Nevtropenija (agranulocitoza, granulocitopenija)

Nevtropenija (agranulocitoza, granulocitopenija) je zmanjšanje števila nevtrofilcev v krvi (granulociti). Pri hudi nevtropeniji se povečuje tveganje in resnost bakterijskih in glivičnih okužb. Simptomi okužbe so lahko implicitni, toda povišana telesna temperatura se kaže v najtežjih okužbah. Diagnozo določimo s štetjem števila levkocitov, vendar je treba določiti tudi vzrok nevtropenije. Prisotnost vročine kaže na prisotnost okužbe in potrebo po empiričnem dajanju antibiotikov širokega spektra. Zdravljenje z granulocitno-makrofagnim kolonijem stimulirajočim faktorjem ali faktorjem za stimulacijo kolonije granulocitov je v večini primerov učinkovito.

Nevtrofili so glavni zaščitni faktor telesa proti bakterijskim in glivičnim okužbam. Pri nevtropeniji je vnetni odziv telesa na to vrsto okužbe neučinkovit. Spodnja meja normalne ravni nevtrofilcev (skupno število segmentiranih in paličastih nevtrofilcev) pri ljudeh bele rase je 1500 / μl, kar je nekoliko nižje pri ljudeh črne rase (okoli 1200 / μl).

Resnost nevtropenije je povezana z relativnim tveganjem za razvoj okužbe in se porazdeli na naslednji način: blaga (1000–1500 / μl), zmerna (500–1000 / μl) in huda (<500 / μl). Z zmanjšanjem števila nevtrofilcev pod 500 / μl lahko endogena mikrobna flora (npr. Ustna votlina ali prebavila) povzroči razvoj okužbe. Če se neitrofilci zmanjšajo na manj kot 200 / μl, lahko pride do vnetnega odziva. Akutna huda nevtropenija, zlasti ob prisotnosti sočasnih dejavnikov (na primer raka), negativno vpliva tudi na imunski sistem, predisponira razvoj prehodne smrtne okužbe. Celovitost kože in sluznice, dotok krvi v tkiva in energetsko stanje bolnika vplivajo na tveganje za nastanek infekcijskih zapletov. Najpogostejši nalezljivi zapleti pri bolnikih z globoko nevtropenijo so vnetje podkožnega tkiva, absces v jetrih, furunkuloza in septikemija. Prisotnost kateterjev v žilah, mestih punktiranja je dodaten dejavnik tveganja za razvoj okužb, med katerimi so najpogostejši patogeni koagulazno-negativni stafilokoki in Staphylococcus aureus. Pogosto obstajajo stomatitis, gingivitis, paraproktitis, kolitis, sinusitis, paronihija, vnetje srednjega ušesa. Bolniki s podaljšano nevtropenijo po presaditvi kostnega mozga ali kemoterapiji ter prejemanju velikih odmerkov glukokortikoidov so nagnjeni k razvoju glivičnih okužb.

[1]

Vzroki nevtropenije

Akutna nevtropenija (nastala več ur ali dni) se lahko razvije kot posledica hitre porabe, uničenja ali poslabšanja proizvodnje nitrofilov. Kronična nevtropenija (ki traja več mesecev in let) je običajno posledica zmanjšanja celične proizvodnje ali prekomerne sekvestracije v vranici. Nevtropenijo lahko razvrstimo kot primarno v prisotnosti notranje pomanjkljivosti mieloidnih celic v kostnem mozgu ali kot sekundarno (zaradi vpliva zunanjih dejavnikov na mieloične celice kostnega mozga).

[2], [3]

Nevtropenija zaradi notranje okvare zorenja kostnega mozga mieloidnih celic ali njihovih predhodnikov

Ta vrsta nevtropenije se zgodi redko. Ciklična nevtropenija je redka prirojena granulocitopoetična bolezen, ki se prenaša na avtosomno dominanten način. Zanj so značilna redna, periodična nihanja števila perifernih nitrofilov. V povprečju je obdobje nihanja 21 + 3 dni.

Huda kongenitalna nevtropenija (Kostmannov sindrom) je redka bolezen, ki se občasno manifestira in za katero je značilno zmanjšano mieloično zorenje v kostnem mozgu v fazi promielocita, kar vodi do zmanjšanja absolutnega števila nitrofilov pod 200 / μl.

Kronična idiopatska nevtropenija je skupina redkih in trenutno nerazumljivih bolezni, ki vključujejo matične celice, izvedene v mieloidni smeri razvoja; eritrociti in kali trombocitov niso prizadeti. Vranica ni povečana. Kronična benigna nevtropenija je eden od podtipov kronične idiopatske nevtropenije, pri čemer ostanejo preostale funkcije imunskega sistema nemotene, tudi če je število nitrofilov manjše od 200 / μl, se resne okužbe običajno ne pojavijo, verjetno zato, ker se včasih kot odgovor na okužbo proizvaja zadostno število nitrofilov.

Nevtropenija je lahko tudi posledica odpovedi kostnega mozga v redkih sindromih (npr. Prirojena diskeratoza, glikogenoza tipa I, Shwachman-Diamondov sindrom, Chediak-Higashijev sindrom). Neutropenija je značilnost mielodisplazije (pri kateri lahko spremljajo megaloblastoidne spremembe v kostnem mozgu), aplastična anemija in se lahko pojavijo z disgamaglobulinemijo in paroksizmalno nočno hemoglobinurijo.

[4], [5], [6], [7]

Simptomi agranulocitoze

Nevtropenija se ne pojavi, dokler se okužba ne združi. Vročina je pogosto edini znak okužbe. Lahko se razvijejo lokalni simptomi, ki pa so pogosto subtilni. Pri bolnikih z nevtropenijo, ki jo povzroča zdravilo, ki jo povzročajo preobčutljivost, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, se lahko odkrije limfadenopatija.

Nekateri bolniki s kronično benigno nevtropenijo in število nevtrofilcev, ki so manjši od 200 / µL, morda nimajo resnih okužb. Bolniki s ciklično nevtropenijo ali hudo kongenitalno nevtropenijo imajo v obdobju hude kronične nevtropenije pogosto ustne razjede, stomatitis, faringitis in povečanje bezgavk. Pogosto se pojavijo pljučnica in septikemija.

[8], [9], [10]

Klasifikacija nevtropenije

Kategorija razvrstitve	Etiologija
Nevtropenija zaradi notranjega pomanjkanja zorenja kostnega mozga mieloidnih celic ali njihovih predhodnikov	Aplastična anemija. Kronična idiopatska nevropropija, vključno z benigno nevtropenijo. Ciklična nevtropenija. Mielodisplazija. Nevtropenija, povezana z disgamaglobulinemijo. Paroksizmalna nočna hemoglobinurija. Huda kongenitalna neitropenija (Kostmannov sindrom). Nevtropenija, povezana s sindromom. (na primer kongenitalna diskeratoza, glikogenoza tipa 1B, Schwachman-Diamondov sindrom)
Sekundarna nevtropenija	Alkoholizem. Avtoimunska nevtropenija, vključno s kronično sekundarno nevtropenijo pri AIDS-u. Nadomestek kostnega mozga pri raku, mielofibroza (npr. Zaradi granuloma), Gaucherjeva bolezen. Citotoksična kemoterapija ali sevanje. Nevtropenija, ki jo povzroča zdravilo. Vitamin B 12 ali pomanjkanje folne kisline. Hipersplenizem. Okužbe. T-limfoproliferativna bolezen

Sekundarna nevtropenija

Sekundarna nevropenija je lahko posledica uporabe nekaterih zdravil, infiltracije kostnega mozga ali zamenjave, okužb ali imunskega odziva.

Nevtropenija, ki jo povzroča zdravilo, je najpogostejši vzrok nevtropenije, pri kateri se lahko proizvodnja nevtrofilcev zmanjša zaradi toksičnosti, idiosinkrazije, preobčutljivosti ali povečanega uničenja nevtrofilcev v periferni krvi preko imunskih mehanizmov. Pri toksičnem mehanizmu nevtropenije obstaja od odmerka odvisen učinek kot odziv na jemanje zdravil (npr. Pri uporabi fenotiazinov). Reakcija idiosinkrazije se pojavi nepredvidljivo in je možna z uporabo široke palete zdravil, vključno z alternativnimi zdravili, pa tudi z izvlečki in toksini. Preobčutljivostna reakcija je redka in se včasih pojavi pri uporabi antikonvulzivov (npr. Fenitoin, fenobarbital). Te reakcije lahko trajajo več dni, mesecev ali let. Pogosto hepatitis, nefritis, pljučnico ali aplastično anemijo spremlja nevtropenija, ki jo povzroča preobčutljivostna reakcija. Nevrotropija, povzročena z imunskim zdravilom, se pojavi, kadar se uporabljajo zdravila, ki imajo haptenske lastnosti in stimulirajo tvorbo protiteles, in običajno traja približno 1 teden po koncu zdravljenja. Taka zdravila, kot so aminopirin, propiltiouracil, penicilini ali drugi antibiotiki, povzročajo imunsko nevtropenijo. Huda doza odvisna neitropija je predvidljivo manifestirana po uporabi citotoksičnih zdravil proti raku ali radioterapije, ki zavirajo hematopoezo kostnega mozga. Nevtropenija zaradi neučinkovite hematopoeze se lahko pojavi pri megaloblastni anemiji, ki jo povzroča pomanjkanje vitamina B ₁₂ in folne kisline. Makrocitična anemija in včasih trombocitopenija se ponavadi pojavijo hkrati.

Infiltracija kostnega mozga pri levkemiji, multipli mielom, limfom ali metastaze solidnih tumorjev (na primer, rak dojke, rak prostate) lahko vpliva na proizvodnjo nevtrofilcev. Tumorsko inducirana mielofibroza lahko dodatno poveča nevtropenijo. Mielofibroza se lahko pojavi tudi pri granulomatoznih okužbah, Gaucherjevi bolezni in radioterapiji. Vsak vzrok hipersplenizma lahko povzroči zmerno nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo.

Okužbe lahko povzročijo nevtropenijo, poškodujejo proizvodnjo nevtrofilcev ali povzročijo imunsko uničenje ali hitro uživanje nevtrofilcev. Sepsa je najresnejši vzrok nevtropenije. Neutropenija, ki se pojavi s tipičnimi virusnimi okužbami v otroštvu, se razvije v prvih 1-2 dneh in lahko traja od 3 do 8 dni. Prehodna nevtropenija je lahko posledica virusne ali endotoksinsko inducirane prerazporeditve nevtrofilcev iz obtoka v lokalni bazen. Alkohol lahko prispeva k razvoju nevtropenije z zaviranjem nevtrofilnega odziva kostnega mozga med infekcijami (npr. Pnevmokokna pljučnica).

Kronična sekundarna nevtropenija pogosto spremlja HIV, saj je poškodba v proizvodnji in povečanje uničenja nevtrofilcev s protitelesi. Avtoimunska nevtropenija je lahko akutna, kronična ali epizodična. Protitelesa lahko usmerimo proti samim nevtrofilcem ali njihovim prednikom v kostnem mozgu. Večina bolnikov z avtoimunsko nevtropenijo ima avtoimunske ali limfoproliferativne bolezni (npr. SLE, sindrom Felty).

[11], [12], [13]

Diagnoza nevtropenije

Nevtropenija obstaja pri bolnikih s pogostimi, hudimi ali nenavadnimi okužbami ali pri bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj nevtropenije (na primer, ki prejemajo citotoksično ali radioterapijo). Diagnozo potrdimo po opravljeni popolni krvni sliki.

Prednostna naloga je potrditi prisotnost okužbe. Ker ima lahko okužba subtilne znake, je potrebno sistematično pregledati najpogosteje prizadeta področja: sluznice prebavnega trakta (usta, žrela, anus), pljuča, želodec, sečnico, kožo in nohti, mesta venepunkcije in vaskularno kateterizacijo.

Pri akutni nevtropeniji je potrebna hitra laboratorijska ocena. Pri bolnikih s povišano temperaturo je treba krvne kulture izvajati za kulture bakterij in gliv vsaj 2-krat; v prisotnosti venskega katetra se iz katetra vzame kri za sejanje in ločeno od periferne vene. V prisotnosti trajne ali kronične drenaže je potreben tudi material za mikrobiološko gojenje atipičnih mikobakterij in gliv. Material za citološki in mikrobiološki pregled se vzame iz kožnih lezij. Pri vseh bolnikih se izvaja analiza urina, urinska kultura, pljučna radiografija. V prisotnosti driske je treba pregledati iztrebke za patogene enterobakterije in toksine Clostridium difficile.

Če se pojavijo simptomi ali znaki sinusitisa (npr. Pozicijski glavobol, bolečina v zgornji čeljusti ali zgornji zob, otekanje obraza, izcedek iz nosu), je lahko koristna radiografija ali računalniška tomografija.

Naslednji korak je določitev vzroka nevtropenije. Anamneza se preučuje: kakšne droge ali druga zdravila in po možnosti strupe je bolnik jemal. Bolnika pregledamo glede splenomegalije ali znakov drugih bolezni (npr. Artritisa, limfadenopatije).

Z odkrivanjem antineutrofilnih protiteles se kaže prisotnost imunske nevtropenije. Bolniki, pri katerih obstaja tveganje za razvoj pomanjkanja vitamina B ₁₂ in folne kisline, določajo njihovo raven v krvi. Najpomembnejša je študija kostnega mozga, ki določa, ali je nevtropenija posledica zmanjšanja proizvodnje nevtrofilcev ali je sekundarna po naravi in jo povzroča povečano uničenje ali poraba celic (vzpostavitev normalne ali povišane ravni tvorbe nevtrofilcev). Preiskava kostnega mozga lahko kaže tudi na poseben vzrok nevtropenije (na primer aplastična anemija, mielofibroza, levkemija). Izvajajo se dodatne študije kostnega mozga (npr. Citogenetska analiza, posebno barvanje in pretočna citometrija za diagnozo levkemije, drugih onkoloških bolezni in okužb). V prisotnosti kronične nevtropenije iz otroštva, ponavljajočih se epizod zvišane telesne temperature in kroničnega gingivitisa v anamnezi, je število levkocitov z levkocitno formulo 3-krat tedensko 6 tednov potrebno za določitev morebitne prisotnosti ciklične nevtropenije. Hkrati se določi število trombocitov in retikulocitov. Ravni eozinofilcev, retikulocitov in trombocitov se pogosto spremenijo sinhrono z nivojem nevtrofilcev, medtem ko imajo lahko monociti in limfociti drugačen cikel. Izvajanje drugih študij za ugotavljanje vzroka nevtropenije je odvisno od pričakovane diagnoze. Diferencialna diagnoza med nevtropenijo, ki jo povzroča uporaba določenih antibiotikov in okužba, je lahko zelo težka. Raven belih krvnih celic pred začetkom antibiotične terapije običajno odraža spremembe v krvi, ki jih povzroča okužba. Če se med zdravljenjem z zdravilom, ki lahko inducira nevtropenijo (npr. Kloramfenikol), pojavi nevtropenija, je pogosto koristno preiti na alternativni antibiotik.

[14],

Zdravljenje agranulocitoze

Zdravljenje akutne nevtropenije

Če obstaja sum na okužbo, je treba zdravljenje začeti takoj. V primerih zaznavanja povišane telesne temperature ali hipotenzije kažejo na prisotnost resne okužbe in predpisujejo velike odmerke antibiotikov širokega spektra po empirični shemi. Izbira antibiotikov temelji na prisotnosti najverjetnejših infekcijskih mikroorganizmov, antimikrobne občutljivosti in potencialne toksičnosti režima. Zaradi tveganja za razvoj odpornosti se vankomicin uporablja samo z domnevno odpornostjo gram-pozitivnih mikroorganizmov na druga zdravila. V prisotnosti stalnega venskega katetra se običajno ne odstrani, tudi če obstaja sum ali dokazana bakteremija, vendar je treba razmisliti o primernosti njegovega odvzema v prisotnosti patogenov kot so S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp ali v stalno pozitivnih krvnih kulturah, kljub temu ustrezno antibiotično zdravljenje. Koagulaza negativne stafilokokne okužbe so običajno dobro zdravljene z antimikrobno terapijo.

Če obstaja pozitivna bakterijska kultura, se antibiotična terapija izbere v skladu s testi občutljivosti mikroorganizmov. Če ima bolnik pozitiven trend v 72 urah, se antibiotično zdravljenje nadaljuje vsaj 7 dni, dokler ne izginejo pritožbe in simptomi okužbe. Pri prehodni nevtropeniji (na primer po mielosupresivnem zdravljenju) se antibiotično zdravljenje običajno nadaljuje, dokler število nevtrofilcev ne preseže 500 μl; Vendar pa lahko o ukinitvi protimikrobne terapije razpravljamo pri posameznih bolnikih s trajno nevtropenijo, zlasti pri odpravljanju simptomov in znakov vnetja ter z negativnimi rezultati bakterijske kulture.

Če zvišana telesna temperatura traja več kot 72 ur, kljub antibiotični terapiji, se priporoča nebakterijski vzrok zvišane telesne temperature, okužba z odpornim mikroorganizmom, superinfekcija z dvema vrstama bakterij, nezadostna serumska ali tkivna raven antibiotikov ali lokalizirana okužba, kot je absces. Bolnike z nevtropenijo in vztrajno zvišano telesno temperaturo je treba pregledati vsake 2–4 dni z zunanjim pregledom, bakterijsko kulturo in rentgenskim pregledom prsnega koša. Z izboljšanjem bolnikovega stanja, razen zvišane telesne temperature, lahko nadaljujemo z začetnim načinom uporabe antibiotikov. Ko se stanje bolnika poslabša, se upošteva alternativni antibakterijski režim.

Prisotnost glivične okužbe je najverjetnejši vzrok ohranitve vročine in poslabšanja stanja bolnika. Antimikotično se doda protiglivično zdravljenje (npr. Itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) z nerazložljivo trdovratno vročino po 4 dneh zdravljenja z antibiotiki širokega spektra. Kadar povišana telesna temperatura traja po 3 tednih empirične terapije (vključno z 2 tednima protiglivičnega zdravljenja) in ko se nevtropenija odpravi, se upošteva vprašanje ukinitve vseh protibakterijskih zdravil in revizije vzroka za zvišano telesno temperaturo.

Profilaktično dajanje antibiotikov pri bolnikih z nevrotropijo in brez zvišane telesne temperature je še vedno sporno. Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) zagotavlja profilakso pljučnice, ki jo povzroča Pneumcystis jiroveci (prej P. Carinii) pri bolnikih z nitropenijo in z okvarjeno celično imunostjo. Poleg tega TMP-SMX preprečuje razvoj bakterijskih okužb pri bolnikih, za katere se pričakuje, da bodo razvili globoko nevtropenijo več kot 1 teden. Pomanjkljivost TMP-SMX je razvoj stranskih učinkov, potencialno mielosupresivno delovanje, razvoj odpornih bakterij, oralna kandidiaza. Pri bolnikih med nevtropenijo ni priporočljiva rutinska profilaksa proti glivicam, vendar je pri bolnikih, pri katerih obstaja velika nevarnost za razvoj glivične okužbe (na primer po presaditvi kostnega mozga in po jemanju velikih odmerkov glukokortikoidov), to lahko koristno.

Myeloidni faktorji rasti [granulocitno-makrofagni kolonij-stimulirajoči faktor (GM-CSF) in granulocitni kolonij-stimulirajoči faktor (G-CSF)] se sedaj pogosto uporabljajo za povečanje ravni nevtrofilcev in preprečevanje okužb pri bolnikih s hudo nevtropenijo (na primer po presaditvi kostnega mozga in intenzivna kemoterapija). To so draga zdravila. Če pa je tveganje za pojav febrilne nevtropenije> 30%, je indiciran predpisani rastni faktor (ocenjeno, če je število nevtrofilcev <500 / μl, prisotnost okužb med predhodnimi tečaji kemoterapije, prisotnost sočasnih bolezni ali starost> 75 let). Na splošno je največji klinični učinek dosežen pri predpisovanju rastnih faktorjev v 24 urah po zaključku kemoterapije. Pri bolnikih z nevrofenijo so pokazali mieloidne rastne dejavnike, ki jih povzroča razvoj idiosinkrazije zdravil, zlasti če se pričakuje zamuda pri izterjavi. Odmerek G-CSF je 5 μg / kg subkutano enkrat na dan; za GM-CSF 250 µg / m ² subkutano enkrat na dan.

Glukokortikoidi, anabolični steroidi in vitamini ne spodbujajo proizvodnje nevtrofilcev, lahko pa vplivajo na njihovo razdeljevanje in uničevanje. Če sumite na razvoj akutne nevtropenije kot odziv na zdravilo ali toksin, se vsi morebitni alergeni prekličejo.

Izpiranje s fiziološko raztopino ali vodikovim peroksidom vsakih nekaj ur, tablete za bolečino (benzokain 15 mg po 3 ali 4 ure) ali izpiranje s klorheksidinom (1% raztopina) 3 ali 4-krat na dan ublažijo neugodje, ki ga povzroča stomatitis ali razjede v ustih in grlu. Kandidijaza ustne votline ali požiralnika se zdravi z nistatinom (400 000-600 000 ie oralno izpiranje ali zaužitjem z ezofagitisom) ali sistemsko uporabo protiglivičnih sredstev (npr. Flukonazola). Med stomatitisom ali ezofagitisom je potrebna nežna, tekoča prehrana, da se zmanjša neugodje.

Zdravljenje kronične nevtropenije

Proizvodnja nevtrofilcev s prirojeno ciklično ali idiopatsko nevtropenijo se lahko poveča s predpisovanjem G-CSF v odmerku 1 do 10 µg / kg sc dnevno. Učinek se lahko podpre s predpisovanjem G-CSF dnevno ali vsak drugi dan za več mesecev ali let. Bolnikom z vnetjem v ustih in žrelu (celo majhno stopnjo), povišano telesno temperaturo, druge bakterijske okužbe je treba prejeti ustrezne antibiotike. Dolgotrajno dajanje G-CSF se lahko uporablja pri drugih bolnikih s kronično nevtropenijo, vključno z mielodisplazijo, HIV in avtoimunskimi boleznimi. Na splošno se koncentracija nevtrofilcev poveča, čeprav klinična učinkovitost ni dovolj jasna, zlasti pri bolnikih, ki nimajo hude nevtropenije. Pri bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo ali po presaditvi organa je lahko uporaba ciklosporina učinkovita.

Pri nekaterih bolnikih z večjim uničenjem nevtrofilcev, ki jih povzročajo avtoimunske bolezni, glukokortikoidi (običajno prednizolon v odmerku 0,5-1,0 mg / kg peroralno enkrat na dan) povečajo raven nevtrofilcev v krvi. To povečanje je pogosto mogoče podpreti z imenovanjem G-CSF vsak drugi dan.

Splenektomija poveča raven nevtrofilcev pri nekaterih bolnikih s splenomegalijo in sekvestracijo nevtrofilcev v vranici (npr. Feltyjev sindrom, dlakavocelična levkemija). Vendar pa splenektomija ni priporočljiva za bolnike s hudo nevtropenijo (<500 / µl) in resne vnetne procese, ker ta postopek vodi do razvoja infekcijskih zapletov z inkapsuliranimi mikroorganizmi.