Antipsihotiki ali antipsihotiki

Antipsihotiki (nevroleptiki) - razred psihotropnih zdravil, ki se uporabljajo predvsem za zdravljenje shizofrenije. Trenutno je običajno razlikovati dve skupini (ali kategorij) drog: tipični in netipični antipsihotiki. Spodaj so navedeni podatki o farmakoloških lastnostih, indikacijah glede imenovanja in stranskih učinkih zdravljenja za vsako od teh skupin zdravil.

[1], [2]

Indikacije za imenovanje tipičnih antipsihotikov

Trenutno med glavnimi znaki imenovanja tradicionalnih nevroleptikov po priporočilih avtoritarnih raziskovalcev na področju psihofarmakoterapije vključujejo naslednje.

• Zamenjava mešalnih in vedenjskih motenj, ki jih hudih psihičnih simptomov povzročil. V teh primerih je prikazana uporaba oralnih ali parenteralnih formulacijah, ki imajo antipsihotično delovanja obeh globalno (hlopromazin, levomepromazine, thioproperazine, zuklopentiksola) in selektivno - v obliki vplivov na halucinatorni-paranoidno motnjo (haloperidol, trifluoperazina).
• Protiretrovirusna (preventivna) terapija. V ta namen se daje pripravki depo, zlasti pri bolnikih z oslabljenim skladu zdravilo (haloperidola dekanoata, podaljšan oblika flupentiksol), ali malo ali srednje odmerkov zdravila za dezingibiruyuschego (antinegativnogo) smislu teh virov, visoki odmerki se uporabljajo za lajšanje akutne psihotične motnje (flupentiksol, zuklopentiksola). S to vrsto zdravljenja priporočil imenovanje ti majhni antipsihotik (tioridazina. Chlorprothixenum, sulpirid), psihotropna aktivnosti, ki sestoji iz ki vpliva na manifestacijo depresivno pola in dissomnicheskie motnje.
• Premagovanje terapevtske odpornosti proti atipičnim antipsihotikom pri zdravljenju akutnih psihotičnih stanj. V ta namen uporaba je na splošno konvencionalni antipsihotiki parenteralne oblike, ki imajo globalno (klorpromazin, levomepromazine et al.) In selektivno (haloperidol) antipsihotik dejanje.

Ta zdravila povzročijo različne stranske učinke, katerih narava je odvisna od značilnosti farmakološki profil vsako formulacijo. Antipsihotiki z bolj izrazitim antiholinergičnega delovanja pogosteje povzročajo motnje namestitev, zaprtje, suha usta. Zadrževanje urina. Sedacija je tipični antipsihotiki z bolj izrazitim antihistaminski učinek in ortostatske hipotenzije - blokatorjev a1-adrenergičnih receptorjev. Blokade tipični nevroleptiki holinergični, dopaminergičnih prenosnega nordrenergicheskoy in lahko vodi do številnih motenj pri spolnem področju, kot amenoreje in dismenoreje, anorgazmija, galaktoreja, otekanje in bolečina prsnega koša žleze, zmanjšane potence. Neželeni učinki v genitalnem področju so predvsem povezani z holino- adrenergičnih receptorjev lastnostmi in ta zdravila, pa tudi - s izločanje povečan prolaktin zaradi blokade presnovo dopamina. Najresnejši neželeni učinki tipičnih nevroleptikov so kršitve motorične funkcije. To so najpogostejši razlogi za zavrnitev zdravljenja bolnikov. Pri treh glavnih stranskih učinkov zdravljenja, povezanih z vplivom na področju motorja, vključuje zgodnje ekstrapiramidne sindrom, tardivnih diskinezij in NSA.

Verjetno so povezani ekstrapiramidalni sindromi z blokado receptorjev D2 v bazalnih ganglijah. Vključujejo distonijo, nevroleptični parkinsonizem in akatizijo. Manifestacije akutne distonične reakcije (zgodnje diskinezije) se nenadoma razvijajo hiperkinezi, oculogične krize, kontrakcije mišic obraza in trupa, opisthotonus. Te motnje so odvisne od odmerka in se pogosto pojavijo po 2-5 dneh zdravljenja z visokovrednimi nevroleptiki, kot sta haloperidol in fluphenazin. Zaustaviti zgodnjo diskinezijo, zmanjšati odmerek nevroleptika in predpisati antiholinergična zdravila (biperiden, trieksifenidil). Pozna diskinezija ponavadi vključuje mišice vratu in je v nasprotju z akutno distonično reakcijo manj primerna za zdravljenje z antiholinergiki. Za nevroleptični parkinsonizem, za katerega je značilno zmanjšanje sposobnosti spontanih motoričnih spretnosti, hipo- in amiomije, nemirnega tresenja in togosti. Ti simptomi so pomembni za razlikovanje od zunaj podobnih negativnih motenj pri shizofreniji, ki jih predstavlja čustveno odtujenost, utrujenost prizadetosti in anergija. Za odpravo teh neželenih učinkov kaže uporaba antiholinergikov, zmanjšanje odmerka nevroleptika ali njegovo nadomestitev z atipičnim antipsihotikom. Akatizijo kaže notranja anksioznost, nezmožnost ostati na enem mestu za dolgo časa in potrebo po nenehnem premikanju roke ali stopal. Za njegovo olajšanje uporabite antiholinergike, kot tudi osrednje zaviralce beta (propranolol).

Pozno diskinezijo kažejo nehotena gibanja katerekoli mišične skupine, pogosteje mišice jezika in ust. Klinično razlikovanje več oblikah: diskinezija mišice licih, jezika, ust (ponavljajoč zmanjšanje masticatory mišic, ustvarja vtis človek grimase, lahko jezik nenamerno štrli iz ustja bolnika); tardivna distonija in tardivna akatizija; (pacient opravlja koreatoatheidne premike glave, prsnega koša, zgornjih in spodnjih okončin). Ta oblika motenj je v glavnem registrirana pri dolgotrajnem zdravljenju s tradicionalnimi antipsihotiki in je odkrita pri približno 15-20% bolnikov, ki so jih vzeli kot vzdrževalno zdravljenje. Verjetno je pri nekaterih bolnikih povečano tveganje za nastanek simptomov diskinezije, saj so nekateri opazili v kliniki shizofrenije še pred "nevroleptično dobo". Poleg tega je tardivna diskinezija opisana pri starejših ženskah in pri bolnikih z afektivnimi motnjami. Predpostavlja se, da je tardivna diskinezija povezana s povečanjem števila receptorjev dopamina v striatumu, čeprav je njena patogeneza verjetno vpleteni tudi GABAergic in druge nevrotransmiterske sisteme. Učinkovito univerzalno zdravljenje takšnih neželenih učinkov ne obstaja. Predlaga se, da ima lahko uporaba majhnih odmerkov zelo močnih antipsihotičnih antipsihotikov, ki imajo blokiranje dopamina ali vitamina E, zmerno koristen učinek pri teh motnjah. Najbolj učinkovit ukrep za tardivno diskinezijo je zmanjšanje odmerka tipičnega nevroleptika ali njegovo nadomestitev z atipičnim antipsihotikom.

Maligni nevroleptični sindrom je po sodobnih podatkih opazen pri približno 0,5% primerov psihofarmakoterapije. Verjetno redki pojavnost je zdaj taka življenjsko nevarne zaplete pacienta je mogoče razložiti s široko uvedbo atipičnimi antipsihotiki, saj je tveganje za NMS pri zdravljenju teh sredstev nepomembno. Na splošno se domneva, da je glavni razlog za razvoj NSA prekomerna blokada dopaminergičnega sistema pri zdravljenju z nevroleptiki, zlasti po povečanju odmerka visokopristopnih antipsihotikov. Glavni simptomi NSA so hipertermija, zvišanje tona skeletnih mišic in refleksa tetive, krvavitev zavesti s prehodom na komo. Preiskava krvi razkriva levkocitozo, povečanje stopnje sedimentacije eritrocitov, aktivnost jetrnih transaminaz; Pri analizi urina je prisotna albuminija. Hitro pride do kršitev ravnotežja vode in elektrolita, kar ustvarja predpogoje za nastanek edema možganov. ZNS je akutni pogoj, ki zahteva nujno hospitalizacijo bolnika za intenzivno infuzijsko terapijo. Zdravljenje NSA je najpomembnejša hidracija in simptomatsko zdravljenje. V takem primeru morajo predpisani antipsihotiki zahtevati takojšen umik. V nekaterih primerih imajo agonisti dopaminskih receptorjev (npr. Bromokriptin) ali mišični relaksanti pozitiven učinek, čeprav njihova učinkovitost ni raziskana. Po odstranitvi NSA ne smete nadaljevati z jemanjem antipsihotike najmanj dva tedna. V prihodnosti je mogoče predpisati antipsihotik z majhnim potencialom, po možnosti novo generacijo zdravila. Odmerek novega predpisanega zdravila je treba zelo natančno povečati, spremljati stanje vitalnih funkcij in laboratorijskih podatkov (krvne preiskave, testi urina).

Tipični nevroleptiki relativno redko povzročajo nevarne zapletne zaplete. Pojavnost prevelikega odmerjanja je povezana predvsem z individualnim profilom anti-adrenergičnega in antiholinergičnega delovanja zdravila. Ker imajo ti agensi močan antiemetični učinek, je indikacija želodca pokazana, da jih odstranimo iz telesa in ne z uporabo emetikov. Arterijska hipotenzija je praviloma posledica blokade adrenoreceptorjev in jo je treba popraviti z uporabo dopamina in norepinephrina. Če je srčni utrip moten, je indicirana uporaba lidokaina.

Mehanizem delovanja in farmakoloških učinkov tipičnih antipsihotikov

Z razvojem psihofarmakologije so bile predlagane različne variante vpliva antipsihotikov na nevroreceptorje. Glavna ostaja hipoteza o njihovem vplivu na dopaminske nevrostrukture (predvsem D2 receptorje), ki temelji na podatkih o motnjah v psihosahah normalne metabolizma dopamina v strukturah možganov. Dopamin D2 receptorji se nahajajo v bazalnih ganglijah, sosednjem jedru in skorji čelnih delcev, imajo vodilno vlogo pri uravnavanju pretoka informacij med korteksom in talomom.

Slika prikazuje rafinirano predstavitev kršitev prenos dopamina v skorje in korteksa predele možganov in vlogo teh motenj pri razvoju simptomov shizofrenije (povzeto po knjigi RV Jones, Buckley PF, 2006).

Del "A" predstavlja klasično, dopamin zgodaj teorija postulatov presežek dopamina v subkortikalnih območjih hiperstimulacije in D2 receptorjev, ki nas pripelje do produktivnih simptomov. Del "B" prikazuje naslednjo modernizacijo teorije v zgodnjih devetdesetih letih. V prejšnjem stoletju. Podatki, pridobljeni do tega časa, so pokazali, da je pomanjkanje dopamina v receptorjih D; skupaj z nezadostno stimulacijo teh receptorjev predfrontalne skorje povzroči nastanek negativnih simptomov in kognitivnih primanjkljajev. Zato, glede na trenutno razumevanje, obe vrsti motenj dopaminergične prenosa - preobilja in subkortikalno pomanjkanja dopamina v čelnega korteksa - seštevajo posledica kršitve sinaptični prenos v prefrontal in hypofunction povezan z N-metil-N-aspartat. Tudi prvotno izolirani dopamin, so kasneje identificirati in drugih nevrotransmiterjev, ki sodelujejo pri patogenezi shizofrenije, kot so serotonin, gammaaminobutirovaya kisline, glutamat, norepinefrin, acetilholina in različne nevropeptidov. Čeprav je vloga teh mediatorjev ne razumemo v celoti, pa z razvojem znanja, postane jasno, da je izraz številnih nevrokemije sprememb v telesu. Zato je klinični učinek antipsihotičnih učinkov drog je vsota različnih postavitev receptorja in rok za odpravo motnje homeostaze.

V zadnjih letih je v povezavi z nastankom novih raziskovalnih metod od vezave radioizotopskih ligandov in skeniranja PET prišlo do pomembnega napredka na področju razkrivanja subtilnega biokemičnega mehanizma delovanja nevroleptikov. Zlasti se določi primerjalna jakost in tropostost zdravil za vezavo na posamezne nevroreceptorje v različnih regijah in strukturah možganov. Prikazana je neposredna odvisnost antipsihotičnega učinka zdravila z močjo njegovega blokiranja na različne dopaminergične receptorje. V zadnjem času se razlikujejo štiri vrste teh receptorjev:

• D1 se nahajajo predvsem v coni črne snovi in striatuma (tako imenovana nigrostrijska regija), pa tudi predprostorska površina;
• D2 - v nigrostrijskih, mezolimbskih območjih in sprednji hipofizi (izločanje prolaktina);
• D3 (presinaptični) - v različnih strukturah možganov, nadzira dopaminergično aktivnost po zakonu negativnih povratnih informacij;
• D4 (presinaptični) - večinoma v nigrostrijskih in mezolimbičnih regijah.

Vendar pa v tem trenutku šteje kot dejstvo, da je blokada D2 receptorjev povzroči razvoj antipsihotika izkazalo, sekundarni pomirjevala učinki in ekstrapiramidne neželene učinke v drugih kliničnih manifestacij blokade te vrste receptorjev so analgetik in Antiemetični ukrepanje nevroleptikov (zmanjša slabost, bruhanje kar ima za posledico inhibicijo bruhanje centra) in zmanjšanje rastnega hormona in povečanje prolaktina (neželeni učinki nevroendokrine vključno ha laktere in menstrualne nepravilnosti). Daljša blokada nigrostrialnyh D2 receptorje povzroči njihovo preobčutljivosti, odgovornega za razvoj poznih diskinezije in "psihoze preobčutljivost." Verjetni klinični znaki blokade presinaptičnih receptorjev D3 in D4 so v glavnem povezani s stimulirajočim učinkom nevroleptikov. Zaradi delne blokade teh receptorjev v nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy in aktiviranje domene in prodornim (močna, visokih) nevroleptiki v majhnih odmerkih lahko stimulirajo in pri visokih odmerkih inhibira prenos dopaminergično.

V zadnjih letih se je zanimanje za delovanje serotonergičnih možganskih sistemov, vključno s serotoninskimi receptorji, močno povečalo. Dejstvo je, da ima serotonergični sistem v različnih delih možganov modulacijski učinek na dopaminergične strukture. Zlasti v mezokortični regiji serotonin zavira sproščanje dopamina, zato blokada postsinaptičnih receptorjev 5-HT povzroči povečanje ravni dopamina. Kot je znano, je razvoj negativnih simptomov pri shizofreniji povezan s hipofunkcijo dopaminskih nevronov v predfrontalnih strukturah možganske skorje. Trenutno je znanih približno 15 vrst osrednjih 5-HT receptorjev. Eksperimentalno je bilo ugotovljeno, da se nevroleptiki vežejo predvsem na 5-HT-receptorje prvih treh tipov.

Pri 5-HT1a-receptorjih imajo ta zdravila večinoma stimulativni (agonistični) učinek. Verjetne klinične posledice; intenziviranje antipsihotične aktivnosti, zmanjšanje resnosti kognitivnih motenj, korekcija negativnih simptomov, antidepresivni učinek in zmanjšanje števila ekstrapiramidnih stranskih učinkov.

Pomemben pomen je učinek nevroleptikov na 5-HT2-receptorje, zlasti na podtipe 5-HT2a. Najdemo jih predvsem v možganski skorji in povečajo občutljivost pri bolnikih s shizofrenijo. Z blokado 5-HT2A receptorja sposobnost za vezavo nove generacije antipsihotikov zmanjša resnost negativnih simptomov, izboljšanje kognitivnih funkcij, urejanje spanja s povečanjem celotnega trajanja počasnega vala (L-valovnega) spanje faze, zmanjša agresivnost in zmanjšali simptome depresije in migrene (izhaja sosudisto možganske motnje) glavobol. Po drugi strani pa lahko z blokado receptorjev 5-HT2a pride do povečanja hipotenzivnih učinkov in motenj ejakulacije pri moških.

Menimo, da učinek nevroleptikov na receptorje 5-HT2c povzroči sedativni (anksiolitični) učinek, povečan apetit (spremlja povečanje telesne mase) in zmanjšanje produkcije prolaktina.

5-HT3 receptorji se nahajajo pretežno v limbičnem območju, njihova blokada pa predvsem povzroča antiemetični učinek, povečuje pa tudi antipsihotični in anksiolitični učinek.

Pojav simptomov parkinsonizma, epilepsij odvisna tudi od sile blokirnega zdravila za muskarinske holinergične receptorje. Holinoliticheskoe in dofaminblokiruyuschee ukrepi do neke mere so v medsebojnih odnosih. Znano je, na primer, da v nigrostrialnoy območju D2 receptorjev zavira sproščanje acetilholina. Ko je blokada več kot 75% D2 receptorjev ravnovesja nigrostrialnoy polja motena v korist holinergičnega sistema. To je razlog za odpravo vpliva antipsihotične ekstrapiramidnih stranskih učinkov antikolinergičnega drog (izravnava). Klorprotiksena, klozapin in olanzapin imajo visoko afiniteto za muskarinske receptorje in so praktično brez ekstrapiramidnih stranskih učinkov, saj sta blok holinergične in dopaminergične receptorje. Haloperidol in fenotiazini piperazina serije imajo izrazit vpliv na receptorje dopamina, vendar zelo malo vpliva na holin. To je zaradi svoje sposobnosti, da sproži ekstrapiramidne stranske učinke, ki so nižje pri uporabi zelo visoke odmerke ko holinoliticheskoe vpliv postane opazna. Poleg zmanjšanja dofaminblokiruyuschego ukrepe za D2-receptorje nigrostrialnoy regiji in izravnavanje ekstrapiramidne stranske učinke, lahko močno holinergični vpliv povzroči poslabšanje kognitivnih funkcij, vključno mnestic motenj in perifernih stranskih učinkov (suha sluznico, zamegljen vid namestitve, zaprtje, zastojem urina, zmedenost itd.). Dovolj močno blokira nevroleptiki izvaja učinki na histamin receptorjev tipa I, povezano s katerim zlasti resnost sedacije in povečanja telesne mase zaradi povečanega teka. Antialergijskih in Antipruritično učinek antipsihotiki tudi veže s svojimi antihistaminičnimi lastnostmi.

Večina antipsihotikov poleg adrenolitičnih lastnosti, ki jih povzročajo antiholinergični in antiholinergični učinki dopamina, antiserotonergije, t.j. Blokirajo tako centralni kot periferni a1-adrenergični receptorji. Takšni adrenoblockers, kot klorpromazin in klorprotiksen, imajo izrazit sedativni učinek. Poleg tega je blokiranje učinek teh zdravil včasih povzroči neželene nevrovegetativni učinke (hipotenzija, tahikardija, itd) in blokatorji hipotenzivni učinek pomnoževanja.

V delih velikega števila avtorjev so podani podatki o vezni moči (afinitete) posameznih nevroleptikov z različnimi vrstami nevroreceptorjev. 

Glede na nevrokemični profil so lahko tipične in netipične antipsihotike med tistimi, ki se uporabljajo predvsem v klinični praksi, pogojno razdeljene v šest skupin.

Prva skupina vsebuje selektivne zaviralce D2 in D4-receptorja (sulpirid, amisudprid, haloperidol et al.) Skupin benzamid in butirofenonom derivate. Majhni odmerki predvsem zaradi blokade presinaptičnih D4 receptorjev aktivirajo dopaminergične nevrotransmisije in pozitivno (dezingibiruyuschee) ukrep v velikih odmerkih - blok D2-receptorje v vseh predelih možganov, ki klinično manifesti izrazito antipsihotično učinek, ter ekstrapiramidnih in endokrine (zaradi prolactinemia) motnje neželeni.

Druga skupina vključuje visoko D2 receptorjev, kot tudi drog blokirajo šibko ali zmerno NT2a - 5 in 5-HT1A receptorje (. Flupentiksol, flufenazin, zuklopentiksola sod), to je predvsem derivatov piperazina fenotiazina ali tioxantenov, ki sta blizu njih v stereokemijski strukturi. Kot prvo skupino zdravil, imajo nevroleptiki, najprej izrazit antipsihotik (prodornejši) ukrepov, kot tudi povzročajo ekstrapiramidne učinke in peochnye prolactinemia. V majhnih odmerkih imajo zmerno aktivirajoči (psihostimulacijski) učinek.

Tretja skupina je sestavljena; večvalentni sedativni nevroleptiki, nediferencirana večina nevroreceptorjev. Te droge so izrazito izraženo blokira ukrepe na dopaminske receptorje in povzroči močne in cholinolytic adrenolytic učinke. Ti vključujejo večina nevroleptiki sedativ predvsem alifatske in piperidin derivati fenotiazina, in njihovi bližini v stereokemičnih strukture thioxanthenes (klorpromazin, levomepromazine, klorprotiksena et al.). Psihotropna aktivnost spekter teh zdravil prevladujejo predvsem izrazit sedacije primarni ki razvija neodvisno od uporabljenega odmerka in blagim antipsihotičnim učinkom. Poleg tega holinoliticheskogo ta skupina zdravil ob tem izrazito povzroči blage do zmerne ekstrapiramidne neželene učinke in nevroendokrini, vendar pogosto privede do razvoja ortostatske hipotenzije in drugih avtonomnih reakcije zaradi izraženo a1-adrenoceptorski blokade.

Četrta skupina vključuje nevroleptikov uravnotežen, torej enako prepreči D2 in 5-HT2A receptorjev (slednji so nekoliko bolj) in zmerno - .. A1-adrenoceptorjev. Ta skupina vključuje predstavnike nove generacije atipičnimi antipsihotiki (risperidon, ziprasidon, sertindol), ki ima drugačno kemijsko strukturo. Nevrokemične Mehanizem delovanja določa selektivne dejavnosti predvsem na mezolimbičnega področju možganov in mezokortikalne. Skupaj z izrazito antipsihotičnim učinkom ali pomanjkanja šibkih ekstrapiramidnih neželenih učinkov (pri uporabi terapevtskih odmerkov) blago ali zmerno in zmerno prolactinemia adrenolytic lastnosti (hipotenzivni reakcija), ta skupina je sposoben popraviti nevroleptiki negativnih simptomov posredovanih s stimulacijo prenosa dopaminergične v možganih korteksu.

Peta skupina je sestavljena iz polivalentnih atipičnimi antipsihotiki, triciklični dibenzodiazepinovoy ali v bližini zgradbe (klozapin, olanzapin in kvetiapin). Tako kot droge tretje skupine, nevodno blokirajo večino nevroreceptorjev. Vendar receptorji 5-HT2a blokirajo bolj močno kot receptorji D2 in D4, še zlasti v negotovi regiji. To določa navidezno odsotnosti ali šibke ekstrapiramidnih učinkov in pomanjkanje povezana s povečanim neželenih učinkov prolaktin nevroendokrinih pri izrazito antipsihotik učinek in sposobnost za ublažitev negativnih simptomov. Poleg tega imajo vsa zdravila te skupine izrazite adrenolitične in antihistaminske lastnosti, ki določajo sedativne in hipotenzivne učinke. Clozapin in olanzapin imajo precej izrazit bloking učinek tudi na muskarinske receptorje in vodijo k razvoju holinolitičnih neželenih učinkov.

Tako je sposobnost, da blokira postsinaptičnem dopaminergične receptorje z kompenzacijskega povečano sintezo in presnovo dopamina - edino skupno biokemični lastnost za vse nevroleptiki, obravnavanih v teh skupinah.

Šesta skupina vključuje do sedaj edini atipični antipsihotični aripiprazol, ki se je sorazmerno nedavno pojavil na domačem psihofarmakološkem trgu. Ta zdravilo je delni agonist D2-dopaminskih receptorjev in deluje kot funkcionalni antagonist v hiperdohaminergičnem stanju in kot funkcionalni agonist v hipodofaminergičnem profilu. Ta edinstven profil receptorja aripiprazola omogoča zmanjšanje tveganja ekstrapiramidnih motenj in hiperprolaktinemije, kadar se uporablja. Poleg tega aripiprazol deluje kot delni agonist receptorjev 5-HT1a in je istočasno antagonist 5-HT2a receptorjev. Menijo, da ta interakcija z receptorji vodi v splošno uravnoteženo delovanje serotonina in dopamina sistemov, vendar je mehanizem delovanja aripiprazola se lahko določi kot stabilizacijski dopamina, serotonina sistema.

Tako trenutna raven znanja o nevrokemičnih mehanizmih delovanja nevroleptikov nam omogoča, da predlagamo novo patogenetsko bolj utemeljeno farmakodinamično klasifikacijo te skupine psihotropnih zdravil. Uporaba te razvrstitve omogoča, da v veliki meri napovedujemo spekter psihotropne aktivnosti, prenašanja in verjetnih interakcij zdravila določenega zdravila. Z drugimi besedami, značilnosti nevrokemične aktivnosti pripravka v veliki meri določajo značilnosti svoje klinične aktivnosti, ki bi morale voditi pri izbiri antipsihotičnega zdravila za določenega bolnika.

Učinkovitost morebitnih globalnih antipsihotičnih učinki nevroleptikov so ocenili s tako imenovanim ekvivalenta klorpromazin, ki je vzeta kot 1. Na primer, haloperidol, klorpromazin ekvivalenta = 50. To pomeni, da 1 mg antipsihotično učinkovitosti primerljiv s haloperidolom 50 mg klorpromazina. Na osnovi tega indeksa razvrščanja razvito ki predvideva dodelitev nevroleptiki, imajo visoke (ekvivalent klorpromazin> 10,0), srednje (ekvivalent klorpromazin = 1,0-10,0) in nizko (ekvivalent klorpromazin = 1,0) antipsihotično aktivnost, ki se imenuje patentabilnost. Tipični antipsihotična zdravila (prve generacije antipsihotiki) za skoraj pol stoletja, se pogosto uporablja v klinični zdravljenjem. Spekter njihove terapevtske aktivnosti vključuje:

• globalno antipsihotično delovanje v obliki sposobnosti diferencialnega in drugačnega zmanjšanja različnih manifestacij psihoze:
• primarno sedativno (zaviralno) delovanje - sposobnost zdravil, da hitro ustavijo psihomotorno vznemirjenje;
• selektivni, selektivni antipsihotični učinek, ki se kaže v sposobnosti vplivanja na posamezne simptome: delirij, halucinacije, razjedanje pogonov itd .;
• aktiviranje (dezinhibiranje, dezinhibiranje, anti-auretično) nevrotropsko delovanje, ki se kaže z razvojem ekstrapiramidnih simptomov;
• somatotropno delovanje v obliki razvoja neuroendokrinih in vegetativnih neželenih učinkov;
• depresorski učinek, izražen v sposobnosti nekaterih antipsihotikov, da povzročajo depresivne simptome.

Učinkovitost antipsihotikov prve generacije pri zdravljenju ne samo psihotičnih motenj, temveč tudi kršitev v okviru mejne psihiatrije je bila večkrat dokazana in nesporna. Zato kljub visoki pogostnosti neželenih učinkov zdravljenja, ko so predpisani, se še naprej uporabljajo v medicinski praksi.

Atipična antipsihotiki

Sodobne smernice vsebujejo podatke o koristih uporabe druge generacije antipsihotikov v farmakoterapiji. Izraz "atipični" (sinonim - antipsihotiki druge generacije) je pogojen in ga uporablja predvsem za udobje označevanja nove generacije. Pripravki te skupine v primerjavi s tradicionalnimi nevroleptiki so bolj učinkoviti pri odpravljanju negativnih, afektivnih in kognitivnih motenj, kar je povezano z boljšo toleranco in manjšim tveganjem za ekstrapiramidne simptome. Razlike v naravi terapevtskega učinka tega ali drugega zdravila iz številnih netipičnih antipsihotikov pojasnjujejo, kot v skupini tipičnih nevroleptikov, njegov individualni profil farmakoloških učinkov.

Za pojasnitev možnosti psihofarmakoterapije pri atipičnih antipsihotikih je priporočljivo osredotočiti na priprave te skupine, registrirane v Rusiji.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapine (dizenzodiazepin)

Prednik skupine atipičnih antipsihotikov. Mehanizem delovanja klozapin označen s tem manjšo blokado D2-receptor z istočasno visoko antagonizem za 5-HT2A receptorjev, A1, A2-adrenergične, in histaminskih H1 receptorjev. To se je izkazalo za učinkovito antipsihotično v primerih rezistence z drugimi antipsihotiki (rezerva Skupina zdravila) in je indicirana za zdravljenje kroničnega manije, psihotične vznemirjenja, agresije. V domači praksi je clozapin pogosto predpisan za doseganje sedacije in kot hipnotik pri psihotičnih bolnikih. Treba je priznati, da takšna uporaba clozapina ne ustreza njegovemu glavnemu profilu indikacij za uporabo pri zdravljenju. Verjetno je treba razmisliti o odnosu do tega antipsihotika kot priprave sekundarnega pomena, ker je danes edino zdravilo z dokazano učinkovitostjo pri odpornih bolnikih.

Clozapin v nasprotju s tipičnimi nevroleptiki ne povzroča resnih ekstapiramidnih motenj zaradi nizke afinitete, navedene zgoraj za 02-receptorje. Izkazalo se je tudi, da ga je mogoče uporabiti za zdravljenje pozne distonije in hude akatizije. Glede na majhno tveganje za razvoj ZNS se clozapin lahko šteje za zdravilo izbire pri bolnikih, ki so prej trpeli zaplet.

Kljub temu pa se pri zdravljenju s klozapinom lahko razvijejo številni resni neželeni učinki. Najbolj nevarna od njih (tudi z imenovanjem majhnih odmerkov) je agranulocitoza, ki se pojavi pri 0,5-1,0% bolnikov. Drugi pomembni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo pri uporabi zdravila, je treba opozoriti, zaspanost, slinjenje in telesne mase, ki je pogosto povečano za čas imenovanja klozapin pod vplivom prejšnje zdravljenjem z antipsihotiki. Prav tako mora biti pozoren na možnost razvoja z vnosom tahikardije, arterijske hipotenzije in epileptičnih napadov. Verjetnost pojava epileptičnih napadov je odvisna od odmerka. Njihova nevarnost se znatno poveča, če odmerek clozapina presega 600 mg / dan. Razvoj epileptičnih napadov ni kontraindikacija za nadaljnje dajanje zdravila, ampak zahteva zmanjšanje polovičnega odmerka in dajanje antikonvulzivnih sredstev, kot je valproinska kislina. Preprečevanje neželenih učinkov zdravljenja s klozapinom vključuje skrbno spremljanje bele krvne slike, pa tudi parametre EKG in endokrine parametre.

V prevelikega klozapin morebitne depresije zavesti do razvoja komo in simptomov, povezanih z antiholinergičnimi učinki (tahikardija, delirium), krči, depresijo dihanja, ekstrapiramidnih sindromov. Smrtonosni izid lahko pride, če jemljete odmerek, ki presega 2500 mg zdravila.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidon

Derivat benzizoksazola z visoko afiniteto za receptorje serotonina in dopamina Dj z večinskim učinkom na serotoninski sistem. Zdravilo ima obsežne indikacije za uporabo, vključno z olajšanjem poslabšanja, zdravljenjem proti relapsu, terapijo prve psihotične epizode, odpravljanjem negativnih simptomov shizofrenije. Opazimo sposobnost zdravila za izboljšanje kognitivnega delovanja bolnikov s shizofrenijo. Predhodni podatki so bili pridobljeni, da risperidon zmanjša tudi komorbidne afektivne simptome pri bolnikih s shizofrenijo in je lahko zdravilo izbire pri zdravljenju bipolarnih afektivnih motenj.

Neželeni učinki risperidonske terapije, zlasti ekstrapiramidne motnje, so odvisni od odmerka in se pogosteje pojavijo pri odmerku več kot 6 mg / dan. Drugi neželeni učinki vključujejo slabost, bruhanje, anksioznost, zaspanost, zvišane koncentracije prolaktina v serumu. Dolgotrajna uporaba risperidona lahko privede do povečanja telesne mase in razvoja sladkorne bolezni tipa 2, vendar manj verjetno kot clozapin, olanzapin.

V primeru prevelikega odmerjanja so možni zaspanost, epileptični napadi, podaljšanje intervala QT in širjenje kompleksa QRS, arterijska hipotenzija. Opisani so primeri smrtonosnega izida v primeru prevelikega odmerjanja risperidona.

Nedvomna prednost zdravila - prisotnost tekočih in hitro raztopljivih (sublingvalnih) oblik, katerih uporaba pospešuje sprejem zdravila v telesu pacienta in olajša nadzor nad njenim vnosom. Obstaja tudi podaljšana oblika zdravila - prašek za pripravo suspenzije za intramuskularno injiciranje (konstapperpiperidon v mikrosferah). Priporočljivo je za podporno zdravljenje bolnikov s shizofrenijo, zlasti pri bolnikih s slabim upoštevanjem. Treba je upoštevati dejstvo, da je za pridobivanje zdravila v krvni obtok traja približno tri tedne, tako da na začetku terapije Consta-risperidona bolniku je treba dodatno v obliki peroralnega risperidona za vsaj 3 tedne po prvi injekciji.

Olanzapin

Z farmakološkega delovanja podoben klozapin kot profil pleyomorfnym receptorja ima znatno afiniteto do serotonina, muskarinskih A1-adrenergične, histamin receptorjev. Terapevtsko aktivnost olanzapina je podobna učinkovitosti klozapin in risperidon o vplivu na pozitivne, negativne in depresivnih simptomov shizofrenije. Vendar pa so podatki, pridobljeni na večji učinkovitosti olanzapina v primerjavi z drugimi atipičnimi antipsihotiki pri bolnikih s prvo psihotično epizodo in popravek kognitivne zmogljivosti. Upoštevajte, da na začetku zdravljenja z obliko tablet zdravila lahko dezingibiruyuschego hiter nastop učinka s povečano vznemirjenost in anksioznost. Zato pri zdravljenju napadov, ki jih spremlja huda psihomotorična vznemirjenost, je indicirana uporaba injekcijske oblike zdravila.

Olanzapin redko povzroči ekstrapiramidne motnje ali tardivnih diskinezij, in najbolj pogoste stranske učinke, če se uporablja - presnovne motnje in telesne mase. Ugotovljeno je bilo, da pri bolnikih, ki so prejemali olanzapin pogosto povišane ravni holesterola v plazemskih lipidov in obstaja predispozicija za diabetes tipa 2, vendar podobni učinki pojavljajo enako pogosto pri bolnikih, zdravljenih z olanzapinom in klozapin. Vendar dobljeni podatki, da povečana telesna teža povezana s pozitivnim odzivom na sprejem olanzapina (tj, služi kot pomemben napovedovalec zdravljenja), in se spremeni v debelost - le 20-30% bolnikov, ki so Zadel prekomerno telesno težo v zdravljenje.

V primeru prevelikega odmerjanja so možni sedative, toksično holinolitično delovanje, epileptični napadi, arterijska hipotenzija. Do danes ni nobenih prepričljivih dokazov za oceno tveganja smrti pri prevelikem odmerku zdravila.

Quetieapin

Glej dibenzotiazepinske spojine. Njegov receptorski profil je v mnogih pogledih podoben kot pri clozapinu. Stopnja vezave kvetiapina na D2 receptorje je nizka (manj kot 50%) in kratkotrajna, tudi kadar se uporabljajo visoki odmerki. Zdravilo je učinkovito za zdravljenje pozitivnih, negativnih in splošnih simptomov shizofrenije. Obstajajo dokazi o uspehu njegove uporabe v primeru visoke odpornosti na zdravljenje, in da se izboljša učinkovitost kognitivno delovanje bolnikov, ki daje pravico, da jo priporočamo kot prvo linijo antipsihotikov za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije. Končno, kvetiapin ima zmerno antidepresivno aktivirajoč učinek. Zato je indiciran pri zdravljenju depresivno-lažnih napadov in motenj senesto-hipohondriakalnega kroga.

Uveljavljena visoka timotropna aktivnost kvetiapina pojasnjuje dejstvo, da je registrirana kot sredstvo za lajšanje in sekundarno preprečevanje depresivnih motenj. Za zdravljenje maničnih epizod v okviru bipolarnih motenj tipov I in II se kvetiapin uporablja kot dodatno sredstvo. Pomanjkanje injekcijskih oblik nekoliko omejuje njegovo uporabo pri bolnikih z vzburjenostjo in agresivnim vedenjem.

Kvetiapin ima precej dobro toleranco, praktično ne povzroča ekstrapiramidalnih sindromov, razen kadar se uporabljajo največji odmerki. Kvetiapin ne povzroča hiperprolaktinemije, manj pogosto kot olanzapin in klozapin, vodi v povečanje telesne mase in poslabšanje tolerance glukoze.

Ziprasidon

Ima edinstven profil receptorske aktivnosti. Ker je močan antagonist 5HT2a receptorjev in D2 receptorjev, je tudi aktivni zaviralec ponovnega privzema serotonina in norepinephrina. Klinične študije so pokazale pomembno prednost ziprasidona v njegovem učinku na psihotične simptome in manifestacije agresije v primerjavi s haloperidolom. Pridobljeni so bili tudi podatki o pozitivnem učinku ziprasidona na kognitivne funkcije bolnikov s shizofrenijo, kot tudi na komorbidne afektivne simptome, indikatorje socialnega delovanja. Ziprasidon se običajno dobro prenaša in zelo redko povzroča ekstrapiramidne sindrome, povečanje telesne mase in presnovne motnje. Pogosto je podaljšan interval QT nad 460 ms, zato bolnike, ki prejemajo to zdravilo, je priporočljivo opraviti študijo EKG pred imenovanjem zdravila in spremljati spremljanje med zdravljenjem. To bi morali posebno pozornost nameniti sočasno terapijo (sprejem -antiaritmiki), ki lahko QT intervala raztezanja poslabšalo in povzroči srčno aritmijo, ventrikularno fibrilacijo.

Sertindol

Glej derivate fenilindola. Ima visok funkcionalni antagonizem glede D2-, serotonina (zlasti 5-HT2a receptorjev) in a1-adrenergičnih receptorjev. Glede na elektroneurokemijske študije sertindol selektivno zavira dopaminske receptorje v ventralni segmentni regiji. Ta selektivnost po vsej verjetnosti zagotavlja nizko tveganje za ekstrapiramidne sindrome in hiperprolaktinemijo pri uporabi zdravila. Rezultati primerjalnih študij so pokazali, da je sertindol primerljiv s haloperidolom v smislu antipsihotične aktivnosti. Drog ima izrazit dezinhibitni učinek pri bolnikih z negativnimi in depresivnimi simptomi, kar presega podoben učinek rispolepta. Obstajajo tudi podatki, ki potrjujejo učinkovitost sertindola za korekcijo kognitivnih motenj pri bolnikih s shizofrenijo. Zdravilo Sertindol praviloma dobro prenašajo bolniki, redko povzroča sedacijo in se zato priporoča kot nadomestno zdravilo za pojav neželenih učinkov med zdravljenjem z drugimi sodobnimi antipsihotiki.

Od resnih neželenih ucinkov so opazili sposobnost zdravila, da podaljša interval Q-T, kar lahko privede do srcne aritmije. Pri analizi postmarketinških raziskav je postalo očitno, da se kardiološki profil sertindola ne razlikuje od tistega pri drugih antipsihotih nove generacije.

Aripiprazol

Primerljiv je z drugimi atipičnimi zdravili antipsihotično aktivnostjo, vendar ima večji vpliv na parametre kognitivnega delovanja bolnikov s shizofrenijo. Edinstveno farmakološko delovanje zdravila, delni agonist receptorjev D2, omenjeno zgoraj, omogoča zmanjšanje tveganja ekstrapiramidalnih sindromov in hiperprolaktinemije, kadar se uporablja.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulpride

Nanašajo se na razred substituiranih benzamidov. Zdravilo se selektivno veže na podvrsto D2 in D3-dopaminergične receptorje nima afinitete za podvrsto D1-, D4- in D5-, kot tudi serotonin, histamin H1 in adrenergične a1-holinergične receptorje. Kadar se uporablja v velikih odmerkih, blokira postsinaptične D2 receptorje. Pri nizkih odmerkih se zdi dezingibiruyuschy učinek zaradi blokade presinaptičen D2, D3-receptor in zato njegova uporaba je učinkovit tudi pri zdravljenju negativnih simptomov, čeprav je - kombiniranimi D2 receptorski antagonist in serotoninske receptorje. Rezultati številnih študij kažejo izrazito antipsihotično aktivnost zdravila pri uporabi velikih odmerkov, ki je boljša od tradicionalnih zdravil.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Neželeni učinki antipsihotične terapije

V tabeli so prikazani glavni neželeni učinki zdravljenja z atipičnimi antipsihotiki.

Zdravilo	Ekstra piramidalni sindromi	Motnje prevodnosti na EKG	Presnovne motnje (povečanje telesne mase, zvišanje glukoze, holesterola, trigliceridov v krvi)
Clozapin	.	++		++	++ -
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Quetieapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulpride	++				+/-

Opomba: Resnost neželenih učinkov: "+++" - visoka: "++" - srednja; "+" - nizka; "+/-" - dvomljivo; "-" - je odsoten.

Ekstrapiramidalni sindromi

Ena od glavnih značilnosti atipičnih antipsihotikov, za razliko od tradicionalnih, je njihova majhna sposobnost povzročanja ekstrapiramidalnih sindromov, kar je bil preboj pri podpori farmakoterapije shizofrenije. Vendar pa, kot sledi iz podatkov v tabeli, pri uporabi določenih zdravil te serije (risperidon, amisulpride) lahko nastanejo takšni simptomi, ki zahtevajo posebno pozornost, ko so jim dodeljeni.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

EKG motnje

Možnost razvoja kardioloških stranskih učinkov je resen problem pri uporabi nekaterih sodobnih antipsihotikov pri zdravljenju. V teh primerih je podaljšek intervala Q-T, kar lahko povzroči aritmijo. Motnje v prevodu, zlasti podaljšanje intervala Q-T, so najpogosteje opažene s klozapinom, sertindolom, ziprasidonom. Sočasna patologija v obliki bradikardije, atrioventrikularne blokade, hipotiroidizma lahko prispeva k pojavu tega zapleta pri zdravljenju zgornjih zdravil. Trenutno je pri bolnikih, ki prejemajo vzdrževalno zdravljenje z atipičnimi antipsihotiki, priporočljivo spremljanje EKG vsakih 3 mesecev.

[11], [12], [13], [14], [15]

Bolezni endokrinega sistema

Trenutno je največja zaskrbljenost sposobnost netipičnih antipsihotikov, da povzročijo povečanje telesne mase. Povečana telesne mase, glukoze, trigliceridov v krvi lahko povzroči presnovne motnje in razvoja diabetesa tipa 2. Potrebno je posebno skrbno in tedensko spremljanje biokemijskih parametrov med zdravljenjem s klozapinom in olanzapinom. Po J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), je treba priznati, priporočljivo, da opravi temeljit pregled bolnikov, preden jih predpisovanju določenega antipsihotikov sodobne generacije, saj je znano, da so motnje presnove pogostejši pri bolnikih, ki so imeli družinsko zgodovino, prekomerne teže, lipidov spekter in hiperglikemije pred zdravljenje. Algoritem za spremljanje, ki ga je predlagal P. V. Jones, PF Buckley (2006), vključuje več postavk.

• Zbirka anamneze in družinskih dejavnikov glede tveganja za presnovne motnje.
• Registracija indeksa telesne mase, EKG, krvnega tlaka in pulza pred zdravljenjem.
• Zbiranje laboratorijskih podatkov (glukoza, lipidni spekter, holesterol) pred začetkom zdravljenja.
• Redno spremljanje indeksa telesne mase, vitalnih znakov med zdravljenjem.
• Kontrola laboratorijskih podatkov med zdravljenjem.

Videz pri zdravljenju hiperprolaktinemije ob antipsihotiki osrednji blokadi dopaminskih receptorjev v hipotalamusu, kar vodi do sproščanja prolaktina sprednjega režnja hipofize. Najpogostejša hiperprolaktinemija se pojavi pri zdravljenju z olanzapinom, risperidonom in amisulpridom.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocitoza

Še en resen zaplet antipsihotične terapije. Opaziti je mogoče pri uporabi clozapina in olanzapina. Po J. Geddes et al. (2000), je bil v prvih 3 mesecih diagnosticiran pri 1-2% bolnikov, ki so jemali ta zdravila. V zvezi s tem priporočamo tedenski krvni test pri bolnikih, ki jemljejo ta zdravila v prvih 18 tednih zdravljenja in mesečno spremljanje v prihodnosti. Pokazalo se je, da se je ob odmerku zgoraj omenjenih nevroleptikov zmanjšal klinični test krvi, ki se je vrnil v normalno stanje. Hkrati je treba priznati, da trenutno ni jasne strategije za bolnike, ki doživljajo neželene učinke, povezane s presnovno motnjo. Najpogosteje zamenjajo en atipični antipsihotik na drugem. Drugo obetavno področje bi moralo biti imenovanje posebne korektivne terapije, zlasti uporaba zdravila bromokriptin za korekcijo hiperprolaktinemije. Idealno bi bilo treba obravnavati kot stanje, v katerem se bolnik s takšnimi motnjami zdravi s periodičnim vključevanjem internistov, zlasti endokrinologov, kardiologov in drugih specialistov.

Na koncu je treba opozoriti, da so v skladu z zgornjimi algoritmi za imenovanje in spremljanje ne le duševnega, temveč tudi fizičnega stanja bolnikov drugačna zdravila bolj varna kot tipični nevroleptiki.

Trenutno se razvijajo številne antipsihotike. Priprave na naslednjo generacijo verjetno imajo drugačen mehanizem delovanja (na primer, da imajo GABA-erergični profil) in bodo lahko vplivali na različne manifestacije shizofrenije, vključno z dejanskimi motnjami pomanjkanja.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],