Metotreksat: navodila in uporaba

Metotreksat, antimetabolita in dohodni skupina, katere struktura je podobna folno (pteroilglyutaminovuyu) kisline, ki sestoji iz pteridin skupin povezanih s para-aminobenzojsko kislino, ki je povezan z ostanki glutaminsko kislino.

Metotreksat razlikuje od folne kisline nadomestitvi amino skupino na karboksil v četrtem položaju pteridin molekule in dodajanje metilne skupine v položajih 10 4-aminobenzojske kisline.

[1], [2], [3], [4]

Kdaj je prikazan metotreksat?

Na podlagi rezultatov analize nadzorovanih preskušanj in njihove metaanalize ter materialov dolgega, odprtega, nadzorovanega preskušanja so bili izdelani naslednji sklepi.

1. Metotreksat je drog izbora ("zlati standard") za seropoziven aktivni revmatoidni artritis.
2. V primerjavi z drugimi DMB ima najboljšo razmerje učinkovitosti / strupenost.
3. Prekinitev zdravljenja je najpogosteje posledica toksičnosti zdravila in ne pomanjkanja njegovega učinka.
4. V zgodnjih fazah (manj kot 3 leta) hudega revmatoidnega artritisa monoterapija ni slabša od učinkovitosti monoterapije z zaviralci TNF-a.
5. Metotreksat je glavno zdravilo v kombiniranem zdravljenju z BPVP.
6. Metotreksat je v primerjavi z drugimi standardnimi pristopi povezan z zmanjšanjem tveganja smrtnosti pri bolnikih.

Obstajajo tudi podatki, ki potrjujejo učinkovitost metotreksata pri drugih vnetnih revmatoloških boleznih.

Splošne značilnosti

Ko jemlje peroralno, se metotreksat absorbira v prebavnem traktu zaradi aktivnega prevoza in nato vstopi v jetra skozi portalno veno. Zdravilo v odmerku 10-25 mg absorbira 25-100%, v povprečju 60-70%, njegova biološka uporabnost pa se giblje med 28 in 94%. Takšna nihanja biološke razpoložljivosti metotreksata za oralno dajanje pri različnih bolnikih so eden od razlogov, ki omejujejo uporabo zdravila.

Najvišja koncentracija zdravila v krvi se ugotovi po 2-4 urah. Če jemlje metotreksat s hrano, upočasnjuje najvišjo koncentracijo za približno 30 minut, vendar se raven absorpcije in biološke uporabnosti ne spreminja, zato lahko bolniki med jemanjem vzamejo metotreksat. Drog se veže na albumin (50%) in tekmuje z drugimi zdravili za vezavna mesta s to molekulo.

Metotreksat se izloča iz telesa predvsem z ledvicami (80%) z glomerularno filtracijo in tubularno sekrecijo ter v manjšem obsegu z žolčnim sistemom (10-30%). T1 / 2 zdravila v krvni plazmi je 2-6 ur. Razvoj ledvične odpovedi povzroči upočasnitev izlocanja zdravila in poveca njegovo toksicnost; Če je očistek kreatinina manjši od 50 ml / min, je treba odmerek metotreksata zmanjšati za najmanj 50%.

Kljub dokaj hitro izločitvi iz krvi metotreksatni presnovki se odkrije intracelularno 7 ali več dni po enkratnem odmerku zdravila. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom se metotreksat intenzivno nabira v sinovialnem tkivu sklepov. V tem primeru metotreksat nima pomembnega toksičnega učinka na hondrocite in vitro in in vivo.

Kako deluje metotreksat?

Terapevtsko učinkovitost in toksični učinki nastanejo v procesu zdravljenja, predvsem zaradi lastnosti antifolat zdravila. Pri človeku je folna kislina cepimo z encimom dihidrofolat reduktaza, da se tvori metabolično aktivna izdelka dihidrofolat-in tetrahidrofolne sodelujejo pri pretvorbi homocisteina v metionin, purinov in postavitev timidilatne potrebni za sintezo DNA. Eden od glavnih farmakoloških učinkov metotreksata - inaktivacije digidrofodatreduktazy. Poleg tega je celica izpostavljena metotreksatom, da nastane poliglyutamilirovaniyu metabolitov. Močno vplivajo na biološko aktivnost zdravila. Ti metaboliti, za razliko od nativnega metotreksatom in izvajajo inhibitorno dejanje ne le na dihidrofolat reduktaze, ampak tudi na druge folatzavisimye encimi, vključno timidilatne sintaze, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Menijo, da popolna inhibicija digidrofodatreduktazy, kar vodi do zmanjšanja sinteze DNA, se pojavlja predvsem pri imenovanju ultravisokega odmerke metotreksata (100-1000 mg / m2) in je osnova delovanja antiproliferativno zdravilo, ki je zelo pomembna pri zdravljenju bolnikov z rakom. Ko se metotreksat uporabimo pri nizkih odmerkih, so farmakološke učinke zdravila povezana z delovanjem njegovih glyutaminirovannyh metabolitov, ki inhibirajo aktivnost 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida ki vodi do prekomernega kopičenja adenozina. Purinskih nukleozidov adenozin nastane po intracelularno cepitvi adenozin trifosfata, ima sposobnost, da inhibirajo agregacijo trombocitov in modulira imunske in vnetne odzive.

Nekateri farmakološki učinki metotreksata so lahko povezani z njegovim vplivom na sintezo poliaminov, ki so potrebni za dolgotrajno proliferacijo celic in sintezo proteinov in so vključeni v celično posredovane imunske odzive.

Metotreksat ima protivnetni in imunomodulatorni učinek, ti učinki temeljijo na naslednjih mehanizmih:

• indukcija apoptoze hitro prodornih celic, zlasti aktiviranih T-limfocitov, fibroblastov in sinoviocitov;
• inhibicija sinteze proinflamatornih citokinov IL-1 in TNF-a:
• povečana sinteza protivnetnih citokinov IL-4 in IL-10;
• inhibicija aktivnosti matriksne metaloproteinaze.

Metotreksat: Kaj mora bolnik vedeti?

• prepričajte jih, da se izognete pitju alkohola (močnih pijač, vina in piva): tveganje za poškodbe jeter povečuje; prekomerni vnos kofeina: učinkovitost zdravljenja, nenadzorovano jemanje nesteroidnih protivnetnih zdravil zmanjšuje;
• obveščanje moških in žensk o reproduktivni starosti o potrebi po kontracepciji;
• da bi razpravljali o možnih interakcijah z zdravili, zlasti o uporabi salicilatov in nesteroidnih protivnetnih zdravil brez recepta.
• takoj prepričati, da prenehajo jemati metotreksat, če so znaki okužbe, kašelj, težko dihanje, krvavitev;
• posvetite posebno pozornost dejstvu, da se metotreksat jemlje enkrat na teden, dnevni vnos zdravila pa lahko povzroči smrtne zaplete;
• bodite pozorni na potrebo po skrbnem dinamičnem opazovanju;
• povejte o najpogostejših neželenih učinkih zdravljenja in navedite priporočila za zmanjšanje njihovega tveganja in resnosti.

Odmerjanje

Metotreksat se predpisuje enkrat na teden (peroralno ali parenteralno), pogostejši vnos zdravila je povezan z razvojem akutnih in kroničnih toksičnih reakcij.

Zdravilo se vzame delno, z 12-urnim intervalom, v jutranjih in večernih urah. Začetni odmerek je 7,5 mg / teden, za starejše osebe in ledvično disfunkcijo pa 5 mg / teden. Učinkovitost in toksičnost se ocenjujeta po približno 4 tednih; Pri normalni prenašanju se odmerek metotreksata poveča za 2,5-5 mg na teden.

Klinična učinkovitost metotreksata je odvisna od odmerka v razponu od 7,5 do 25 mg / teden. Jemanje zdravila v odmerku nad 25-30 mg / teden ni primerno (povečanje učinka ni dokazano).

Če ni učinka s peroralnim dajanjem ali z razvojem strupenih reakcij iz prebavnega trakta, je treba preiti na parenteralno dajanje (intramuskularno ali subkutano). Odsotnost učinka peroralnega metotreksata je lahko povezana z nizko absorpcijo v prebavnem traktu.

V skladu s standardi, morajo metotreksat pri revmatoidnem artritisu nujno v kombinaciji s folno kislino zmanjšuje nevarnost stranskih učinkov iz požiralnika, gastrointestinalnem traktu in jetrih (5-10 mg / teden po metotreksata.); ravni citopenije in homocisteina.

V primeru prevelikega odmerjanja metotreksata ali razvoja akutnih hematoloških neželenih učinkov se priporoča dva do osem odmerkov folne kisline (15 mg na vsakih 6 ur) glede na odmerek metotreksata.

[5], [6], [7], [8],

Kdaj je metotreksat kontraindiciran?

Absolutne kontraindikacije:

• bolezni jeter;
• hude okužbe;
• nosečnost;
• huda poškodba pljuč;
• huda ledvična odpoved (očistek kreatinina <50 ml / min);
• pancitopenija;
• maligne neoplazme;
• prekomerno uživanje alkohola;
• Rentgensko zdravljenje.

Relativne kontraindikacije:

• debelost;
• diabetes mellitus;
• zmerna ledvična insuficienca;
• citopenija;
• maligne neoplazme;
• razjede na želodcu in razjede dvanajstnika;
• antikoagulantna terapija;
• okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV);
• zmerno uživanje alkohola;
• uporaba drugih hepatotoksičnih zdravil.

Pred predpisanim zdravljenjem z metotreksatom in med zdravljenjem je za spremljanje njegovega stanja potreben reden klinični pregled bolnika.

Podatki o tveganju pooperacijskih zapletov pri bolnikih, ki jemljejo metotreksat, so protislovni. Za nekatere metotreksat v obdobju opazovanja ne poveča tveganja za zgodnje pooperativne okužbe ali druge zaplete. Pri bolnikih, ki prejemajo metotreksat, se pojavi zmanjšanje pogostnosti poslabšanja revmatoidnega artritisa v pooperativnem obdobju.

Indikacije za preklic metotreksat pred operacijo: višja starost, odpoved ledvic, nekontroliran diabetes, težka jeter in pljuč, sprejem glukokortikosteroidi> 10 mg / dan.

Neželeni učinki

Metotreksat lahko povzroči nastanek različnih neželenih učinkov. Konvencionalno so razdeljene v tri glavne kategorije:

1. Učinki, povezani s pomanjkanjem folata (stomatitis, hematopoetska supresija), ki jih je mogoče popraviti pri imenovanju folne kisline ali folinske kisline.
2. "Idiosinkratske" ali alergične reakcije (pnevmonitis), včasih prikritih ob prekinitvi zdravljenja.
3. Reakcije, povezane s kopičenjem poliglutaminatnih presnovkov (poškodbe jeter).

Poudariti je treba, da lahko številne neželene učinke povzroči nepravilno uživanje zdravila zaradi napak pacientov, farmacevtov ali zdravnikov.

Faktorji tveganja za razvoj neželenih učinkov vključujejo:

• hyperglikemiju;
• povečanje indeksa telesne mase;
• odsotnost folne kisline pri zdravljenju (vodi do zvišanja ravni jetrnih transaminaz);
• zmanjšanje ravni albumina (vodi do trombocitopenije);
• poraba alkohola;
• visok kumulativni odmerek in dolgoročna uporaba metotreksata (povzroči poškodbe jeter);
• okvarjena ledvična funkcija;
• prisotnost zunajceličnih simptomov (hematoloških motenj).

Za zmanjšanje resnosti neželenih učinkov metotreksata je priporočljivo:

• uporaba v kombiniranem zdravljenju z njo kratkotrajno nesteroidna protivnetna zdravila;
• izogibajte se imenovanje acetilsalicilne kisline (in, če je mogoče, diklofenaka);
• na dan jemanja metotreksata nadomestite nesteroidna protivnetna zdravila z glukokortikosteroidi v majhnih odmerkih;
• zvečer jemljejte metotreksat;
• zmanjšati odmerek nesteroidnih protivnetnih zdravil pred in / ali po jemanju metotreksata;
• preklopite na drug NSAID;
• prehod na parenteralno dajanje metotreksata;
• predpisuje antiemetična zdravila;
• Izključi uporabo alkohola (povečuje toksičnost metotreksata) in snovi ali živila, ki vsebujejo kofein (zmanjša učinkovitost metotreksata).

Metotreksata se ne sme dajati bolnikom z ledvično insuficienco, pa tudi bolnikom s hudo okvaro pljuč.

Priporočila za zdravnike o usposabljanju bolnikov, ki jemljejo metotreksat.