Antihipoksanti

Antihypoxants - zdravila, ki lahko preprečijo, zmanjšanje ali odpravo simptomov hipoksijo z ohranjanjem presnovo energije v režimu je zadostna, da ohrani strukturo in funkcionalno aktivnost celic vsaj na nivoju minimuma dovoljeno.

Eden od univerzalnih patoloških procesov na celični ravni za vsa kritična stanja je hipoksični sindrom. V kliničnem smislu "čista" hipoksija je redka, najbolj pogosto otežuje potek osnovne bolezni (šok, masivno izgubo krvi, odpovedi različnih narave dihal, srčno popuščanje, koma, kolaptoidnye odzivi, hipoksija ploda v nosečnosti, porodu, anemija, kirurški posegi in drugo).

Izraz "hipoksija" se nanaša na pogoje, pod katerimi je vnos ali uporaba O2 v celici nezadosten za vzdrževanje optimalne proizvodnje energije.

Energetski primanjkljaj, ki je osnova kakršne koli oblike hipoksije, vodi k kvalitativno podobnim metaboličnim in strukturnim premikom v različnih organih in tkivih. Trajni spremembe in celične smrti v hipoksijo zaradi kršenja številnih metaboličnih poti v citoplazmi in mitohondrije, pojava acidoze z aktivacijo prostimi radikali oksidacija bioloških membran, ki vplivajo tako lipidni dvosloj in membranskih proteinov, vključno z encimi. Tako nezadostna proizvodnja energije v mitohondrijih v skladu s hipoksijo povzroča raznolik razvoj neugodnih sprememb, ki pa motijo delovanje mitohondrijev in rezultat v še večji energetski primanjkljaj, ki lahko v končni fazi povzroči nepopravljivo škodo in smrt celice.

Kršitev energetske homeostaze celice kot ključne povezave pri nastanku hipoksičnega sindroma postavlja nalogo farmakologije, da razvije sredstva, ki normalizirajo energetski metabolizem.

[1], [2], [3], [4]

Kaj so antihipoksanti?

Prvi zelo učinkoviti antihipoksanti so bili ustvarjeni v 60-ih letih. Prvo zdravilo te vrste je bilo gutimine (guanylthiourea). Pri spreminjanju molecule gutimine poseben pomen žvepla je prikazana v svoji sestavi, kot nadomestilo za njeno O2 ali selen popolnoma odstrani zaščitni učinek gutimine med hipoksijo. Zato nadaljnje iskanje stavil na spojinah, ki vsebujejo žveplo in privedlo do sinteze nadaljnjo aktivno antihypoxant amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazola).

Namen amtizol v prvih 15 - 20 minut po masivno izgubo krvi, ki izhaja v preizkusu za zmanjšanje velikosti dolga kisika in dovolj učinkovito vključitev zaščitnih kompenzacijskih mehanizmov, ki pripomorejo k boljšemu tolerance proti izgubi ozadja krvi kritično zmanjšanje krožečega volumna krvi.

Uporaba amtizola v kliničnih okoliščinah je omogočila podoben sklep o pomembnosti njegove zgodnje uporabe, da bi povečali učinkovitost transfuzijskega zdravljenja v primeru velike izgube krvi in preprečevanja hudih motenj v vitalnih organih. Pri teh bolnikih so se po dajanju amtizola motorna aktivnost zgodaj zvišala, se dispneja in tahikardija zmanjšala, krvni pritisk pa se je vrnil v normalno stanje. Omeniti velja, da nobeden od bolnikov ni imel zapletenih zapletov po operativnih posegih. To je posledica sposobnosti amtizola, da omeji nastanek popevumatične imunosupresije in zmanjša tveganje za infekcijske zaplete hudih mehanskih poškodb.

Amtizol in gutimin povzročata izrazite zaščitne učinke aspirane hipoksije. Amtizol zmanjšuje oskrbo tkiv s kisikom in zaradi tega izboljša stanje operiranih bolnikov, povečuje svojo motorno aktivnost v zgodnjih obdobjih pooperativnega obdobja.

Gutimin ima jasen nefroprotektivni učinek pri ishemiji ledvic v eksperimentu in kliniki.

Tako bo eksperimentalno in klinično gradivo temeljilo na naslednjih splošnih sklepih.

1. Droge kot gutimine amtizol in imajo pravi zaščitni učinek v pogojih pomanjkanja kisika različnega izvora, ki je osnova za uspeh drugih zdravljenj, katerih učinkovitost proti aplikacij antihypoxants zvišanja, ki so pogosto ključnega pomena rešiti življenje bolnika v sili.
2. Antihipoksanti delujejo na celični in ne na sistemski ravni. To je izraženo v sposobnosti vzdrževanja funkcij in strukture različnih organov v pogojih regionalne hipoksije, ki vplivajo le na posamezne organe.
3. Klinična uporaba antihipoksantov zahteva natančno preučevanje mehanizmov njihovega zaščitnega delovanja z namenom razjasniti in razširiti indikacije za uporabo, razvoj novih bolj aktivnih zdravil in možnih kombinacij.

Mehanizem delovanja guatimina in amtizola je kompleksen in ni popolnoma razumljen. Pri izvajanju antihipoksičnega učinka teh zdravil je pomembno število točk:

1. Zmanjšanje povpraševanja po kisiku po telesu (organu), ki temelji, očitno, na gospodarni uporabi kisika. To je lahko posledica zatiranja nefosforilacijskih oksidacijskih vrst; Zlasti je bilo ugotovljeno, da lahko gutimin in amtizol zatre proces mikrosomalne oksidacije v jetrih. Te antihipoksične droge tudi zavirajo reakcije oksidacije prostih radikalov v različnih organih in tkivih. O2 se lahko tudi zmanjša zaradi popolnega zmanjšanja dihalne kontrole v vseh celicah.
2. Vzdrževanje glikolize v pogojih njegove hitro samozadostnosti med hipoksijo zaradi kopičenja presežka laktata, razvoja acidoze in izčrpanosti rezerve NAD.
3. Vzdrževanje strukture in delovanja mitohondrij med hipoksijo.
4. Zaščita bioloških membran.

Vsi antihipoksanti delno vplivajo na procese oksidacije prostih radikalov in endogenega antioksidativnega sistema. Ta učinek je neposreden ali posreden antioksidacijski učinek. Neposredno delovanje je neločljivo povezano z vsemi antihipoksanti, lahko pa je neposredno odsoten. Posredno sekundarni antioksidant učinek izhaja iz glavnega akcijskega antigipoksantov - nadaljnje potencialne celice dovolj visoko energijo pri pomanjkanju O2, kar preprečuje neželene metabolne spremembe, ki so vodile do aktivacije prostih radikalov inhibicije oksidacije in antioksidant sistema. Amtizol ima tako neposreden in neposreden antioksidacijski učinek, v guatimini pa je neposredna aktivnost veliko šibkejša.

Nekateri prispevek k antioksidativnim učinkom tudi izdelavo sposobnost in gutimine amtizol zaporo lipolizo in s tem zmanjša količino prostih maščobnih kislin, ki se lahko opravijo peroksidacijo.

Zbirnih podatkih antigipoksantov antioksidant učinek se kaže v zmanjšanju akumulaciji lipidov hidroperoksidi tkiv, konjugiranih dienov, malondialdehida; Tudi zmanjšanje vsebnosti zmanjšanega glutationa in aktivnosti superoxidne dismutaze in katalaze zavira.

Tako so rezultati eksperimentalnih in kliničnih študijah pokazale obetavne dogodke antihypoxants. Trenutno nova formulacija amtizol obliki liofiliziranega vial drog. Medtem ko je po vsem svetu znana le nekaj zdravil, ki se uporabljajo v medicinski praksi, z akcijo proti hipoksično. Na primer, priprava trimetadizidin (preduktal «Servier» družba) je opisana kot ena antihypoxant stabilno izraža zaščitne lastnosti za vse oblike ishemične bolezni srca, ki je primerljiva ali boljša od aktivnosti najučinkovitejših znanih antiginalnye pomočjo prve faze (nitrati, p-blokatorji in kalcijevi antagonisti) .

Drug znani antihipoksant je naravni nosilec elektronov v cytochromu dihalne verige. Eksogeni citokrom c lahko interakcijo s mitohondriji, ki imajo pomanjkanje citokroma, in stimulirajo njihovo funkcionalno aktivnost. Sposobnost citokroma c, da prodre skozi poškodovane biološke membrane in spodbudi procese proizvodnje energije v celici, je trdno utemeljen.

Pomembno je opozoriti, da so pri normalnih fizioloških pogojih biološke membrane slabo prepustne eksogenom citokromu c.

V medicinski praksi se uporablja še ena naravna komponenta dihalne mitohondrijske verige, ubiquinone (ubinon).

V praksi se uvaja tudi antihipoksantni olifen, ki je sintetični polikinon. Oliphen je učinkovit pri patoloških pogojih s hipoksičnim sindromom, vendar je primerjalna študija olipena in amtizola pokazala veliko terapevtsko aktivnost in varnost amtizola. Ustvaril je antihipoksantni meksidol, ki je sukcinat antioksidant emoksipin.

Izražena antihipoksična aktivnost ima posamezne predstavnike skupine tako imenovanih spojin, ki proizvajajo energijo, zlasti kreatin fosfata, ki zagotavlja anaerobno resinetizo ATP med hipoksijo. Pripravki kreatin (Neoton) v visokih odmerkih (10-15 g na 1 infuzijska) bilo koristno pri miokardnem infarktu, kritičnih aritmije srca, ishemične kapi.

ATP in drugi fosforiliranih spojin (fruktoza-1, 6-difosfat, glukoza-1 fosfat) kažejo nizko antihipoksičnimi aktivnost zaradi skoraj popolne fosforilacijo v krvi in dodatki k celicah v obliki energijsko diskontirajo.

Antihipoksična aktivnost seveda prispeva k terapevtskim učinkom piracetama (nootropila), ki se uporablja kot sredstvo presnove, praktično ni toksično.

Število novih antihipoksantov, ki so na voljo za študij, se hitro povečuje. N. Yu. Semigolovsky (1998) je izvedel primerjalno študijo učinkovitosti 12 antihipoksantov domače in tuje proizvodnje v kombinaciji z intenzivno terapijo miokardnega infarkta.

Antihipoksični učinek zdravil

Tkivni procesi, ki so potrebni za kisik, veljajo kot tarča za delovanje antihipoksantov. Avtor poudarja, da sodobni načini preprečevanja in zdravljenja primarne in sekundarne hipoksije, ki temelji na antihypoxants uporabe spodbujajo transport kisika v tkiva in pridobljenih negativnih presnovne spremembe, ki izhajajo iz pomanjkanja kisika drog. Obetaven pristop temelji na uporabi farmakoloških sredstev, ki lahko spremenijo intenzivnost oksidativnega metabolizma, ki omogoča kontrolo postopka kisika recikliranje tkiva. Antihipoksanti - benzopomin in azamopin ne učinkujejo represivno na mitohondrijske fosforilacijske sisteme. Prisotnost inhibitornega učinka preskusnih snovi na različne procese LPO omogoča, da prevzame učinek spojin te skupine na splošne povezave v verigi tvorbe radikalov. Možnost dejstva, da je antioksidacijski učinek povezana z neposrednim reakcijo preskusnih snovi s prostimi radikali, ni izključena. V konceptu farmakološke zaščite membran v hipoksiji in ishemiji zavira proces LPO nedvomno pozitivno vlogo. Najprej ohranitev antioxidantne rezerve v celici ovira razpad membranskih struktur. Posledica tega je, da funkcionalno aktivnost mitohondrijske aparata, ki je eden od najpomembnejših pogojev za ohranitev sposobnosti preživetja celic in tkiv v trde, deenergiziruyuschih učinkov. Shranjevanje membrane organizaciji bo ustvaril ugodne pogoje za širjenje toku kisika do intersticijske tekočine - citoplazmi celic - mitohondrijske, je bistvenega pomena za ohranjanje optimalnega koncentracijo O2 v območju interakcije z tsigohromom. Uporaba antihipoksičnih zdravil benzomopina in guatimina je povečala stopnjo preživetja živali po klinični smrti za 50% in 30%. Drog je zagotovila stabilnejšo hemodinamiko v obdobju poživljanja, prispevala k zmanjšanju mlečne kisline v krvi. Zdravilo Gutimin je pozitivno vplivalo na izhodiščno vrednost in dinamiko proučevanih parametrov v obdobju okrevanja, vendar manj izrazito kot pri benzomopinu. Rezultati kažejo, da benzomopin gutimine in zagotoviti preventivni zaščitni učinek na smrt zaradi izgube krvi in prispevajo k preživetju živali po 8 minutah klinične smrti. Pri preučevanju teratogena in embriotoksično aktivnost sintetičnega antihypoxant - benzomopina - odmerku 208,9 mg / kg telesne mase z 1 do 17 dni brejosti je bil delno smrtna za noseče ženske. Zamuda pri razvoju zarodka je očitno povezana s splošnim toksičnim učinkom na materico z visokim odmerkom antihipoksanta. Tako je, kadar ga dajemo benzomopin v brejih podgan v odmerku 209,0 mg / kg, od 1. Do 17. Oziroma 7. Do 15. Dan brejosti vodi v teratogeni delovanja, ampak ima šibko učinek embriotoksično potencial .

V delih je prikazan antihipoksični učinek agonistov benzodiazepinskih receptorjev. Kasnejša klinična uporaba benzodiazepinov je potrdila njihovo visoko učinkovitost kot antihipoksična zdravila, čeprav mehanizem tega učinka ni jasen. V eksperimentu je prikazana prisotnost v možganih in v nekaterih perifernih organih receptorjev za eksogene benzodiazepine. Pri poskusih na miših diazepam jasno loči motenj ritma čas razvoja dihanje, krči in hipoksični videz poveča trajanje življenja živali (v odmerkih 3, 5, 10 mg / kg - življenjska doba v študijski skupini je vsakokrat - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 in 65 ± 8,2 min, v krmiljenju 20 ± 1,2 min). Menimo, da je antihipoksični učinek benzodiazepinov povezan s sistemom benzodiazepinskih receptorjev, neodvisno od GABA-erergičnega nadzora, vsaj iz receptorjev GABA.

V številnih novejših del prepričljivo visok antihypoxants učinkovitost pri zdravljenju hipoksičnih-ishemične možganske poškodbe pri številnih zapletov v nosečnosti (hude preeklampsije, fetoplacental insuficienco, itd), kot tudi v nevrološki praksi.

Regulatorji z izrazitim antihapoksičnim učinkom vključujejo snovi, kot so: 

• zaviralci fosfolipaz (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
• inhibitorji ciklooksigenaz (pretvorba arahidonske kisline v intermediate) - ketoprofen;
• inhibitor sinteze tromboksana - imidazol;
• aktivator sinteze prostaglandinov PC12-cinnarizine.

Popravek hipoksičnih motenj mora biti celovit, ki vključuje antigipoksangov, da imajo učinek na različnih povezav patološkega procesa, zlasti v začetnih fazah oksidativna fosforilacija, večinoma trpijo zaradi primanjkljaja visokih podlagah, kot ATP.

To je vzdrževanje koncentracije ATP na ravni nevronov v pogojih hipoksije, ki postane še posebej pomembno.

Procesi, v katerih sodeluje ATP, lahko razdelimo na tri zaporedne faze:

1. depolarizacijo membran, skupaj z inaktivacijo Na, K-ATPaze in lokalno povečanje vsebnosti ATP;
2. izločanje mediatorjev, pri katerem se upošteva aktiviranje ATPaze in povečanje odhodkov ATP;
3. odhodki ATP kompenzacijsko vključujejo sistem njegove resinteze, ki je potrebna za repolarizacijo membran, odstranitev Ca iz terminalov nevronov in postopke predelave v sinapah.

Tako ustrezna vsebnost ATP v nevronskih strukturah ne zagotavlja le ustrezen pretok vseh fazah oksidativna fosforilacija, ki omogoča energijsko bilanco celic in pravilno delovanje receptorjev, na koncu vam omogoča, da shranite integrativne nevro-trofičnih aktivnost možganov, kar je prednostna naloga za vse kritične države.

V vseh kritičnih pogojih učinki hipoksije, ishemije, motenj mikrocirkulacije in endotoksemije vplivajo na vsa področja življenjske podpore organizma. Vsaka fiziološka funkcija organizma ali patološki proces je rezultat integrativnih procesov, med katerimi je ključna živčna regulacija. Vzdrževanje homeostaze izvajajo višji kortikalni in vegetativni centri, retikularna tvorba prsnega koša, vizualni hummok, specifična in nespecifična jedra hipotalamusa, nevrohifofiza.

Te nevronske strukture nadzirajo aktivnost osnovnih "delovnih blokov" telesa, kot so dihalni sistem, krvni obtok, prebava itd. Prek receptorsko-sinaptičnega aparata.

Za homeostatske procese s strani osrednjega živčnega sistema, katerih vzdrževanje delovanja je še posebej pomembno pri patoloških pogojih, so usklajene prilagoditvene reakcije.

Adaptivno-trofična vloga živčnega sistema se v tem primeru kaže v spremembah v nevronski aktivnosti, nevrokemičnih procesih, metabolnih premikih. Simpatični živčni sistem v patoloških razmerah spreminja funkcionalno pripravljenost organov in tkiv.

V samem živčnem tkivu v patoloških razmerah lahko potekajo procesi, ki so v določeni meri podobni adaptacijsko-trofičnim spremembam na periferiji. Uresničujejo se z monominergičnimi sistemi možganov, ki izvirajo iz celic možganskega debla.

Na več načinov je delovanje avtonomnih centrov, ki določajo potek patoloških procesov v kritičnih razmerah v obdobju poživljanja. Ohranjanje ustreznega možganskega metabolizma omogoča ohranjanje adaptivno-trofičnih učinkov živčnega sistema in preprečevanje razvoja in napredovanja sindroma večkratne odpovedi organa.

[5], [6], [7]

Aktovegin in inštitut

V zvezi z navedenim zapored antihypoxants aktivno vplivati na vsebino cikličnih nukleotidov v celici, zato cerebralna metabolizem, povezovalno delovanje živčnega sistema, so multikomponentni droge "Aktovegin" in "Instenon".

Možnost farmakološke korekcije hipoksije z zdravilom Actovegin je bila dolgo časa raziskana, vendar je zaradi številnih razlogov njegova uporaba kot neposredni antihipoksant pri zdravljenju terminalnih in kritičnih stanj očitno ni dovolj.

Actovegin-deproteiniziran gemoderivat iz seruma mladih telet - vsebuje kompleks nizko-molekularnih oligopeptidov in aminokislinskih derivatov.

Aktovegin stimulira energetsko presnovo in funkcijski procesi anabolizem na celičnem nivoju ne glede na stanje telesa, predvsem v pogojih hipoksije in ishemije zaradi povečanega kopičenja glukoze in kisika. Povečanje transporta glukoze in kisika v celico ter izboljšanje intracelularne uporabe pospešuje presnovo ATP. Za aplikacije aktovegina najznačilnejši hipoksija anaerobno oksidacijo procesi vodijo do nastanka samo dveh molekul ATP, nadomesti z aerobno, v katerem tvorjen 36 ATP molekul. Tako uporaba aktovegina omogoča 18-kratno povečanje učinkovitosti oksidativne fosforilacije in povečanje donosa ATP ter zagotavlja ustrezno vsebnost.

V pogojih uporabe zdravila Actovegin, zlasti v velikih odmerkih, se izvajajo vsi upoštevani mehanizmi antihipoksičnosti delovanja substratov oksidativne fosforilacije in, prvič, ATP.

Uporaba aktovegina velikih odmerkov (do 4 g suhe snovi na dan intravensko) omogoča, da se doseže izboljšanje bolnikov, zmanjša trajanje mehanskega prezračevanja, zmanjšanje incidence sindroma odpovedi več organov po trpijo kritičnih pogojih, zmanjšanje umrljivosti, zmanjša dolžino bivanja v intenzivnih enotah.

Pod pogoji hipoksije in ishemije, zlasti možganska, zelo učinkovito in kombinirano uporabo aktovegina instenona (multikomponentni aktivator neyrometabolizma), ki imajo lastnosti stimulator limbični-retikularnim kompleks zaradi aktivacije anaerobne oksidacije in pentoze cikla. Stimulacija anaerobne oksidacije bo dala energijo substrat za sintezo in metabolizem nevrotransmiterjev in obnovi sinaptični prenos, depresija je vodilni patogeni mehanizem motenj zavesti in nevrološkega primanjkljaja v hipoksije in ishemije.

Ko je kompleksna vloga aktovegina in instenon uspelo doseči zavesti in aktiviranje bolnikih po akutno hudo hipoksijo, kar pomeni ohranitev integrativne in regulativnih in prehranjevalnih mehanizmov centralnega živčnega sistema.

To dokazujejo tudi zmanjšanje incidence motenj možganov in sindroma multiple organskih odpovedi pri kompleksni antihipoksični terapiji.

Probucol

Probucol je trenutno eden redkih dostopnih in poceni domačih antihipoksantov, ki povzročajo zmerno in v nekaterih primerih znatno zmanjšanje vsebnosti holesterola (CS) v serumu. Zmanjšanje ravni protitelesa lipoproteina visoke gostote (HDL) je posledica povratnega prenosa holesterola. Sprememba obrnjenega transporta pri zdravljenju s probucolom ocenjuje predvsem aktivnost prenosa holesterolnih estrov (PECC) iz HDL v zelo nizko in nizko gostoto lipoproteinov (VLDL in L PN, v tem zaporedju). Obstaja še en dejavnik - apoprotin E. Pokazalo se je, da se pri uporabi 3-mesečnega probucola raven holesterola zmanjša za 14,3%, po 6 mesecih pa za 19,7%. Po mnenju MG Gribogorova et al. (1998), ko se uporablja probukool, je učinkovitost delovanja lipidnega znižanja odvisna predvsem od značilnosti metabolizma lipoproteinov pri bolniku in ni določena s koncentracijo probucola v krvi; povečanje odmerka probucola v večini primerov ne prispeva k nadaljnjemu zmanjšanju holesterola. Ugotovljene antioksidantne lastnosti probuka so bile razkrite, medtem ko se je povečala stabilnost eritrocitnih membran (zmanjšanje LPO) in učinek zmernega znižanja lipidov, ki je postopoma izginil po zdravljenju. Pri uporabi prokukola se pri nekaterih bolnikih opazi zmanjšanje apetita.

Obetaven je uporaba antioksidantnega koencima Q10, ki vpliva na oksidacijo lipoproteinov v krvni plazmi in antiperoksidno odpornost plazme pri bolnikih z ishemično boleznijo srca. Številne sodobne študije so pokazale, da jemanje velikih odmerkov vitamina E in C vodi do izboljšane klinične učinkovitosti, zmanjšanja tveganja razvoja bolezni koronarne arterije in stopnje smrtnosti zaradi te bolezni.

Pomembno je omeniti, da je študija dinamike LPO in AOS med zdravljenjem z različnimi CHD antianginoznimi zdravili je pokazala, da je izid zdravljenja v neposrednem sorazmerju s stopnjo LPO: višja vsebnost LPO izdelkov in pod aktivno AOS, manj učinek terapije. Vendar pa se antioksidanti še vedno ne uporabljajo v vsakodnevnem zdravljenju in preprečevanju številnih bolezni. 

Melatonin

Pomembno je omeniti, da antioksidantne lastnosti melatonina niso posredovane prek receptorjev. V eksperimentalnih študijah z uporabo metode določanja prisotnosti v preučevanem mediju ene od aktivnih prostimi radikali OH pokazala, da je melatonin veliko bolj izrazito aktivnost v smislu OH inaktivacijo kot tak močno znotrajcelične AD, kot glutation in manitola. Tudi v in vitro pogojih je bilo dokazano, da je melatonin močnejšo antioksidativno aktivnost proti peroksilni ostankom Roo, kot znane antioksidanta - vitamina E. Poleg tega je prednostna vloga melatonina kot zaščitnik DNA dokazali v Starak (1996), ter prepoznavanje pojav, ki dokazuje prevladujočo vlogo melatonina (endogenega) v mehanizmih AO zaščite.

Vloga melatonina pri zaščiti makromolekul iz oksidativnega stresa ni omejena samo na jedrsko DNA. Beljakovinski učinki melatonina so primerljivi z učinki glutationa (eden najmočnejših endogenih antioksidantov).

Posledično ima melatonin zaščitne lastnosti za poškodbe prostih radikalov beljakovinam. Seveda so študije vloge melatonina pri prekinitvi delovanja LPO zelo zanimive. Do nedavnega je bil eden najmočnejših lipidov AO vitamin E (a-tokoferol). V poskusih in vitro in in vivo primerjali učinkovitost vitamina E in melatonina Pokazalo se je, da je melatonin 2-krat bolj aktivni v smislu inaktivacije ostankom Roo od vitamina E. Take visokim izkoristkom AO melatonin ni mogoče razložiti le sposobnost melatonina, da prekine proces peroksidacije lipidov s inaktivacijo ROO, in vključuje vedno in inaktivacijo OH radikal, ki je eden od LPO procesa pobudnikov. Poleg visoko aktivnostjo AO melatonina v in vitro poskusih, je bilo ugotovljeno, da njegovega metabolita 6-gidroksimelatonin nastajajo med presnovo melatonina v jetrih znatno proizvede več izrazit učinek na peroksidacijo lipidov. Zato, v mehanizmih za telo obrambe pred prostimi radikali, vključujejo ne le učinkov melatonina, ampak vsaj eno od njegovih metabolitov.

Za porodniško prakso je pomembno tudi navesti, da je eden od dejavnikov, ki povzročajo toksične učinke bakterij na človeško telo, stimulacija procesov LPO z bakterijskimi lipopolisaharidi.

V poskusu na živalih je bila dokazana visoka učinkovitost melatonina glede zaščite pred oksidativnim stresom, ki ga povzročajo bakterijski lipopolisaharidi.

Avtorji študije poudarjajo, da učinek AO melatonina ni omejen na katerokoli celico ali tkivo, temveč je organizmična narava.

Poleg dejstva, da ima melatonin tudi lastnosti AO, je sposoben stimulirati glutation-peroksidazo, ki je vključena v pretvorbo redukcijskega glutationa v oksidirano obliko. Med to reakcijo molekula H2O2, aktivna v smislu nastajanja izredno strupenega OH radika, se spremeni v molekulo vode, kisik pa povezuje glutation in tvorita oksidiran glutation. Prav tako je pokazano, da lahko melatonin inaktivira encim (nitrikoksidsintetazu), ki aktivira procese nastajanja dušikovega oksida.

Zgoraj navedeni učinki melatonina postanejo eden od najmočnejših endogenih antioksidantov.

Antihipoksični učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil

V delu Nikolova et al. (1983) pri miših proučevali učinek indometacin, acetilsalicilna kislina, ibuprofen in drugi. Čas preživetja živali s anoksičnem in hipobarična hipoksijo. Indomethacin smo uporabili v odmerku od 1 do 10 mg / kg telesne mase navznoter, preostali antihipoksanti pa v odmerkih od 25 do 200 mg / kg. Ugotovljeno je bilo, da indometacin podaljša čas preživetja z 9 na 120%, acetilsalicilno kislino od 3 do 98% in ibuprofen od 3 do 163%. Preučevane snovi so bile najbolj učinkovite pri hipobarični hipoksiji. Avtorji menijo, da je iskanje antihipoksantov med zaviralci ciklooksigenaze obetaven. Pri preučevanju antihipoksičnimi delovanje indometacin in ibuprofen Voltaren Bersznyakova AI in W. M. Kuznetsov (1988) je pokazala, da so te snovi v odmerkih oziroma 5 mg / kg; 25 mg / kg in 62 mg / kg imajo antihipoksične lastnosti, ne glede na vrsto kiselega stradanja. Mehanizem antihipoksičnimi delovanje indometacin in Voltaren zaradi izboljšanega dovajanja kisika tkiv pod pogoji njegove pomanjkljivosti, ni izdelkov izvedbeni od naslednjih stanj zmanjšala vsebnost mlečne kisline poveča sintezo hemoglobina. Poleg tega lahko Voltaren poveča število rdečih krvnih celic.

Prikazan je tudi zaščitni in obnavljajoči učinek antihipoksantov pri post-hipoksičnem zaviranju sproščanja dopamina. V poskusu je bilo dokazano, da antihipoksanti pripomorejo k izboljšanju spomina in olajšujejo uporabo gutimina v kompleksu resuscitativne terapije in pospešijo okrevanje telesnih funkcij po zmerni resnosti končnega stanja.

[8], [9], [10]

Antihipoksične lastnosti endorfinov, enkefalinov in njihovih analogov

Dokazano je bilo, da specifični opioidni antagonist in opioidni nalokson skrajšajo življenjsko dobo živali v pogojih hipoksične hipoksije. Predlagano je bilo, da se lahko endogeni morfinu podobne snovi (predvsem enkefalini in endorfina) imajo zaščitno vlogo pri hipoksiji osgroy realizirajo antihipoksičnimi efekt opioidne receptorje. V eksperimentih na moških miših je bilo dokazano, da so leenksfalin in endorfin endogeni antihipoksanti. Najbolj verjeten način za zaščito telesa pred akutnimi opioidnimi peptidi in morfinom hipoksije je povezan z njihovo sposobnostjo zmanjšanja potrebe po tkivih kisika. Poleg tega ima antistresna komponenta v spektru farmakološke aktivnosti endogenih in eksogenih opioid definitivno vrednost. Zato je mobilizacija endogenih opioidnih peptidov za močno hipoksično stimulacijo biološko smiselna in zaščitna. Narkotičnih analgetikov antagonistov (nalokson, nalorfin, itd) blokirajo opioidne receptorje in tako preprečuje zaščitni učinek endogenih in eksogenih opioidi za akutno višinska bolezen.

Dokazano je, da lahko visoki odmerki askorbinske kisline (500 mg / kg) zmanjšajo učinek čezmernega kopičenja bakra v hipotalamusu, vsebnost kateholaminov.

Antihipoksični učinek kateholaminov, adenozina in njihovih analogov

To je splošno znano, da ustrezno uravnavanje presnove energije določa odpornost telesa za prijetno bivanje v ekstremnih pogojih, in ciljno farmakološki učinek na ključnih delih naravnega prilagodljivem procesu obljublja za razvoj učinkovitih snovi ščitnike. Opaženo stimulacijo odzivni stres oksidativnega metabolizma (kalorij gen učinek), ki je sestavni indikator intenzivnosti porabe telo kisika je v glavnem povezan z aktiviranjem simpatičnega-nadledvične sistema in sredstev kateholaminov. Prikazana je pomembna prilagoditvena vrednost adenozina, ki deluje kot nevromodulator in "odzivni metabolit" celic. Kot je prikazano v IA Olkhovskoye (1989), različne adrenoagonisty - adenozin in njegovi analogi inducira od doze odvisno zmanjšanje porabe kisika v telesu. Antikorigenski učinek klonidina (klonidina) in adenozina povečuje odpornost telesa na hipobarične, hemijske, hipankapne in citotoksične oblike akutne hipoksije; zdravilo klonidin povečuje odpornost bolnikov na operativni stres. Antihipoksična učinkovitost spojin je posledica relativno neodvisnih mehanizmov: metabolnega in hipotermičnega delovanja. Te učinke posredujejo (a2-adrenergični in A-adenozinski receptorji, v tem zaporedju.) Stimulatorji teh receptorjev se razlikujejo od guitimina z nižjimi efektivnimi odmerki in višjimi zaščitnimi indeksi.

Zmanjšanje povpraševanja po kisiku in razvoj hipotermije nakazujeta morebitno povečanje odpornosti živali na akutno hipoksijo. Antihipoksični učinek klonidida (klonidina) je avtorju omogočil, da predlaga uporabo te spojine za kirurške posege. Pri bolnikih, ki prejemajo klonidin, so večji stabilni parametri hemodinamike, se znatno izboljšajo parametri mikrocirkulacije.

Torej snov sposobna stimulirati (a2-adrenoceptorjev in A receptorje, kadar ga dajemo parenteralno, poveča odpornost proti akutno hipoksijo različnega izvora, kot tudi drugih izrednih razmerah, vključno z razvojem hipoksične pogoje. Verjetno zmanjša oksidativno presnovo vplivati analoge endogenega riulyatornyh snovi lahko odražajo reprodukcijo naravnih hipobiotskih prilagoditvenih reakcij telesa, ki so uporabne v pogojih prekomernega delovanja škodljivih dejavnikov.

Tako naj bi večje tolerance organizma na akutno hipoksijo vplivom a2-adrenoceptorjev in A receptorji so primarno povezavo spremembe presnovne, ki povzroča ekonomizacijo porabi kisika in zmanjšuje proizvodnjo toplote. To spremlja razvoj hipotermije, potencialno stanje zmanjšanega povpraševanja po kisiku. Verjetno so metabolni premiki, ki so uporabni v hipoksičnih pogojih, povezani s spremembami v tkivnem bazenu cAMP in posledično regulativno prerazporeditvijo oksidativnih procesov, ki jih povzročajo receptorji. Receptor specifičnost zaščitne učinke omogoča avtor uporabiti nov pristop za iskanje snovi receptorja za varovanje osnovi presejalne agonisti A2-adrenergični in A receptorje.

V skladu z genezo motenj v bioenergetiki, da bi izboljšali metabolizem in posledično povečali odpornost telesa na hipoksijo, se uporablja: 

• Optimizacija zaščitnih prilagoditvenih reakcij telesa (dosežena je na primer zaradi srčnih in vazoaktivnih sredstev v primeru šoka in zmernih stopenj razkroja atmosfere);
• redukcijo kisika in porabe energije povpraševanju organizma (uporabljen v večini primerov ta sredstva - splošnih anestetikov, nevroleptiki, centralne relaksanti, - poveča le pasivni odpor, zmanjšuje učinkovitost organizma). Aktivne odpornost na hipoksijo lahko samo v formulaciji primera antihypoxant določa ekonomizacijo oksidativnih procesov v tkivih ob hkratnem povečanju oksidativni konjugacija fosforilacije in proizvodnjo energije med glikolize, inhibicije oksidacije non-fosforilacije;
• izboljšanje metabolizma presnove medorganizma (energija). To se lahko doseže, na primer, z aktiviranjem glikoeogeneze v jetrih in ledvicah. Tako ga podpira zagotavljanje teh tkiv glavna in najbolj prednostno substrat v hipoksija energeticheskym-glukoza zmanjšali količino laktata, piruvata in drugih presnovnih proizvodov, ki povzroča acidozo in toksičnosti, zmanjšanje glikolize autoinhibition;
• Stabilizacija strukture in lastnosti celičnih membran in subcelularnih organelov (zmožnost mitohondrije za uporabo kisika in vzdrževanje oksidativne fosforilacije se ohranja, da se zmanjšajo pojavi neenakosti in obnovijo dihalni nadzor).

Stabilizacija membrane podpira sposobnost celic, da se uporabi macroergs energije - najbolj pomemben dejavnik pri ohranjanju aktivnega transporta elektronov (K / Na ATP-ASE) membrane in krčenje proteinov mišic (ATP-ASE miozin, konzerviranja actomyosin konformacijske prehode). Ti mehanizmi se bolj ali manj izvajajo v zaščitnem delovanju antihipoksantov.

Po študijah vplivom gutimine zmanjša porabo kisika za 25 - 30% in zmanjša telesno temperaturo 1,5-2 ° C brez rešuje višje živčne dejavnosti in telesne vzdržljivosti. Pripravek v odmerku 100 mg / kg telesne mase dvakrat zmanjšala odstotek smrti podgan po dvostranskem ligacijo v karotidnih arterijah, če 60% sanacijo dihalne zajci izpostavljeni 15 minut anoksičnem možganov. V obdobju po hipihoksičnosti so živali zaznale manjše potrebe po kisiku, zmanjšanje maščobnih kislin brez maščob, mlečno kislino. Mehanizem delovanja guatimina in njegovih analogov je zapleten tako na ravni celic kot na ravni sistema. Pri izvajanju antihipoksičnega učinka antihipoksantov so pomembne številne točke:

• zmanjšanje povpraševanja po kisiku po telesu (organu), ki temelji, očitno, na ekonomizaciji uporabe kisika s prerazporeditvijo njenega pretoka v intenzivno delovne organe;
• aktiviranje aerobne in anaerobne glikolize "pod" ravni njegove regulacije fosforilaze in cAMP;
• znaten pospešek uporabe laktata;
• Inhibicija ekonomsko neugodno na hipoksijo lipolize v maščobnem tkivu, kar vodi do zmanjšanja maščobnih kislin v krvi, brez zaestren zmanjšuje njihovo frakcijo energetski presnovi in škodljiv učinek na strukturo membrane;
• direktno stabiliziranje in antioksidativno delovanje na celične membrane, mitohondrije in lizosome, ki jih spremlja ohranitev njihove pregradne vloge, pa tudi funkcije, povezane z nastankom in uporabo makroergij.

Antihipoksanti in vrstni red njihove uporabe

Antihipoksična zdravila, vrstni red njihove uporabe pri bolnikih v akutnem obdobju miokardnega infarkta.

Antihipoksikant	Oblika izdaje	Uvod	Odmerek mg / kg dnevno.	Število aplikacij na dan.
Amtizol	Ampule, 1,5% 5 ml	Intravensko, kapljanje	2-4 (do 15)	1-2
Olefen	Ampule, 7% 2 ml	Intravensko, kapljanje	2-4	1-2
Riboksin	Ampule, 2% 10 ml	Intravensko, kapljico, pršilo	3-6	1-2
Cytochrome C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravensko, kapljično, intramuskularno	0,15-0,6	1-2
Midriff	Ampule, 10% 5 ml	Intravenski bolus	5-10	1
Piroketam	Ampule, 20% 5 ml	Intravensko, kapljanje	10-15 (do 150)	1-2
	TABELA, 200 mg	Ustno	5-10	3
Natrijev oksibutirat	Ampule, 20% 2 ml	Intramuskularno	10-15	2-3
Aspisol	Ampula, 1 g	Intravenski bolus	10-15	1
Solkoseril	Ampule, 2 ml	Intramuskularno	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravensko, kapljanje	0.30	1
Ubikinon (koenzim Q-10)	Tab, 10 mg	Ustno	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Ustno	5-7	2
Trimetazidin	Tab., 20 mg	Ustno	0,8-1,2	3

Po N.Yu. Semigolovsky (1998), antihipoksanti so učinkovito sredstvo presnove metabolizma pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom. Njihovo uporabo poleg tradicionalne intenzivne nege spremlja izboljšanje kliničnega poteka, zmanjšanje incidence zapletov in smrtnosti ter normalizacija laboratorijskih kazalcev.

Najbolj izrazito zaščitni učinek pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom imajo amtizol, piracetama, litijev hidroksibutirat in ubikinon nekoliko manj aktiven - citokroma C Riboxinum, mildronat in lakov, ni aktiven solkoseril, bemit in trimetadizin aspisol. Zaščitne sposobnosti hiperbarične oksigenacije, ki se uporabljajo po standardnem postopku, so izjemno nepomembne.

Ti klinični podatki so bili potrjeni v eksperimentalnem delu Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) pri proučevanju delovanju natrijevega hidroksibutirata in emoxipine na funkcionalnega stanja poškodovanega srčni mišici epinefrina v poskusu. Uvedba natrijevega oksibutirata in emoksipina je ugodno vplivala na potek patološkega procesa, ki je povzročil kateholamine v miokardiju. Antigipoksantov administracija 30 minut po simulacij škoda je bila najučinkovitejša: natrijev oxybutyrate v odmerku 200 mg / kg, in emoxipine - 4 mg / kg.

Natrijev oksibutarat in emoksipin imajo antihipoksičnimi in antioksidativno aktivnost, skupaj kardioprotektivno učinek, posnete metode enzimodiagnostiki in elektrokardiografijo.

Problem SRO v človeškem telesu je pritegnil pozornost mnogih raziskovalcev. To je posledica dejstva, da se neuspeh v sistemu antioksidantov in krepitev SRO obravnavata kot pomembna povezava pri razvoju različnih bolezni. Intenzivnost procesov SRO določa aktivnost sistemov, ki na eni strani ustvarjajo proste radikale in ne-encimsko zaščito na drugi strani. Ustreznost zaščite zagotavlja skladnost delovanja vseh povezav te kompleksne verige. Med dejavniki, ki ščitijo organov in tkiv prekomjernoj prekomerno oksidacijo, sposobnost neposredno reagira s peroksi radikali imajo samo antioksidant, in njihov učinek na splošno stopnjo SRO znatno presega učinkovitost drugih dejavnikov, ki določa posebno vlogo antioksidantov v procesih ureditev UVK.

Eden izmed pomembnih bioantioxidants izredno visoka antiradical aktivnost vitamina E. V tem trenutku se izraz "vitamin E" združimo dokaj velika skupina naravnih in sintetičnih tokoferolov, samo topni v maščobah in organskih topil in imajo različne stopnje biološke aktivnosti. Vitamin E sodeluje pri vitalni aktivnosti večine organov, sistemov in tkiv telesa, kar je v veliki meri posledica njegove vloge kot najpomembnejšega regulatorja SRO.

Opozoriti je treba, da je trenutno potreba po uvedbi tako imenovanega antioksidativnega kompleksa vitaminov (E, A, C) utemeljena, da bi okrepili antioksidativno zaščito normalnih celic pri številnih patoloških procesih.

Pomembna vloga v procesih oksidacije prostih radikalov je tudi selen, ki je bistven oligoelement. Pomanjkanje selena v hrani vodi do številnih bolezni, zlasti kardiovaskularnih, zmanjšuje zaščitne lastnosti telesa. Vitamini-antioksidanti povečajo absorpcijo selena v črevesju in prispevajo k izboljšanju antioksidantnega obrambnega procesa.

Pomembno je, da uporabite številne prehranske dodatke. Med njimi so najučinkovitejša ribje olje, olje večernega olivnega olja, semena črnega ribeza, školjke iz Nove Zelandije, ginsenga, česen, med. Posebno mesto zasedajo vitamini in mikroelementi, med njimi vitamini E, A in C ter mikroelement selena, kar je posledica njihove sposobnosti vplivanja na procese oksidacije prostih radikalov v tkivih.

[11], [12], [13], [14]