Neksavar

Nexavar je zdravilo, ki slabi proliferacijo tumorskih celic.

Zdravilo vsebuje sestavino sorafeniba, ki upočasni delovanje številnih encimov iz podkategorije kinaz. Med njimi so kinaze intracelularnega tipa, kot tudi tiste, ki se nahajajo na celični površini (BRAF in c-CRAF z FLT-3 in dodatno KIT z VEGFR-1, -2 in -3, in tudi RET z PDGFR-β). Številne kinaze, katerih delovanje upočasnjuje sorafenib, so udeleženci pri premikanju signalov na celice neoplazme in poleg teh procesov angiogeneze in apoptoze.

Indikacije Neksavara

Uporablja se za zdravljenje skupnega karcinoma ledvičnih celic. Na primer, zdravilo se predpiše v primeru progresivne oblike bolezni pri osebah, ki jim prejšnje zdravljenje z interferonom α ali IL-2 ni pomagalo.

Poleg tega se hepatocelularni karcinom uporablja pri raku (kot sredstvo izbire pri tej patologiji).

[1], [2],

Obrazec za sprostitev

Sproščanje terapevtskega sredstva se izvaja v tabletah - 28 kosov v celični embalaži. V škatli - 4 paketi.

Farmakodinamika

Med testiranjem je sorafenib zaviral neoplazme hepatocelularnega karcinoma pri ljudeh ter karcinom ledvičnih celic in nekaterih drugih ksenografskih presadkov človeških tumorjev pri eksperimentalnih miših, ki so imele odstranjen timus.

Na modelih, ki kažejo karcinom ledvičnih celic in karcinomov jeter, se zmanjša angiogeneza v tumorskem tkivu, kot tudi povečanje apoptoze znotraj celic neoplazme. Model raka jeter je pokazal tudi oslabitev gibanja signalov na celice neoplazme, ko je bil uporabljen sorafenib.

[3], [4], [5]

Farmakokinetika

Po zaužitju sorafeniba je raven biološke uporabnosti približno 38-49%. Izraz razpolovna doba je v razponu od 25 do 48 ur.

Po večkratni uporabi 7-dnevnega cikla sorafeniba se kumulacija zdravil v telesu poveča za 2,5 do 7-krat (v primerjavi z enkratnim dajanjem tablete). V tedenskem obdobju konstantne uporabe zdravila dosežemo ravnovesni serumski indikator sorafeniba (delež Cmax proti Cmin je manjši od 2).

Po peroralni uporabi so vrednosti Cmax sorafeniba opažene po 3 urah. Ko se uporablja skupaj s hrano, ki vsebuje zmerno količino maščobe, se indeks biološke uporabnosti zdravila skoraj ne spremeni, vendar se pri uporabi z mastno hrano zmanjša za 29% (v primerjavi s prehranjevanjem na prazen želodec).

Vnos deleža več kot 0,4 g vodi do nelinearnega povečanja serumske Cmax in AUC (dobljene vrednosti so manjše od pričakovanega v primeru linearne kinetike).

In vitro testiranje je sorafenib 99,5% sintetiziran z beljakovinami.

Oksidacija sorafeniba poteka v jetrih z uporabo elementa CYP3 A4. Poleg tega se glukuronizacija izvaja s pomočjo UGT1 A9. Treba je upoštevati, da se konjugati zdravila v gastrointestinalnem traktu delijo pod bakterijskim glukuronidaznim učinkom, zaradi česar se nekonjugirana aktivna komponenta reabsorbira (dajanje skupaj z neomicinom zmanjša nastanek nekonjugiranega elementa v gastrointestinalnem traktu, kar povzroči povprečno 54% biološko razpoložljivost zdravila).

Po zaužitju zdravila v raztopino (del 0,1 g) 14 dni se izloči približno 96% snovi (77% skozi črevesje in 19% skozi ledvice kot derivati). Približno 51% zdravil se izloči nespremenjeno - samo skozi črevo (v urinu ni opaziti nespremenjene komponente).

[6], [7], [8]

Odmerjanje in dajanje

Za izvajanje zdravljenja z drogami lahko le zdravniki z izkušnjami pri uporabi sredstev proti raku.

Čez dan je potrebno uporabiti 0,8 g zdravila (2 tableti z volumnom 0,2 g, 2-krat na dan). Zdravila ne morete uporabljati z obrokom, bogatim z maščobami. Tablete se pogoltnejo cele, medtem ko jo stisnemo z veliko navadne vode.

Trajanje cikla zdravljenja izbere zdravnik, pri čemer je treba upoštevati toleranco in zdravstveni učinek. Če opazite močne toksične znake, se zdravilo odvzame; v primeru šibkih ali zmernih negativnih manifestacij, zmanjšajte odmerek zdravila ali prekinite zdravljenje za nekaj časa.

Po potrebi se lahko delež na dan zmanjša na 0,4 g, ki je razdeljen na dve uporabi.

Ob upoštevanju resnosti indeksa toksičnosti se odmerek spremeni v skladu z naslednjimi shemami:

• 1. Stopnja epidermalne toksičnosti - terapija se nadaljuje brez prilagajanja deleža zdravila; opravi se dodatno predpisovanje simptomatskih snovi;
• 2. Stopnja (1. Epizoda) - dnevni odmerek zdravil se zmanjša na 0,4 g, poleg tega pa so predpisani simptomatski ukrepi. Pri izginotju toksičnih znakov ali zmanjšanju toksičnosti po prvi stopnji po 28 dneh se delež poveča na 0,8 g. Če ni učinka, se terapija ustavi, dokler simptomi ne izginejo ali oslabijo do 1. Stopnje. Nato zdravljenje obnovimo z dnevnim odmerkom 0,4 g (28-dnevni cikel). Če ni toksičnosti ali njene prve stopnje, se delež poveča na 0,8 g;
• 2. Stopnja (2/3 epizoda) - del se spremeni po shemi, ki se uporablja v primeru prve epizode, vendar med obnovo tečaja je za nedoločen čas potreben odmerek 0,4 g;
• 2. Stopnja (4. Epizoda) - ob upoštevanju stanja bolnika in osebnega odziva na zdravljenje je treba uporabo sorafeniba preklicati;
• 3. Stopnja (1. Epizoda) - takoj se izvajajo simptomatska dejanja in uvedba sorafeniba se ustavi za 7 dni (dokler se znaki toksičnosti ne zmanjšajo do 1. Stopnje ali popolnoma izginejo). Po tej obdelavi povrnejo 0,4 g na obrok (28-dnevni vnos) in kasneje, če se toksičnost ne razvije več kot 1. Stopnja ali se sploh ne pojavi, se odmerek poveča na 0,8 g;
• 3. Stopnja (2. Epizoda) - delež se spremeni v načinu, uporabljenem v prvi epizodi, vendar se ob ponovni vzpostavitvi cikla zdravljenja dnevni odmerek 0,4 g vzame v nedoločen čas;
• 3. Stopnja (3. Epizoda) - potrebna je popolna ukinitev zdravljenja z Nexavarom.

Osebe z okvaro ledvic ali prisotnostjo dejavnikov tveganja za odpoved ledvic je treba med zdravljenjem s tem zdravilom spremljati glede EBV.

[13], [14], [15]

Uporaba Neksavara med nosečnostjo

Sorafenib je med testiranjem prizadel reproduktivno aktivnost pri živalih (ne glede na spol).

Zadostno testiranje zdravila med nosečnostjo ni bilo opravljeno. Podatki, ki so bili pridobljeni iz testov na živalih, so pokazali pomembno toksičnost za razmnoževanje zdravil - na primer Nexavar, ki ga jemljejo nosečnice, lahko povzroči nastanek prirojenih nepravilnosti pri plodu ali njegovo smrt.

Testiranje pri podganah je pokazalo, da sorafenib premaga posteljico. Obstaja možnost, da zdravilo zavira proces angiogeneze pri plodu.

Pri uporabi sorafeniba morate uporabljati zanesljivo kontracepcijo. Ob upoštevanju možnega tveganja je med zdravljenjem nemogoče načrtovati nosečnost (ženske, ki so v rodni dobi, je treba obvestiti o toksičnih učinkih zdravil). Zanesljivo kontracepcijo je treba uporabiti vsaj 14 dni od trenutka prekinitve uporabe zdravila.

Med nosečnostjo je zdravilo predpisano samo s strogimi indikacijami; O tem odloča lečeči zdravnik.

Ni podatkov o dodelitvi zdravila skupaj s človeškim materinim mlekom. V preskusih na živalih je bilo ugotovljeno, da se nespremenjeni sorafenib in njegovi derivati izločajo z mlekom.

Pri uporabi zdravila Nexavar morate prekiniti dojenje.

Kontraindikacije

Glavne kontraindikacije:

• močna občutljivost, povezana s sorafenibom ali pomožnimi elementi zdravila;
• Sprejem za posameznike s pljučnim rakom skvamozne narave, ki se zdravijo s karboplatinom in paklitakselom.

V primeru takšnih kršitev je potrebna previdnost:

• koronarni sindrom v aktivni fazi ali miokardni infarkt, ki obstaja v nedavni zgodovini (v teh skupinah varnost zdravila ni bila proučena; prostovoljci so pokazali povečano tveganje za miokardno ishemijo);
• podaljšanje intervala QT, ki ima drugačno naravo (npr. Uporaba zdravil, ki vplivajo na ta indikator, prirojena motnja ali patologija, pri kateri so takšne spremembe indikacij EKG);
• motnje delovanja jeter, žolčnika in žolčevodov, ki so izrazite (ker se sorafenib večinoma izloča skozi jetra; testov na ljudeh s podobnimi motnjami niso opravili).

[9], [10]

Stranski učinki Neksavara

Med najresnejše neželene učinke sorafeniba spadajo: srčni infarkt ali miokardna ishemija, hipertenzivna kriza, perforacija v prebavnem traktu ter hepatitis in krvavitve, ki jih povzroča zdravilo.

Pogosto je uporaba zdravila povzročila pojav simptomov, kot so motnje blata, alopecija, epidermalni izpuščaji in LPS.

Med kliničnimi preskusi so se razvili naslednji negativni simptomi: \ t

• lezije z nalezljivo ali invazivno obliko: folikulitis ali zapleti, ki jih povzroča okužba;
• moteno delovanje krvi: nevtro, levko-, trombocito ali limfopenijo, kot tudi anemija;
• težave z delovanjem osrednjega živčnega sistema: depresivne epizode, ušesne obročke, senzorična polinevropatija, kakor tudi ozdravljive levkoencefalopatije posteriornega značaja;
• motnje, ki vplivajo na kardiovaskularni sistem: kongestivno srčno popuščanje, hipertenzivna kriza, ishemija ali miokardni infarkt, podaljšanje QT vrzeli in krvavitve (ki prizadenejo prebavila ali možgane);
• simptomi, povezani z dihalnim sistemom: pnevmonitis ali pljučnica (tudi intersticijska), rinoreja, hripavost ali dihalna stiska;
• kršitve prebavnega trakta: bruhanje, stomatitis, motnje stola, GERD, znaki dispepsije in slabosti, poleg tega pa tudi perforacija na področju prebavil, gastritis, disfagija ali pankreatitis;
• težave s hepatobilialno funkcijo: zlatenica, zdravilni hepatitis, hiperbilirubinemija, holangitis ali holecistitis;
• lezije, ki vplivajo na sistem uradne razvojne pomoči: mialgija, rabdomioliza ali artralgija;
• motnje, povezane z urogenitalnim sistemom: ginekomastija, odpoved ledvic ali erektilna disfunkcija;
• presnovne motnje: anoreksija, hipokalcemija ali natrijemija, hipo ali hipertiroidizem, dehidracija, povečana ALT ali AST, pa tudi lipaza z amilazo in alkalno fosfatazo, poleg tega pa znižanje vrednosti fosforja v serumu, spremembe v ravni INR ali protrombina;
• drugi negativni simptomi: gripi podobni simptomi, sprememba teže, povečana utrujenost, bolečine na različnih mestih in šibkost;
• simptomi alergije: anafilaksija, urtikarija, angioedem in epidermalne manifestacije (vključno s pruritusom, ekcemom, alopecijo, LPS, SJS, aknami, epidermalnim karcinoma skvamoznih celic, eritemom, PET, sevalnim dermatitisom in levkocitoklastičnim vaskulitisom).

V primeru povišanja vrednosti krvnega tlaka, ki je odporna na zdravljenje med jemanjem zdravila, ga bo morda treba preklicati. Poleg tega bo morda treba prekiniti uporabo zdravila Nexavar, če se pojavi huda krvavitev.

[11], [12]

Preveliko odmerjanje

Testiranje je bilo izvedeno z uporabo zdravil v deležu 0,8 g, z 2-kratnim odmerkom na dan. V takih primerih so imeli posamezni bolniki epidermalne simptome in drisko. Študij z uvedbo višjih odmerkov niso opravili. Če se pri bolniku sumi na preveliko odmerjanje, je treba prekiniti zdravljenje in izvesti zdravljenje s simptomatskimi snovmi.

V tem trenutku ni podatkov o specifičnem zdravljenju v primeru zastrupitve sorafenibom.

[16], [17]

Interakcije z drugimi zdravili

Zelo je nujno dajanje zdravila skupaj z docetakselom ali irinotekanom.

Snovi, ki inducirajo delovanje CYP3 A4 v kombinaciji s sorafenibom, povečajo njene presnovne procese in zmanjšajo serumske indekse nespremenjenega elementa. Zdravilo Nexavar je treba zelo skrbno kombinirati z deksametazonom, fenitoinom in rifampicinom ter dodatno z zdravilom Hypericum, fenobarbitalom in karbamazepinom.

Pri testiranju ketokonazol ni vplival na raven AUC sorafeniba v primeru njihove kombinacije. Pri sočasni uporabi z zdravili, ki upočasnjujejo delovanje CYP3 A4, je verjetnost sprememb farmakokinetike zdravil zelo nizka.

Med preskusi zdravilo ni imelo skoraj nobenega učinka na raven INR pri ljudeh, ki uporabljajo varfarin, vendar njihovo skupno upravljanje zahteva skrbno spremljanje vrednosti PTV in INR.

Kombinacija zdravila in karboplatina s paklitakselom povzroči povečanje vrednosti izpostavljenosti teh snovi. V primeru 3-dnevne prekinitve uporabe sorafeniba v obdobju uporabe karboplatina s paklitakselom ni bilo pomembnih sprememb v farmakokinetiki teh zdravil. V primeru potrebe po dajanju paklitaksela s karboplatinom je treba prekiniti uporabo zdravila Nexavar 3 dni.

Zdravilo poveča stopnjo izpostavljenosti kapecitabinu za 15-50% (vendar ni podatkov o kliničnem pomenu takšne aktivnosti).

Kombinacija z neomicinom povzroči zmanjšanje biološke uporabnosti sorafeniba (zaradi izpostavljenosti presnovnim procesom zdravil v jetrih s črevesjem, kot tudi gastrointestinalne mikroflore).

[18], [19]

Pogoji shranjevanja

Zdravilo Nexavar je treba hraniti pri standardnih temperaturnih indikatorjih, v zaprtem prostoru majhnih otrok.

[20]

Rok uporabnosti

Zdravilo Nexavar se lahko uporablja v 36-mesečnem obdobju od datuma prodaje farmacevtskega izdelka.

Vloga za otroke

Uporaba drog v pediatriji je prepovedana.

[21], [22], [23]

Analogi

Analogi zdravil so snovi Tayverb, Votrient, Sutent z Giotrifom, Sprysel in Ibrans z Tufinlarjem, poleg tega pa Imatero, Tasigna in Imatinib.

[24], [25], [26], [27]