Sinteza, izločanje in metabolizem kateholaminov

Cerebralna plast nadledvičnih žlez proizvaja spojino daleč od steroidov strukture. Vsebujejo 3,4-dihidroksifenil (katehol) jedro in se imenujejo kateholamini. Te vključujejo adrenalin, noradrenalin in dopamin beta-oksi-tirin.

Sinteza Zaporedje kateholamina je preprosta: Tirozin → dihidroksifenilalanin (dopa) → → dopaminski norepinefrina → adrenalin. Tirozin vstopi v telo s hrano, vendar ga lahko tudi tvori iz fenilalanina v jetrih pod delovanjem fenilalanin hidroksilaze. Končni produkti transformacije tirozina v tkivih so različni. V nadledvične sredice postopek nadaljuje s korakom formaciji adrenalin, na koncih simpatičnega živcev - noradrenalina, v nekaterih nevronih centralnega živčnega sistema kateholaminov sinteze dopamina izpolnjeno.

Pretvorbo tirozina v DOPA katalizira tirozin hidroksilaza, katere sofinancerji so tetrahidro-biopterin in kisik. Menimo, da je ta encim, ki omejuje hitrost celotnega procesa biosinteze kateholamina in ga zavirajo končni izdelki procesa. Tirozinski hidroksilaza je glavni cilj regulativnih učinkov na biosintezo kateholaminov.

DOPA do konverzije dopamina katalizira encim dopa dekarboksilaze (kofaktorja - piridoksal), ki je relativno nespecifična in dekarboksiliramo, in druge aromatska L-amino kislina. Vendar pa obstajajo znaki možnosti spreminjanja sinteze kateholaminov s spremembo aktivnosti in tega encima. V nekaterih nevronih ni encimov za nadaljnjo pretvorbo dopamina in je končni izdelek. Druga tkiva vsebujejo dopamin-beta-hidroksilazo (kofaktorji - baker, askorbinska kislina in kisik), ki pretvorijo dopamin v norepinefrin. V nadledvične sredice (vendar ne simpatičnih živčnih končičih) prisoten phenylethanolamine - metiltransferazo tvorbo adrenalina iz noradrenalina. Donator metilnih skupin v tem primeru je S-adenozilmetionin.

Pomembno je vedeti, da sinteza phenylethanolamine-N-Metiltransferazy inducirane z glukokortikoidi, ki spadajo v možganske skorje plasti portalnega venskega sistema. To lahko pojasni ugotavljanje laži, ki združujejo dve različni žleze z notranjim izločanjem v enem telesu. Pojem glukokortikoidne sinteze adrenalina s tem, da nadledvične sredice celice za proizvodnjo noradrenalina, razporejeno okoli arterijskih žil, medtem ko se krvničke pridobljeni adrenalinprodutsiruyuschie bistvu venskih sinusov, lokaliziran v nadledvične skorje poudarjeno.

Razpad kateholaminov pojavlja predvsem pod vplivom dveh encimskih sistemov: katehol-O-metiltransferaze (COMT) in monoaminooksidaze (MAO). Glavni načini adrenalin in noradrenalina razpada shematično prikazano na sliki. 54. Pod vplivom COMT v prisotnosti donorja metilnih skupin S-adrenozilmetionina kateholaminov in pretvorimo v normetanephrine metanephrine (3-O-metil derivatov adrenalin in noradrenalina), ki pod vplivom MAO pretvorimo v aldehidov in več (v prisotnosti aldehida) v vanillyl-mandljeva kislina (ICH) - glavni produkt razgradnje noradrenalina in adrenalina. V istem primeru, ko najprej izpostavljen ukrepom kateholamini MAO, ne COMT, jih pretvorimo v 3,4-dioksimindalevy aldehida in nato pod vplivom aldehida in COMT - 3,4-dioksimindalnuyu kisline in IUV. V prisotnosti alkoholne dehidrogenaze kateholaminov lahko tvorita 3-metoksi-4-oksifenilglikol, glavni končni produkt razgradnje adrenalin in noradrenalina v centralnem živčnem sistemu.

Razpad dopamin poteka podobno, le da so njeni metaboliti brez hidroksilnih skupin na atomu beta-ogljik, in zato namesto vanillyl-mandljeva kislina tvorjen homovanillic (HVA) in 3-metoksi-4-oksifeniluksusnaya kisline.

Obstajajo tudi kinoidna pot za oksidacijo molekule kateholaminov, na katerih se lahko postulirajo tudi vmesni produkti z izrazito biološko aktivnostjo.

Je nastala z delovanjem v celici encimi, adrenalin in noradrenalin v simpatičnih živčnih končičev, nadledvične sredice in vnesite sekretorni zrnca, ki jih ščiti pred delovanjem razgradnih encimov. Zajetje kateholaminov z granulami zahteva stroške energije. V chromaffin granul nadledvične medulla kateholaminov trdno veže na ATP (v razmerju 4: 1) in specifične proteine - chromogranin ki preprečuje difuzijo hormonov iz granul v citoplazmi.

Neposredna spodbuda za izločanje kateholaminov je očitno penetracijo kalcijev celično stimulacijo eksocitoze (fuzija membranskih granul s celične površine in njihovo zaostanek celotni donos vsebnosti topnega - kateholaminov, dopamin beta-hidroksilaze, ATP in Chromogranin - v ekstracelularni tekočini) .

Fiziološki učinki kateholaminov in mehanizem njihovega delovanja

Učinki kateholaminov se začnejo z interakcijo s specifičnimi receptorji ciljnih celic. Če so receptorji ščitnice in steroidnih hormonov znotraj celic lokalizirani, so na zunanji celični površini prisotni kateholaminski receptorji (pa tudi acetilholinski in peptidni hormoni).

Že dolgo je dokazano, da so pri nekaterih reakcij adrenalina in noradrenalina učinkovitejši od sintetičnih kateholamina izoproterenol, medtem ko je za druge je učinek boljši od delovanja izoproterenol adrenalina in noradrenalina. Na podlagi tega koncepta v navzočnosti dveh tipov tkiv je bila razvita adrenergični alfa in beta, in samo lahko prisotni v nekaterih od njih kateri koli od teh dveh vrst. Izoproterenola je najmočnejše agonist beta-adrenergične receptorje, ker sintetična spojina fenilefrin - najmočnejši agonist alfa-adrenergične receptorje. Naravni kateholamini - adrenalin in noradrenalin - so sposobni za interakcijo z receptorji obeh vrst, vendar je adrenalin ima večjo afiniteto za beta in norepinefrina - alfa-receptorjev.

Kateholaminov močnejše aktivirati srčne beta-adrenergične receptorje kot beta receptorjev gladke mišice, ki omogoča beta tipa razdeljeno podtipov: beta-1 receptorjev (srca, maščobne celice) in beta2 receptorjev (bronhijih, krvnih žil, itd ...). Delovanje izoproterenol o Beta1 receptorja vrhunsko delovanja adrenalina in noradrenalina le 10-krat, medtem ko je beta2 receptorjev deluje 100-1000-krat močnejši od naravnega kateholamina.

Uporaba specifičnih antagonistov (fentolamin in fenoksibenzamin proti alfa in propranolol za beta receptorje) je potrdila ustreznost klasifikacije adrenoreceptorjev. Dopamin je sposobna sodelovati s tako alfa in beta receptorjev, vendar v različnih tkivih (možganih, žleze hipofize, plovila) je pokazala, in lastna dopaminergične receptorje posebno oken, ki je haloperidol. Število beta receptorjev se giblje od 1000 do 2000 za celico. Biološki učinki kateholaminov, ki jih posredujejo beta receptorji, so praviloma povezani z aktivacijo adenilat ciklaze in povečanjem intracelične vsebnosti cAMP. Receptor in encim, čeprav so funkcionalno povezani, vendar predstavljajo različne makromolekule. V modulaciji aktivnosti adenilat ciklaze so pod vplivom kompleksa hormonskih receptorjev vključeni gvanozin trifosfat (GTP) in drugi purinski nukleotidi. S povečanjem aktivnosti encima se zdi, da zmanjšajo afiniteto beta receptorjev za agoniste.

Fenomen povečanja občutljivosti denerviranih struktur je že dolgo znan. Nasprotno, dolgotrajna izpostavljenost agonistom zmanjša občutljivost ciljnih tkiv. Študija beta receptorjev je omogočila razlago teh pojavov. Pokazalo se je, da podaljšano delovanje izoproterenola povzroči izgubo občutljivosti adenilat ciklaze zaradi zmanjšanja števila beta receptorjev.

Postopek desenzitizacije ne zahteva aktivacije sinteze beljakovin in je verjetno posledica postopnega tvorbe ireverzibilnih kompleksov hormonskih receptorjev. Nasprotno, dajanje 6-oksidofamina, ki zlomi simpatične konce, spremlja povečanje števila reakcijskih beta receptorjev v tkivih. Ni izključeno, da povečanje simpatične živčne aktivnosti določa starostno desenzibilizacijo krvnih žil in maščobnega tkiva glede na kateholamine.

Število adrenoreceptorjev v različnih organih lahko nadzirajo drugi hormoni. Tako povečuje estradiol, progesteron in zmanjšati število alfa-adrenergične receptorje v maternici, ki jo spremljajo ustrezno povečanje in zmanjšanje njenega krčenja odgovor na kateholaminov. Če intracelularni "sekundarni obveščevalec«, tvorjen z učinkovanjem agonisti beta-receptorjev, gotovo je cAMP v zvezi z oddajnikom, alfa-adrenergični učinkov je bolj zapletena. Predpostavlja se, da obstajajo različni mehanizmi: zmanjšanje ravni cAMP, povečanje vsebine cAMP, modulacija celične dinamike kalcija,

Za reprodukcijo različnih učinkov v telesu so običajno potrebni odmerki adrenalina, ki so 5-10 krat nižji od norepinefrina. Čeprav je ta bolj učinkovita glede na a- in beta-1 adrenergične receptorje, je pomembno, da se spomnimo, da oba endogeni kateholamina sposobna sodelovati z obema alfa in beta receptorjev. Zato je biološki odziv tega telesa na adrenergično aktivacijo v veliki meri odvisen od vrste receptorjev, ki so prisotni v njej. Vendar to ne pomeni, da je selektivna aktivacija živcne ali humoralne povezave simpatično-nadledvitega sistema nemogoca. V večini primerov se intenzivira dejavnost različnih povezav. Tako se predvideva, da aktivira refleks hipoglikemijo Sredica nadledvične žleze, ker znižanje krvnega tlaka (ortostatska hipotenzija) spremlja predvsem noradrenalina sproščanja iz simpatičnih živčnih končičih.

Adrenoreceptorji in učinki njihovega aktiviranja v različnih tkivih

Sistem, organ	Adrenoceptorjev tip	Reakcija
Kardiovaskularni sistem:
Srce	Beta	Povečanje pogostnosti kontrakcij, prevodnosti in kontraktilnosti
Arterioli:
Koža in sluznice	Alfa	Zmanjšanje
Skeletnih mišic	Beta	Redukcija podaljška
Trebušne organe	Alfa (več)	Zmanjšanje
	Beta	Razširitev
Vene	Alfa	Zmanjšanje
Dihalni sistem:
Bronhialne mišice	Beta	Razširitev
Prebavni sistem:
želodec	Beta	Zmanjšana funkcija motorja
črevesja	Alfa	Zmanjšanje sfinkterjev
Vranica	Alfa	Zmanjšanje
	Beta	Sprostitev
Zunanji skrivni del trebušne slinavke	Alfa	Zmanjšana izločanje
Genitourinarski sistem:	Alfa	Zmanjšanje sfinktera
Mehur	Beta	Sprostite eksorcistno mišico
Moški spolni organi	Alfa	Ejakulacija
Oči	Alfa	Učenec je dilatiran
Usnje	Alfa	Povečano potenje
Žleze žlez	Alfa	Izolacija kalija in vode
	Beta	Izločanje amilaze
Endokrini žleze:
Otoki trebušne slinavke
Beta celice	Alfa (več)	Zmanjšana izločanje insulina
	Beta	Povečana sekrecija insulina
Alfa celice	Beta	Povečana izločanje glukagona
8-celic	Beta	Povečana izločanje somatostatina
Hipotalamus in hipofize:
Somatotrofi	Alfa	Povečana izločanje STH
	Beta	Zmanjšana izločanje STH
Laktotrofi	Alfa	Zmanjšano izločanje prolaktina
Tirotrofi	Alfa	Zmanjšan izločanje TSH
Kortikotrofi	Alfa	Povečana izločanje ACTH
	beta	Zmanjšana izločanje ACTH
Ščitnica:
Folikularne celice	Alfa	Zmanjšana izločanje tiroksina
	Beta	Povečana izločanje tiroksina
Parafolikularne (K) celice	Beta	Povečano izločanje kalcitonina
Obščitnične žleze	Beta	Povečano izločanje PTH
Ledvice	Beta	Povečana izločanje renina
Želodec	Beta	Povečajte izločanje gastrin
Osnovna izmenjava	Beta	Povečanje porabe kisika
Jetra	?	Povečanje glikogenolize in glukoneogeneze iz vnosa glukoze; povečati ketogenezo s sproščanjem ketonskih teles
Adipozno tkivo	Beta	Povečanje lipolize s sproščanjem prostih maščobnih kislin in glicerola
Skeletne mišice	Beta	Povečanje glikolize s sproščanjem piruvata in laktata; zmanjšanje proteolize z zmanjšanjem donosa alanina, glutamina

Pomembno je imeti v mislih, da so rezultati intravenskem dajanju kateholaminov ni vedno ustrezno odraža učinke endogenih spojin. To velja predvsem za noradrenalin, saj se v telesu sprošča predvsem v krvi, temveč neposredno v sinaptične pege. Zato endogeni noradrenalin aktivira, na primer, ne samo žilna alfa receptorje (zvišan krvni tlak), ampak tudi srčne beta receptorjev (palpitacije), ker dajanje noradrenalina zunanjih vodnikov predvsem na aktivacijo vaskularne alfa receptorja in refleksa (prek Vagus) upočasnitev palpitacije.

Nizki odmerki adrenalina aktivirajo predvsem beta receptorje v mišicah in srcu, kar ima za posledico padec periferne žilne upore in povečanje minutnega volumna srca. V nekaterih primerih lahko prevlada prvi učinek in po dajanju adrenalina se hipotenzija razvije. V večjih odmerkih adrenalin aktivira tudi receptorje alfa, kar spremlja povečanje periferne žilne upornosti in v ozadju povečanja minutnega volumna srca povzroči zvišanje krvnega tlaka. Vendar pa je ohranjen tudi njegov učinek na žilne beta receptorje. Posledično povečanje sistoličnega tlaka presega podobno vrednost diastoličnega tlaka (povečanje impulznega tlaka). Z uvedbo še večjih odmerkov začnejo prevladovati alfa-mimetični učinki epinefrina: sistolični in diastolični tlak se vzporedno poveča, tako pod vplivom noradrenalina.

Učinek kateholaminov na metabolizem je njihov neposredni in posredni učinek. Prvi se uresničujejo predvsem z beta-receptorji. Zapleteni procesi so povezani z jetri. Čeprav se je povečanje hepatične glikogenolize tradicionalno štelo kot posledica aktivacije beta receptorja, obstajajo tudi podatki o vključevanju alfa receptorjev v to. Posredovani učinki kateholaminov so povezani z modulacijo izločanja mnogih drugih hormonov, na primer z insulinom. Pri delovanju adrenalina na njegovem izločanju jasno prevladuje alfa-adrenergična komponenta, saj se pokaže, da katerokoli napetost spremlja zaviranje izločanja insulina.

Kombinacija neposrednih in posrednih učinkov kateholaminov povzroča hiperglikemijo, ki je povezana ne le s povečanjem jetrne proizvodnje glukoze, ampak tudi z zaviranjem njegove uporabe s perifernimi tkivi. Pospeševanje lipolize povzroča hiperlipidemijo s povečano količino maščobnih kislin v jetrih in intenziviranje proizvodnje ketonskih teles. Okrepitev glikolize v mišicah vodi do povečane proizvodnje krvnega laktat in piruvat, ki skupaj z glicerolom sprosti iz maščobnega tkiva, so predhodniki jetrne glukoneogenezo.

Ureditev izločanja kateholaminov. Podobnost proizvodov in metod odziva simpatičnega živčnega sistema in nadledvične sredice je bila osnova za združevanje teh struktur v eno telo sympathoadrenal živčnih sproščanje sistem in hormonsko njeno povezavo. Različne aferentna signali se koncentriramo v hipotalamusu in centrov hrbtenjače in podaljšana hrbtenjača, iz katerih izvirajo efferent preklapljanje paketov na preganglionic organov nevron celic, ki se nahajajo v stranskem roga hrbtenjače na nivoju vratnega VIII - II-III ledvenih segmentov.

Preganglionic aksonov teh celic zapuščajo hrbtenjačo in tvorita sinaptičnih povezav s so nevroni lokaliziran v ganglijih simpatičnega verige ali nadledvičnih medulla celic. To so holinergični preganglionic vlakna. Prva bistvena razlika od vozliščih simpatični nevroni in nadledvične sredice chromaffin celice obstoji v tem, da je ta posreduje vhodni signal je holinergični nevro-prevodne (vozliščih adrenergičnih živcev) in humoralni z izpostavljanjem adrenergično spojine s krvjo. Druga razlika se zmanjša na vozliščih živcev, ki proizvajajo noradrenalina, medtem ko nadledvične medulla celic - prednostno adrenalina. Ti dve snovi imajo različne učinke na tkanino.