabe efavirenza pred drugimi zdravili je njegova dolga razpolovna doba (48 ur). Efavirenz se dobro prenaša. Začetni stranski učinek na CNS se je po prvih nekaj tednih zdravljenja močno zmanjšal. J.van Lunzen (2002) ponuja novo obliko zdravila - 600 mg v eni tableti, ki jo jemlje enkrat na dan, namesto 3 tablete 200 mg. To olajšuje sprejem in zmanjšuje dejavnik pozabljenosti, s čimer se izboljša upoštevanje terapije.

V posebni študiji (Montana sojenja, ANRS 091) predlaga novo zdravilo v kombinaciji - emitratsitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl -400 mg in 600 mg efavirenza enkrat. Vsa zdravila so pred spanjem. Pri 95% bolnikov, po 48 tednih, se je raven virusnega bremena zmanjšala, raven CD4 T-limfocitov pa se je povečala za 209 celic.

Domače protiretrovirusna zdravila

Gospodinjski azidotimidin (timazid) izdelan v kapsulah 0,1 g in za uporabo je priporočljivo v primerih, ko je prikazano zahtevek regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Eden od najbolj učinkovitih zdravil je domača phosphazide, ki se ga "Association AZT" izdana pod tržnim imenom Nikavir (5'-H-fosfonatna natrijeva sol azidotimidin), 0,2 g tablet Nikavir nanaša na razred inhibitorjev reverzne transkriptaze HIV. Protiretrovirusna zdravila niso zaščitena le z ruskimi, temveč tudi s tujimi patenti.

Nikavir podoben pogosto uporabljajo za zdravljenje okužbe s HIV azidotimidin (Timazid, Retrovir) v svoji kemični strukturi, mehanizem delovanja, protivirusno aktivnost, vendar veliko manj toksičen za telo (6-8-krat), in ki ima podaljšan učinek, t.j. V terapevtski koncentraciji v krvi še vedno traja dlje, kar omogoča, da vzamemo vzorec njenega dajanja enkrat dnevno.

Na stopnji predkliničnih preskušanj je bilo tudi dokazano, da sta biološka uporabnost in bioekvivalenca nicavirja primerljiva z azidotimidinom: nima mutagenosti. DNK škodljivi, rakotvorni in alergicidni ucinek. Neželeni učinek na razvoj ploda med nosečnostjo je bil opažen le z uporabo 20-kratnih terapevtskih vinskih trtic (10-kratnih terapevtskih odmerkov niso opazili).

Rezultati testov so pokazali visoko terapevtsko učinkovitost nicavirja pri bolnikih, ki so uporabljali protiretrovirusna zdravila pri samostojnem zdravljenju in v kombinirani terapiji. Povečane limfocitov CD4 v povprečno zmanjšanje 2-3 krat na mediano HIV RNA (virusno breme) v povprečno 3-4 krat (ni bilo opaženih več kot 0,5 log / L pri večini bolnikov (73,2% .) pokazal Nikavir pozitivna terapevtski učinek (obnova imunskega stanja in zmanjšanje nevarnosti razvoja oportunističnih okužb) izvaja stalno pri vseh preiskanih dnevnih odmerkih od 0,4 g do 1,2 g 2-3 ur.

Kot standard je priporočljiv režim za dajanje niakavirja do 0,4 g dvakrat na dan. Za otroke: 0,01-0,02 g na kilogram mase v dveh deljenih odmerkih. Priporočljivo je jemati protiretrovirusna zdravila pred obroki in piti s kozarcem vode. V centralnem živčnem sistemu poškodb protiretrovirusno zdravilo dajemo v dnevnem odmerku 1,2 g Ko izražene neželene dogodke (malo verjetno), dnevni odmerek zmanjšati na 0,4 g za odrasle in do 0,005 grama na kilogram telesne teže pri otrocih. Potek zdravljenja - neomejen, če je potrebno prekinitveni tečaj vsaj tri mesece.

Zdravilo Nicavir dobro prenašajo ne samo odrasli, ampak tudi otroci. Skupno z drugimi protiretrovirusnimi droge stranske učinke, kot so slabost, bruhanje, glavobol, driska, bolečine v mišicah, anemijo, trombocitopenijo, nevtropenijo komaj opazili pri bolnikih v celotnem obdobju uporabe Nikavir. Poleg tega rezultati raziskave kažejo na možnost uporabe Nikavir za bolnike med zdravljenjem že razvili nestrpnosti AZT (Retrovir, timazida). Pri odzivu na nicavir pri dolgotrajnem (več kot enem letu) ni bilo razvoja. Nizka toksičnost zdravila odpre možnost, da jo uporabimo kot preventivno sredstvo za tveganje okužbe z virusom HIV.

Glede na navedeno, obstajajo vsi razlogi za domnevo, Nikavir obeta zdravilo za zdravljenje okužbe z virusom HIV, ki imajo pomembne prednosti pred podobnimi zdravili se trenutno uporabljajo v svetu klinične prakse in oblikovanje Nikavir - nedvomno dosežek nacionalnega znanosti in tehnologije.

Gospodinjski protiretrovirusnih "Nikavir" 2-3 krat cenejši tuji ( «Retrovir», «abakavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Corn in drugi).

Rezultati uporabe Nikavir ternarni Kombinirano protiretrovirusno zdravljenje z zaviralci reverzne transkriptaze: Nikavir, VIDEX in ne-nukleozidni inhibitor Viramune pri 25 odraslih bolnikih se izkazali za zelo učinkovito in ne spremlja stranskih učinkov. V zadnjih letih se število protiretrovirusnih zdravil nenehno povečuje, zdravljenje HIV pozitivnih posameznikov postaja kompleksno in se še naprej izboljšuje. Pri imenovanju protiretrovirusnega zdravljenja se pacienti z asimptomatsko in simptomatsko okužbo z virusom HIV dodelijo, med drugim pa tudi kategorijo oseb z napredovalo boleznijo. Pristopi k imenovanju protiretrovirusnega zdravljenja v akutni fazi bolezni, pa tudi osnovna načela za spreminjanje neučinkovitih režimov ali njihovih posameznih komponent, se obravnavajo ločeno.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitorji reverzne transkriptaze - analogi nukleozidov

Nukleozidni analogi imajo rahlo spremenjeno strukturo naravnih nukleozidov-timidina, citidina, adenozina ali gvanozina. Intracelularno Celični encimi so ti protiretrovirusnih pretvori v aktivno obliko trifosfat ki pomotoma je HIV reverzne transkriptaze se uporabljajo namesto naravnih trifosfati nukleozidnih za verige DNA raztezka. Vendar pa razlike v strukturi analogov in naravnih nukleozidov onemogočajo pripenjanje naslednjega nukleotida v rastočo verigo virusne DNK, kar vodi v njegovo ukinitev.

Najbolj preučevano protiretrovirusno zdravilo, vključeno v kompleks protivirusnih sredstev, je azidotimidin.

AZT (3'-azido-2'3 'dideoksitimidin, AZT, zidovudin, Retrovir; Glaxo-Smithklein) - sintetični protiretrovirusnih zdravil, analogi naravno timidina nukleozidnih - je bila predlagana za zdravljenje pacientov okuženih z virusom HIV leta 1985 in za dolgo časa je bil eden izmed najučinkovitejših protivirusnih sredstev.

V Rusiji je AZT komercialno na voljo kot timazid. Drugi domači nukleozidni analogni fosfazid je tudi derivat azidotimidina, odobren tudi za široko uporabo.

V celici je AZT fosforiliran, postaja aktivni presnovek AZT trifosfat, ki konkurenčno zavira dodajanje timidina rastoči DNA verigi, ki jo izvaja RT. Z nadomestitvijo timidin trifosfata AZT trifosfat blokira dodajanje naslednjega nukleotida v DNA verigo, ker njena 3'-azido skupina ne more tvoriti fosfodiesterne vezi.

AZT yavpyaetsya selektivni inhibitor replikacije HIV-1 in HIV-2 v CD4 T-limfociti, makrofagi, monocitov, lahko prodre tudi v CŽS preko krvno-možganske pregrade.

AZT se priporoča za zdravljenje vseh odraslih in mladostnikov, ki pozitivno vplivajo na HIV, s številom limfocitov C04 manj kot 500 / mm3, pa tudi za otroke z okužbo s HIV. V zadnjih letih se AZT pogosto uporablja za kemoprofilakso perinatalne okužbe z virusom HIV.

Ti protiretrovirusni zdravili se dobro absorbirajo, če jih jemlje peroralno (do 60%). Razpolovna doba celice je približno 3 ure. Akumulirane izkušnje so pokazale, da je optimalni odmerek za odrasle 600 mg na dan: 200 mg x 3 krat ali 300 mg x 2-krat na dan, vendar se glede na stopnjo okužbe z virusom HIV lahko prenašanje zmanjša na 300 mg / dan. Po mnenju večine evropskih raziskovalcev je odmerek 500 mg AZT na dan mogoče šteti za optimalno. AZT se izloča z ledvicami, zato je treba pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic zmanjšati odmerke.

Otroci se vsakih 6 ur dajejo protiretrovirusnim zdravilom s hitrostjo 90-180 mg / m2 telesne površine.

Naše raziskave so pokazale, da je AZT jasno upočasnjuje replikacijo HIV in napredovanje okužbe s HIV pri bolnikih z asimptomatsko in simptomatsko okužbo s HIV in izboljšuje kakovost življenja, zmanjša resnost oportunističnih okužb in nevroloških motenj. V tem primeru telo poveča število celic CD4 T in zmanjša raven virusnega bremena.

Neželeni učinki AZT so v glavnem povezani s potrebo po uporabi velikih odmerkov in toksičnosti za kostni mozeg. Med njimi je anemija, levkopenija in drugi simptomi - utrujenost, izpuščaji, glavoboli, miopatije, slabost, nespečnost.

Odpornost na AZT se tvori pri večini bolnikov z dolgotrajnim sprejemom (več kot 6 mesecev). Za zmanjšanje proizvodnje rezistentnih sevov je priporočljiva uporaba AZT v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Trenutno skupaj z AZT pri zdravljenju okužbe s HIV uporabljali druge analoge nukleozidov in protiretrovirusnih zdravil - ddl, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abakavirja in Combivir.

Didanozin (2 ', 3'-dideoksiinozin, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - sintetična antiretrovirusna zdravila, je nukleozidni analogi purina deoksiadenozin drugo protiretrovirusno zdravilo odobreno za zdravljenje okužbe s HIV pri 1991 letu.

Po penetraciji v celico se didanozin pretvori s celičnimi encimi v aktivni dideoksadenozin trifosfat, ki kaže izrazito aktivnost proti HIV-1 in anti-HIV-2.

Zdravilo DDL je bilo prvotno uporabljeno pri odraslih bolnikih s simptomatsko okužbo s HIV v kombinaciji z AZT-terapijo, ki se je začela prej, kasneje pa je bila uporabljena v kombinaciji z drugimi protivirusnimi sredstvi in monoterapijo. Priporočeni odmerki za odrasle: več kot 60 kg telesne mase - 200 mgx2 krat dnevno, manj kot 60 kg - 125 mg x 2-krat na dan, za otroke 90-150 mg / m2 telesne površine vsakih 12 ur.

Trenutno je priporočeno, da se za otroke predpiše dnevni odmerek (vidix) enkrat na dan za 400 mg odraslih in 180-240 mg / kg na dan.

Učinkovitost prvega začetnega DDL-monoterapije okužbe z virusom HIV je približno enako kot samostojno zdravljenje z AZT. Vendar pa po Spruance SL et al. Pri bolnikih, ki so prejemali AZT-monoterapijo, je bil prehod na monoterapijo z dDl bolj učinkovit kot nadaljnja uporaba AZT. Po Englund J. Et al., Ddl, samostojno ali v kombinaciji z AZT. Je bila bolj učinkovita kot ena AZT pri zdravljenju okužbe z virusom HIV pri otrocih.

Dokazano je, da in vitro didanozin (in analoge citidina - zalcitabina, in lamivudin) bolj aktivni proti mononuklearne celice periferne krvi neaktivno kot v aktiviranih celicah, v nasprotju z AZT in stavudina, zato učinkovita uporaba kombinacij.

Najresnejši neželeni učinki DDL so pankreatitis, do razvoja nekroze trebušne slinavke s smrtnim izidom, pa tudi perifernih nevropatij, njihova pogostost se povečuje z naraščajočim odmerkom. Med drugimi negativnimi manifestacijami so tudi krvavitve ledvične funkcije, spremembe jetrnih testov. Pojav simptomov, kot so navzea, bolečine v trebuhu, zvišana amilaza ali lipaza so indikacije za prekinitev zdravljenja z zdravilom dd, preden se izključi pankreatitis.

Antiretrovirusna zdravila, kot sta dapson, ketokonazol je treba jemati 2 uri pred ddl, ker tablete ddl lahko zavirajo absorpcijo želodca dapsona in ketokonazola. Pri kombiniranem oralni uporabi ganciklovirja z zdravilom DDL je potrebna previdnost, saj to poveča tveganje za pankreatitis.

Razvoj sevov, odpornih proti virusu HIV, se pojavlja s podaljšanim vnosom. Študije so pokazale, da je kombinacija ddl / AZT ni preprečilo nastanek odpornosti virusa (Scrip Svetovna farmacevtska News, 1998), asnizhenie občutljivost na AZT razvija enako pogosto pri bolnikih, ki se zdravijo s terapijo AZT ali kombinacijo A3T / ddl.

DDC (2 ', Z'-dideoksicitidin, ddC hivid; Hoffmann-La Roche) - pirimidinski nukleozidni analog citidina, pri kateri hidroksilna skupina nadomeščena zu položaju atom vodika. Po pretvorbi aktivnega 5'-trifosfata pod delovanje celičnih kinaz postane kompetitivni zaviralec reverzne transkriptaze.

DDC je bil odobren za uporabo v kombinaciji z AZT pri že zdravljenih bolnikih s protiretrovirusno terapijo, ter kot monoterapija AZT za zamenjavo pri bolnikih z napredovalo okužbo z virusom HIV ali ne prenašajo na AZT. Študije so pokazale, da je kombinacija zalcitabin in zidovudin znatno poveča vsebnost CD4 + celic več kot 50% od začetne vrednosti, zmanjšala pogostost stanja definiranja diagnozo aidsa in smrti pri bolnikih, okuženih s HIV nezdravljenih in pri bolnikih, ki prejemajo antivirusno terapija. Trajanje zdravljenja je v povprečju znašalo 143 tednov (skupina študijskih skupin za klinična preskušanja AIDS, 1996).

Čeprav so obsežna klinična preskušanja dokazala dober terapevtski učinek v kombinaciji z zdravilom ddC in AZT, je trenutno priporočljivo uporabljati ddC pri trojnem zdravljenju, vključno z zaviralcem proteaz.

Priporočeni odmerek za odrasle in mladostnike je 0,75 mg x 3-krat na dan, otroci do 13 let 0,005-0,01 mg / kg telesne mase vsakih 8 ur.

Pogosti neželeni učinki so glavobol, šibkost, gastrointestinalne motnje. Te protiretrovirusne droge imajo najbolj značilne zaplete - periferne nevropatije, ki se pojavijo pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV v približno 1/3 primerov. 1% oseb, ki prejemajo ddC, razvijejo pankreatitis. Redko so se pojavili zapleti - steatoza jeter, ulkusi ustne votline ali požiralnik, kardiomiopatija.

Interakcije z zdravili: kombinirano uporabo z določenimi zdravili ddC (. Kloramfenikol, dapsona, didanozina, izoniazid, metronidazol, ribavirina, vinkristin itd) povečuje tveganje za perifernih nevropatij. Intravensko dajanje pentamidina lahko povzroči pankreatitis, zato njegova uporaba ne priporočamo hkrati z ddC.

Odpornost na ddC se razvije približno v enem letu zdravljenja. Deljenje ddC z AZT ne preprečuje razvoja odpornosti. Navzkrižna rezistenca je možna z drugimi nukleozidnimi analogi (ddl, d4T, ZTS) (imenik AmFAR za zdravljenje AIDS / HIV, 1997).

Stavudip (2'3'-didehidro-2 ', 3'-deoksitimidin, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - protiretrovirusnih nukleozidatimidina naravni analogi. Aktivna je proti HIV-1 in HIV-2. Stavudin, stavudin-fosforilira v 5'-trifosfata pomočjo celičnih kinaz in inhibirajo virusno replikacijo na dva načina: z inhibicijo reverzne transkriptaze in DNA tvorjen s prekinitvijo tokokroga.

Uporaba stavudina v kombinaciji z zidovudinom (AZT), t. Tekmujejo za iste celične encime. Vendar pa je lahko zerit uspešno uporabljen v primerih, ko zdravljenje z zidovudinom ni indicirano ali ga je treba zamenjati. Terapevtski učinek stavudina se okrepi, ko ga dajemo skupaj z zaviralci didanozina, lamivudina in proteaz. Zdravilo Zerit ima sposobnost, da prodre v centralni živčni sistem in preprečuje razvoj HIV-demence.

Odmerki za odrasle in mladostnike: več kot 60 kg telesne mase - 40 mg x 2-krat na dan, 30-60 kg telesne mase - 30 mg x 2-krat na dan.

V zadnjem času so bila ta protiretrovirusna zdravila odobrena za uporabo pri okužbi s HIV pri otrocih v odmerku 1 mg / kg telesa vsakih 12 ur z otrokom, ki tehta manj kot 30 kg.

Med neželenimi učinki zeritisa so tudi napadi v spanju, kožni izpuščaji, glavoboli, prebavne motnje. Redki, a najtežji pojav toksičnosti je od odmerka odvisna periferna nevropatija. Včasih se poveča stopnja jetrnih encimov.

Pojav d4T - odpornosti je bil redek.

Zdravilo Zerit in videix so FDA odobrili kot prvo zdravljenje okužbe z virusom HIV.

Po S. Moreno (2002) se odpornost na d4T razvija počasneje kot pri AZT. Trenutno obstajajo trije glavni neželeni učinki, povezani z okvarjenim metabolizmom lipidov: lipoatrofija. Lipodistrofija in lipohirertrofija. Ena študija je pokazala pomembne razlike med d4T in AZT pri bolnikih z lipoatrofije, vendar brez hipertrofije, druga študija je pokazala podobno incidenco lipodistrofije, ki se pojavljajo pri zdravljenju d4T in AZT. Obrazec d4T za jemanje 1-krat na dan (100 mg na tableto) (zerit PRC) je primeren in je optimalen za spoštovanje in lahko izboljša klinične rezultate.

Lamivudin (2 ', 3'-dideoksi-3'-tacitidin, ZTS, epivir, GlaxoSmithKline) se je pri okužbi s HIV uporabljal od leta 1995. Intracelularno se ti protiretrovirusni zdravili fosforilirajo v aktivni 5'-trifosfat z razpolovno dobo iz celice od 10,5 do 15,5 ure. Aktivni L-TP tekmuje z naravnim deoksicitidin trifosfatom za navezavo na naraščajočo verigo proviralne DNA, s čimer zavira HIV OV.

Protiretrovirusna zdravila kažejo veliko peroralno biološko uporabnost (86%), ledvice prikazani, prejela 150 mg dvakrat na dan (za odrasle in mladostnikih nad 50 kg), otroci do 13 let dodeljene 4 mg / kg telesne mase vsakih 12 ur.

Sinergija lamivudina in retrovirja je bila ugotovljena. Pri kombiniranem zdravljenju je odloženo pojavljanje sevov HIV, odpornih proti kemoterapiji. Dober protivirusni učinek so opazili tudi pri uporabi ZTS v kombinaciji z zaviralci d4T in proteaz. Lamivudin se uspešno uporablja za zdravljenje ne samo HIV, ampak tudi kroničnega hepatitisa B. Prednost lamivudina v primerjavi z drugimi zaviralci reverzne transkriptaze je sposobnost za uporabo 2-krat na dan, kar močno olajša kombinirano terapijo.

Proučujemo uporabo kombinacij AZT / ZTS in AZT / ZTS / indinavirja pri okužbi s HIV pri otrocih.

Toksičnost lamivudina je minimalna. Ko ga sprejmemo, je mogoče opaziti simptome, kot so glavobol, slabost, driska, nevropatija, nevtropenija, anemija.

Znano je, da se je odpornost na ZTS pojavila pri bolnikih, ki so vzeli antiretrovirusna zdravila več kot 12 tednov.

GlaxoSmithKline Podjetje proizvaja tudi kombinirovannnye protiretrovirusnih - Combivir tableto, ki obsega dva nukleozidni analog-Retrovir (zidovudin) - 300 mg in Epivir (lamivudin) - 150 mg. Zdravilo Combivir jemlje 1 tableto. Dvakrat na dan, kar močno olajša izvajanje kombiniranega zdravljenja. Protiretrovirusnih zdravil so tudi v kombinaciji z drugimi zdravili, in da se čim omejevalno lastnosti v trojni terapiji je priporočljivo za HIV-pozitivnih pacientov uvedbi protivirusnega zdravljenja, ali že prejemajo drugih protiretrovirusnih. Combivir očitno upočasni napredovanje bolezni HIV in zmanjša smrtnost.

Najpogostejši neželeni učinki Combivir glavobol (35%), slabost (33%), utrujenost / slabotnost (27%), nosni simptomi in znaki (20%), kot tudi simptomi povezani neposredno s svojo član zidovudinom, kot kot nevtropenija, anemija, s podaljšano uporabo - miopatija.

Zdravilo Combivir ni priporočljivo za otroke, mlajše od 12 let, bolnike, ki tehtajo manj kot 110 kilogramov (približno 50 kg), bolniki z ledvično insuficienco.

AZT (Retrovir), hivid (ddC), didanozin (ddl), lamivudin (Epivir), stavudin (Zerit), Combivir, je odobrena za uporabo v naši državi.

Trenutno je klinično preskušeno še eno novo zdravilo iz skupine nukleozidnih analogov, abakavir.

Abakavir, ali Ziagen (GlaxoSmithKline) - protiretrovirusna zdravila, analogi gvanozina naravno, ima edinstven način znotrajcelično fosforilacijo, ki se razlikuje od prejšnjih analogov nukleozidov. Odmere se v odmerku 300 mg x 2-krat na dan. Ima dobro biološko uporabnost, kadar jo jemlje peroralno, lahko prodre skozi osrednji živčni sistem.

Študije so pokazale, da monoterapija abakavir znatno zmanjša virusno breme, in v kombinaciji z AZT in ZTS ter zaviralcem proteaze (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) ravni tekmi nezaznavno virusno breme. Klinične študije so pokazale, da bolniki, ddl - ali d4T - skrbi bolj odziven na dodajanje abakavir, kot tistih, ki prejemajo AZT ali AZT / CCTV.

Toleranca abakavirja je na splošno dobra. Ko ga uporablja včasih prišlo do alergijske reakcije (2-5%), nevtropenija, kožni izpuščaj, slabost, glavobol in bolečine v trebuhu, driska, pa lahko prezgodnja identificirane preobčutljivi reakcije povzročijo resne posledice ali celo smrt bolnika. Izvedena klinična preskušanja niso pokazala navzkrižne interakcije abakavirja z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.

Pri monoterapiji z abakavirjem v obdobju 12-24 tednov so bili opaženi redki primeri tvorbe odpornih sevov HIV, vendar pa zdravljenje z AZT ali ZTS-zdravljenje lahko povzroči navzkrižno odpornost na abakavir.

Adefovir dipivoksila (Preveon, Gilead Sciences) - prvi protiretrovirusnih nukleotidno analoga, ki že vsebuje v svojem sestavek monofosfat skupine (adenozin monofosfat), ki omogoča nadaljnje faze fosforilacijo, ki omogoča aktivni proti širokemu spektru celic, zlasti v mirovanju. Adefovir ima dolgo razpolovno dobo v celici, kar omogoča uporabo protiretrovirusnih zdravil enkrat dnevno v odmerku 1200 mg. Izločajo jo ledvice. Medsebojno delovanje adefovirja z drugimi protivirusnimi zdravili še ni bilo raziskano. Ugotovljeno je bilo, da je adefovir učinkovit proti drugimi virusnimi sredstvi, kot virus hepatitisa B, in citomegalovirusom (CMV), zaradi česar je obetavno za uporabo pri s HIV okuženih bolnikih z virusnim hepatitisom B in okužbo s CMV.

Novi protiretrovirusna zdravila Trizivir družba GlaxoSmithKline razvite in pripravljene za klinično testiranje, ki obsega 300 mgretrovira, Epivir 150 mg in 300 mg abakavirja, primerno za uporabo v tabeli 1. 2-krat na dan.

Uvedba enega najmočnejših inhibitorjev nukleozidne reverzne transkriptaze, abakavir, v spojino lahko premaga tvorbo odpornosti na retrovirus in epivir.

Izkušnje z uporabo kombinacije dveh nukleozidnih analogov so pokazali, da (AZT / ddl, AZT / ddC ali AZT / Pte) je celotna kombinirana terapija nukleozidi bolj učinkovito kot mono AZT- ali ddl-terapijo, vendar analogi nukleozidov imajo pomanjkljivosti: hrbtno granskriptaza HIV hitro mutira, in postane neobčutljiv na zdravila, ki so po drugi strani lahko povzroči neželene učinke, zato je treba uporabiti nukleozidne reverzne transkriptaze s HIV inhibitorjev drugih encimov, zlasti zaviralci proteaze.