Diagnostika sindroma ektopične proizvodnje ACTH

Prisotnost sindroma ektopične produkcije ACTH se lahko sumi na hitro rast bolnikov z mišično šibkostjo in nenavadno hiperpigmentacijo. Sindrom se pogosto razvije med 50 in 60 let življenja z enako pogostnostjo pri moških in ženskah, medtem ko se Itenko-Cushingova bolezen začne med 20 in 40 leti, pri ženskah pa je 3-krat bolj verjetna kot pri moških. V večini primerov je bolna od žensk po porodu. Sindrom ektopične AKTG-jeve proizvodnje, ki jo povzroča karcinom ovc, nasprotno, je pogostejši pri mladih kadilcih. Pogosto ni opaziti sindroma ektopične produkcije ACTH pri otrocih in ljudeh višje starosti.

Redki primer sindroma ektopične produkcije adrenokortikotropnega hormona, ki ga povzroča nebroblastom, je bil opisan v japonski deklici 5 let. V dveh mesecih je otrok razvil cushingoid debelost, okroglost obraza, po temnejši koži, spolni razvoj je bil skladen s starostjo. Arterijski krvni tlak se je povečal na 190/130 mm Hg. Vsebnost kalija v plazmi je bila 3,9 mmol / l. Ugotovljeno je bilo znatno povečanje 17-ACS in 17-CS v dnevnem urinu. Intravenska pielografija je pokazala kršitev konfiguracije leve ledvice in pri selektivni renalni arteriografiji je bila ugotovljena krvavitev krvnega obtoka njenega spodnjega dela. Operacija je odstranila tumorsko-nefroblastoma, metastaze niso bile odkrite. Tumor je sintetiziral "velik" ACTH, beta-lipotropin, beta-endorfin in kortikotropin-sproščujoče podobno aktivnost. Po odstranitvi ledvičnega tumorja so se simptomi hiperkortikoze regresirali in funkcija nadledvičnih žlez normalizirala.

Diagnostični ektopično sindrom ACTH izdelki sestoji iz kliničnih manifestacij bolezni, določanje funkcije hipotalamus-nadledvične sistema in aktualno diagnozo zunajmaternične tumorjev.

Klinične značilnosti Cushingovega značilno zunajmaternične tumorjev odsotnost debelosti, izrazitega mišična šibkost, hiperpigmentacija kože, otekanje obraza, okončin, simptomi raka zastrupitve. V primerih razvoja sindroma ektopične produkcije ACTH s tipičnimi manifestacijami hiperkortike se bolezen razvije v nekaj mesecih in je resna narava. Pri nekaterih bolnikih se lahko bolezen razvije počasi, kot pri izvidu hipofize. Te izvedbe klinični potek zunajmaternične sekrecije sindroma ACTH, povezane s tumorji tipa izločanja, kot ektopično tumorji lahko izločajo ACTH oblike z večjo in manjšo aktivnost kot ACTH.

Delovanje nadledvičnih žlez v sindroma zunajmaternične sekrecije kortikotropin označen z znatnim povečanjem v urinu 17 in ACS 17-KS, zelo visoke vrednosti kortizola v plazmi in povečane stopnje kortikosterona in izločanje kortizola v primerjavi z drugimi oblikami hiperkortizolizma. Če kortizola bolezen hitrost izločanja Cushingov niha okoli 100 mg / dan, ko ektopična tumorjev je 200-300 mg / dan.

Vsebnost plazme ACTH je pomemben indikator za diagnozo ektopičnega sindroma. Njegova raven običajno naraste od 100 do 1000 pg / ml in več. Skoraj tretjina bolnikov s sindromom ekstatičnega izločanja ACTH ima lahko enako povečanje ravni tega hormona kot pri boleznih Itenko-Cushing.

V skeniranja ravnini na zunajmaternične sindrom ACTH izdelki imajo zvišane ravni kortikotropin vrednosti nad 200 pg / ml in rezultate selektivno določanje kortikotropin v različnih žilah. Pomembno vlogo pri diagnozi proizvodnji sindrom ektopična ACTH igra koncentracijsko razmerje ACTH dobljenega kateterizacijo s spodnje časovno sinusa, hkrati določiti ravni hormona v obodni smeri. Ta indikator za ektopične tumorje je 1,5 in nižji, v primeru Itenko-Cushingove bolezni pa se giblje od 2,2 do 16,7. Avtorji verjamejo, da je uporaba indeksa ACTH, pridobljenega v slabem časovnem sinusu, zanesljivejša kot v jugularni veni.

Za lokalno diagnozo ektopičnega tumorja se uporablja retrogradna kateterizacija spodnje in superiorne vene cave, krvavina iz desne in leve nadledvične žleze pa se odvzame ločeno. Študije o vsebnosti ACTH v teh vzorcih omogočajo odkrivanje ektopičnega tumorja.

Sindrom Zunajmaternična ACTH s tumorjem nadledvične sredice, z določitvijo ACTH v venske krvi, dobljenega v retrogradno kateterizacijo s spodnje vena cava zaznanega povzročil. Pokazalo se je, da tumor izloča ACTH in MCG. V veno, ki izhaja iz desne nadledvične žleze, je bila raven ACTH višja od leve. Opravljena je bila diagnoza: tumor desne nadledvične žleze. Histološka preiskava pokazala paraganglioma izvirajo iz nadledvične sredice in skorje nadledvične žleze hiperplazijo. Iskanje ektopična izločanje sindrom ACTH v mediastinuma, ščitnice, trebušne slinavke in drugih organov bo na voljo pri ugotavljanju ACTH v krvi, ki jo dobimo z odvajanjem pljuč in vranice venskega sistema. Če ektopično tumorji vključujejo hiperkortizolizma, običajno ni opaziti odziva hipofiza-nadledvična sistema na deksametazon, in metapyron lizinvazopressina. To je posledica dejstva, da je tumor samostojno izločajo ACTH, kar stimulira izločanje hormonov nadledvične skorje in povzroči, da hiperplazije. Hiperkortizolemija zavira izločanje hipofize ACTH. Zato je po uvedbi eksogenih kortikosteroidov (deksametazona) in ACTH poživil (metopirona in lizin-vazopresin) izločanja kortikotropin pri večini bolnikov s sindromom zunajmaternične proizvodnje ACTH ni aktiviran ali inhibiran. Vendar pa poročajo število primerov, ko so bolniki z ektopičnim ACTH tumorja sposobna zmanjšati raven krvi in 17-OKS v urinu po intravenski in peroralni uporabi visokih odmerkov deksametazona. Nekateri bolniki se odzivajo na dajanje metopiropona. Pozitivna reakcija na deksametazon in metopiropon je opazna, ko ekotični tumor izloča kortikoliberin. To je zaradi dveh razlogov: ohranjanje hipotalamusa, hipofize razmerja in možnost primarne tumorske celice odzivajo na metopiron, to je znižanje ravni kortizola v plazmi ...

Pri bolnikih z rakom debelega črevesa zazna CRH izdelkov, kar je spodbudilo hipofize kortikotrofy, in to je privedlo k ohranjanju sposobnosti hipofize, da se odzove na znižanje ravni kortizola, ki jih imenovanja metopirona povzročajo. Avtorji tudi predlagajo drugo razlago pozitivnega odziva bolnikov na to zdravilo. Faktor zniževanja kortikotropina, ki ga proizvaja ektopični tumor, spodbuja izločanje ACTH v njem, kar povzroča hiperplazijo nadledvične žleze. Hiperkortizolemija popolnoma zavira funkcijo hipotalamus-hipofize. Zato se zvišanje ACTH v odziv na metopiron ne pojavlja na ravni hipofize, temveč v tumorju (v tem primeru pri raku debelega črevesa). Podana je hipotetična shema možnih fizioloških razmerij v ekktopičnih tumorjih med hipotalamsko-hipofizno-nadledvičnim sistemom in tumorjem, ki proizvaja KRG-ACTH. Pod temi pogoji tumorski hormoni istočasno stimulirajo delovanje hipofize in nadledvičnih žlez v telesu pacienta. Tako na njihovo delovanje vpliva dvojna stimulacija - hipofiza ACTH in tumor. Načelo "povratnih informacij" ni izključeno med tumorjem in nadledvičnimi žlezami. Kompleksnost diagnoze sindroma ektopične produkcije ACTH je tudi, da v nekaterih tumorjih obstaja periodična izločanje kortikotropina in kortikosteroidov. Mehanizem tega pojava še ni bil v celoti raziskan, vendar je povezan z neenakomernim razvojem tumorja ali s krvavitvijo, ki se pojavlja v zunajmaterničnih tumorjih. Obstaja več primerov periodičnega izločanja hormonov s karcinoidnimi celicami pljuč, timusa in feohromocitoma.

Možno je, da cikličnost izločanja, ugotovljena pri tumorjih z ektopično produkcijo ACTH, vpliva na rezultate testov z deksametazonom in metopirom. Zato je razlaga pridobljenih podatkov včasih težka, na primer s paradoksičnim povečanjem kortikosteroidov pri imenovanju deksametazona.

Topična diagnoza ektopičnih tumorjev je zapletena. Poleg selektivne določitve ACTH se za ta namen uporabljajo različne metode rentgenskih preiskav in računalniška tomografija. Raziskave naj bi začele s študijo o prsnem košu kot regiji najpogostejše lokalizacije ektopičnih tumorjev. Za določitev glavne skupine tumorjev prsnega koša (pljuč in bronhijev) se uporablja tomografski pregled pljuč. Pogosto so žari raka jajčnikov tega organa zelo majhni, slabo in pozno diagnosticirani, pogosto po odstranitvi nadledvičnih žlez, 3-4 leta po pojavu sindroma. Medstinalni tumorji (tiomomi, kemodektomi) so običajno vidni na bočni radiografiji ali pa so ugotovljeni s pomočjo računalniške tomografije. Tumori ščitnice so odkriti pri skeniranju s ¹³¹ 1 ali tehnecijem kot "hladna" območja. V polovici primerov tumorjev, lokaliziranih v prsnem košu, se odkrije rak pljuč iz ovsenih celic, drugo mesto v pogostnosti tumorjev timusa, nato pa bronhialni karcinoid.

Diagnoza in zdravljenje bolnikov, pri katerih je ektopični ACTH sindrom povzročil pankreasni tumor, je kompleksen. Pogosto je tumor naključna ugotovitev. Simptomi bolezni imajo številne značilnosti. Tako je pri bolnikih s sindromom karcinoidnega in trebušne slinavke raka Cushingovim z več metastazami v nekaj mesecih razvil simptome Cushingovega sindroma so izraženi, katerega ena od manifestacij je hypokalemic alkaloza, hiperpigmentacija kože, progresivna mišična oslabelost. Močno znižanje kalija v serumu lahko pripišemo visoke hitrosti kortizola sekrecijo (10-krat večja kot pri zdravih) in kortikosterona (v 4-krat višja od normalne).

Diferencialna diagnoza sindroma ektopične produkcije ACTH. Klinične manifestacije hiperkortike so podobne pri različnih etiologiji bolezni - Izenko-Cushingove bolezni, tumorja nadledvične žleze - glukosteroma in ektopičnega AKTG-sindroma. Po 45 letih lahko sumite na drug vir hiperkortizma in ne na bolezen Itenko-Cushing. Intenzivna pigmentacija in izražena hipokalemija skoraj vedno ustrezata sindromu ektopične produkcije ACTH, čeprav pri 10% bolnikov pride do hiperpigmentacije v primeru Itenko-Cushingove bolezni. Pri bolnikih s tumorjem nadledvične skorje se nikoli ne pojavi. Izražena hipokalemija se lahko pojavi v primeru Izenko-Cushingove bolezni in pri glukosteroma pri hudih bolnikih.

Diferencialna diagnostična merila za hiperkortizijo

Kazalniki	Bolezni Itenko-Cushinga	Kortikosterom	Sindrom ektopične produkcije ACTH
Klinične manifestacije hiperkortizem	Izraženo	Izraženo	Lahko se izrazi v celoti
Starost bolnikov	Star 20-40 let	20-50 let	40-70 let
Melasma	Rahlo izražena, redka	Manjkajoče	Intenzivno
Kalij v plazmi	Normalno ali zmanjšano	Normalno ali zmanjšano	Znatno zmanjšano
ACTH v plazmi	Do 200 pg / ml	Ni določeno	100-1000 pg / ml
Kortizol v plazmi	Povečano za 2-3 krat	Povečano za 2-3 krat	Povečano 3-5 krat
17-OC v urinu	Povečano za 2-3 krat	Povečano za 2-3 krat	Povečano 3-5 krat
Reakcije deksametazona	Pozitivno ali negativno	Negativno	Pozitivno ali negativno
Reakcija na metoprimon	Pozitivno ali negativno	Negativno	Pozitivno ali negativno

Natančnejši diagnostični kriterij je določitev ACTH v plazmi. Z Isenko-Cushingovo boleznijo je raven hormonov pogosto povišana popoldan in ponoči ter se praviloma ne poveča nad 200 pg / ml. Pri bolnikih s tumorji nadledvične skorje se ACTH ne zazna ali ostane v normalnih mejah. Sindrom ektopične produkcije je pri večini bolnikov vsebnost adrenokortikotropnega hormona v ACTH indeksu nad 200 pg / ml. V Cushingove bolezni je pomembno zvišanje ACTH odkrita v vratne vene in časovno sinusa, pri zunajmaternične tumorjev, medtem ko je detekcija visoke koncentracije ACTH v veno odvisno od lokacije tumorja.

Vsebnost kortizola v plazmi in v urinu in 17 enako prepričljivimi ACS v urinu povečana s Cushingovim bolezni in glyukosteromah in bolnikih z ektopična ACTH proizvodov sindrom znatno povečala. Za diferencialno diagnozo so zelo pomembni testi z deksametazonom in metopirom.

Večina bolnikov z imenovanjem je bolezen, Cushingov na 2 mg deksametazona 4-krat na dan za 2 dni, je znižanje ravni 17-ACS v vsakdanjem urinu več kot 50%, vendar 10% bolnikov takšnega odziva ni opaziti. Z glukosteromi se ne pojavi zmanjšanje vsebnosti 17-ACS po dajanju deksametazona. Pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije je reakcija ACTH na deksametazon, tako kot pri adrenokortikalnih tumorjih, negativna, v nekaterih pa je lahko pozitivna. Reakcija na metopiron pri večini bolnikov z Isenko-Cushingovo boleznijo je pozitivna, pri 13% bolnikov pa je lahko negativna reakcija. Z glukosteromi - vedno negativen, z ektopičnimi tumorji, ponavadi negativen, vendar pri nekaterih bolnikih je tudi pozitiven.

V vseh primerih hiperkortizma ni težko najti vzroka, ki ga povzroča. Na primer, zelo težko je postaviti diferencialno diagnozo med karcinoma hipofize in sindromom ektopične produkcije ACTH. JD Fachinie et al. Opazili bolnika z malignim tumorjem hipofize, vendar s kliničnimi in laboratorijskimi podatki, kot v sindromu ektopične ACTH proizvodnje. V moški srednjih let v ozadju izgube teže opaziti porast krvnega tlaka, generalizirana melasma, hypokalemic alkaloza, hiperglikemija, znatno povečanje urina prostega kortizola in ACTH v plazmi. Raven kortizola v plazmi in 17-ACS v urinu se je paradoksalno povečal z dajanjem deksametazona in se je normalno spremenil z imenovanjem metopiropona. Vsebnost ACTH v žlezni in periferni veni je bila enaka. Pri pnevmenoencefalografiji in karotidni angiografiji je bil ugotovljen tumor turškega sedla s supraselarno rastjo. Pri histološkem pregledu odstranjenega tumorja je bil ugotovljen degraniziran bazofilni adenom hipofize s citološko sliko karcinoma. Tako je bila v tem primeru bolezen Itenko-Cushinga povzročena z malignim tumorjem hipofize.

Simptomi so bili enaki kot v sindromu ekktopične AKT proizvodnje. Podatki o pnevmatikafalografiji so omogočili pravilno diagnosticiranje.

Prav tako je težko razlikovati glukosterom od sindroma ektopične AKTK proizvodnje. DE Schteingart et al. Opisal bolnika pri starosti 41 let s kliniko sindroma Isenko-Cushing. Vzrok hiperkortizolemije je bil tumor nadledvične žleze, ki izloča ACTH. Zaznavanje hiperplastičnih nadledvičnih žlez in določitev ACTH v venah, ki so izhajale iz nadledvičnih žlez, so omogočile določitev tumorja nadledvične žleze.

Diferencialna diagnoza med Ithenko- Cushingovo boleznijo, glukosteromom in zunajmaternim tumorjem je včasih zelo težka. Pri nekaterih bolnikih jih je mogoče prenašati leta po adrenalektomiji. Za vse oblike hiperkortizma je potrebna prva diagnoza, saj je hiperkortizolemija velika nevarnost za telo. Ektopični tumor je značilen maligni sev in metastaz. Pozna diagnoza sindroma ektopične AKTK proizvodnje omejuje izvajanje ukrepov zdravljenja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]