Vzroki in patogeneza generalizirane lipodistrofije

Vzrok sindroma generalizirane lipodistrofije ni znan. Različni škodljivi dejavniki (okužba, travmatska poškodba možganov, kirurgija, nosečnost in porod, različne stresne situacije) lahko služijo kot spodbuda za razvoj bolezni. V nekaterih primerih vzroka bolezni ni mogoče ugotoviti. Obstajajo primeri tako prirojenega kot tudi pridobljenega sindroma generalizirane lipodistrofije. Bolezen se pojavlja predvsem pri ženskah in se v večini primerov kaže do 40 let.

Večina raziskovalcev se drži "osrednje" teorije o izvoru sindroma generalizirane lipodistrofije. Ta teorija je prepričljivo prikazana v rezultatih vrste znanstvenih študij, ki so bile izvedene v letih 1963-1972. LH Louis et al., Ti avtorji so iz urina bolnikov z generaliziranim sindromom lipodistrofije izolirali beljakovino, ki jim je sistematično dajala klinično sliko bolezni in jih dajala osebi, hipertrigliceridemiji, hiperglikemiji in hiperinzulinemiji. Po mnenju avtorjev ima ta snov izrazit učinek mobiliziranja maščob in ima hipofizni izvor. Izolirano in prečiščeno snov smo preučevali z metodo izoelektričnega fokusiranja. Ugotovljeno je bilo, da ni identičen nobenemu od znanih hormonov hipofize, čeprav ima fizikalno-kemijske lastnosti, podobne tej skupini beljakovinskih hormonov. V naslednjih letih so te študije odkrile isto snov v urinu nekaterih bolnikov s sladkorno boleznijo, v hipofizi pri psih in ovcah ter končno v adenohipofizi zdravih ljudi. Žal kvantitativno določanje opisanega peptida pri zdravih, diabetičnih bolnikih in bolnikih s sindromom generalizirane lipodistrofije ni bilo izvedeno, zato trenutno ni mogoče trditi, da njegova prekomerna vsebnost v telesu vodi do razvoja sindroma generalizirane lipodistrofije. Aminokislinsko zaporedje tega peptida je prav tako še vedno neraziskano. Študije, ki so jih opravili na našem inštitutu skupaj z Yu M. Keda, so pokazale, da ima plazma bolnikov z generaliziranim sindromom lipodistrofije dejansko povišano lipolitično aktivnost, kar govori v prid prisotnosti v krvi teh pacientov dejavnika z maščobilizacijskimi lastnostmi.

Predlaga se, da poveča sindrom generalizirane lipodistrofije izločanja rastnega hormona. Vendar pa je večina raziskovalcev ugotovila normalno raven GH v plazmi bolnikov. Študija hipofiznih rezerv rastnega hormona pri bolnikih s sindromom generalizirane lipodistrofije, ki je bila izvedena na Inštitutu za eksperimentalno endokrinologijo, ni odkrila nobenih odstopanj od norm pri eni od pregledanih žensk. Zato menimo, da kvantitativna kršitev izločanja rastnega hormona ni vključena v patogenezo sindroma generalizirane lipodistrofije. Hkrati ostaja odprto vprašanje izločanja rastnega hormona s spremenjenimi biološkimi lastnostmi, kot tudi vprašanje motenj metabolizma GH. Znano je, da obstaja fragment molekule človeškega rastnega hormona, ki ima izrazito aktivnost, ki mobilizira maščobe, vendar je popolnoma brez stimulacijskega učinka.

Nedavni dokazi kažejo, da se lahko glavni simptomi generalizirane lipodistrofije sprožijo, kadar se uporabljajo na kliniki za zdravljenje zaviralcev a-proteaze. Torej, Sagg A. Et al. Je pokazala, da uporaba teh zdravil pri bolnikih z AIDS-om razvije lipodistrofijo, hiperinzulinizem in presnovo ogljikovih hidratov, kar je tipična klinična slika generalizirane lipodistrofije. Mehanizmi razvoja teh simptomov še niso pojasnjeni.

Številni raziskovalci dajejo prednost "periferni" teoriji o genezi generalizirane lipodistrofije. Pomanjkanje odlaganja podkožnega maščevja je lahko po njihovem mnenju posledica encimske napake - prirojene odsotnosti trigliceridnih receptorjev na adipocitih in morda tudi drugih vzrokov. Zdi se, da se obe teoriji ne izključujeta. Najverjetneje je sindrom generalizirane lipodistrofije heterogen, saj vsak razlog, ki povzroča nezmožnost adipocitov za odlaganje nevtralnih maščob, avtomatično vodi do lipoatrofije, hiperlipidemije in kompenzacijske kronične endogene hiperinzulinemije z nadaljnjim razvojem hormonskih in presnovnih reakcij, ki tvorijo klinično bolezen.

Patogeneza generalizirane lipodistrofije

O patogenezi sindroma generalizirane lipodistrofije je malo znanega. Zaradi neznanih razlogov telo izgubi sposobnost, da v maščobnih skladiščih kopiči nevtralne maščobe, zaradi česar se razvije generalizirana lipoatrofija in značilna hiperlipidemija. Hkrati lipidi, očitno, prenehajo biti energetski substrat, njihova uporaba se znatno upočasni in edini način za odpravo jeter in prebavil. Obstajajo predpogoji za razvoj maščobnih jeter. Da bi obnovili odlaganje nevtralnih maščob v adipocite, se hiperinzulinemija pojavi še enkrat. Vendar pa ta reakcija kot kompenzacijska reakcija ne more normalizirati funkcionalne aktivnosti maščobnega tkiva. Posledica tega sta ostala kardinalna znaka sindroma generalizirane lipodistrofije - lipodistrofije in hiperlipidemije, združena hiperinzulinemija iz kompenzacijskega mehanizma pa se spremeni v nasprotno, kar prispeva k pospešitvi in povečanju sinteze lipidov v jetrih. Stanje se poslabša z dodajanjem insulinske rezistence z naknadnim pojavom insulinsko rezistentne hiperglikemije.

Kronična endogena hiperinzulinemija pri sindromu generalizirane lipodistrofije ima očitno kompleksen izvor. Kot so pokazale študije, opravljene pri osebah z zmerno toleranco ogljikovih hidratov, se v njih hiperinzulinemija razvije ne samo zaradi pretirane proizvodnje insulina s celicami trebušne slinavke, ampak tudi zaradi presnovnih motenj tega hormona. Običajno se v jetrih uniči 50-70% insulina. Zmanjšanje funkcionalne aktivnosti jetrnega tkiva v sindromu generalizirane lipodistrofije zaradi maščobne degeneracije vodi do zmanjšanja ekstrakcije insulina s hepatociti in povečanja vsebnosti insulina v periferni krvi. Kot je znano, je določen del razgradnje insulina receptorsko pogojen, in insulinski receptorji so očitno lahko rezervoar hormona v plazmi. Zato lahko rahlo zmanjšanje števila insulinskih receptorjev ali njihova afiniteta za insulin, ki se pojavi pri sindromu generalizirane lipodistrofije, prispeva tudi k povečanju koncentracije hormona v krvi.

Naša opazovanja so nam omogočila, da delno pojasnimo razvoj številnih kliničnih znakov pri sindromu generalizirane lipodistrofije. Na primer, lahko razložimo hipertrofijo skeletnih mišic, zmerno prognatizem, visceromegalijo, nadaljevanje rasti pri številnih bolnikih v odrasli dobi, prekomerni razvoj podkožnega maščevja, kjer se še vedno lahko deponira (v predelu obraza in vratu pri približno polovici naših bolnikov). Kot je navedeno zgoraj, prisotnost kronične endogene hiperinzulinemije. Insulin ima izrazito anabolno in nekaj rastno aktivnost. Poleg tega obstajajo predlogi o možnem učinku presežka insulina, ki kroži v krvi, na specifične receptorje tkiva rastnih faktorjev, podobnih insulinu, ki imajo kemijsko strukturo, podobno insulinu. Dobljeni so bili eksperimentalni podatki o navzkrižni interakciji med insulinom in insulinu podobnimi rastnimi faktorji s specifičnimi receptorji.

V zvezi s tem so zanimiva naša opažanja o razmerju med hiperinzulinemijo in funkcionalnim stanjem jajčnikov ter hiperinzulinemijo in izločanjem prolaktina. Izvedene čezmorske klinične študije so odkrile neposredno povezavo med nivojem testosterona in vsebnostjo insulina v krvi žensk s policistično boleznijo jajčnikov. Hkrati obstajajo eksperimentalni podatki, ki kažejo sposobnost inzulina, da stimulira izločanje androgenov s tkivom jajčnikov v stromu in človeku.

Dela E. I. Adashija s sod. Vloga insulina pri modeliranju je bila prikazana v povezavi z občutljivostjo anteriornega hipofize na hormon, ki sprošča gonadotropin. Isti avtorji so ugotovili neposreden stimulacijski učinek insulina na laktotrofe in gonadotropne adenohipofize. Obstajajo tudi klinični podatki o razmerju med prolaktinom in hipersekrecijo insulina. Tako je bila pri ženskah z zmerno hiperprolaktinemijo ugotovljeno znatno povečanje ravni imunoreaktivnega insulina po obroku. Ti podatki kažejo na kompleksno genezo hipotalamično-hipofizno-jajčnih motenj pri sindromu generalizirane lipodistrofije.

V. G. Baranov et al. Razmislite o generaliziranem sindromu lipodistrofije kot vrsti sindroma policističnih jajčnikov. Glede na resnično tesno povezavo med sindromom generalizirane lipodistrofije in funkcionalnim stanjem jajčnikov se s tem stališčem ne moremo strinjati. Sindrom policističnih jajčnikov s sindromom generalizirane lipodistrofije je sekundarni in ga povzroča hiperinzulinemija. V literaturi so opisani številni sindromi najmočnejše insulinske rezistence (vključno s generaliziranim sindromom lipodistrofije), ki jih pogosto spremlja policistična bolezen jajčnikov. Dejstvo, da se hiperandrogena disfunkcija jajčnikov razvija le pri nekaterih bolnikih s generaliziranim sindromom lipodistrofije, kaže na neodvisnost sindroma generalizirane lipodistrofije kot nozološke oblike. Morfološka študija bolnikov z generaliziranim sindromom lipodistrofije, ki je bila operirana zaradi hiperandrogenizma jajčnikov, ki jo je opravil M. E. Bronstein, je pokazala izrazit stromalni tekomatoz z značilnimi morfološkimi značilnostmi, ki se pojavljajo le pri generaliziranem sindromu lipodistrofije. Zato bi bilo po našem mnenju pravilno, če ne bi upoštevali sindroma generalizirane lipodistrofije kot variacije Stein-Leventhalovega sindroma, ampak nasprotno, hiperandrogeno disfunkcijo jajčnikov, opaženo pri sindromu generalizirane lipodistrofije, je treba obravnavati kot posebno obliko policističnega jajčnika.

[1], [2], [3], [4]

Patologija generalizirane lipodistrofije

Pri izvedbi morfološke študije adipocitov pri bolnikih z generaliziranim sindromom lipodistrofije so na mestih lipoatrofije našli nezrele maščobne celice. Ko so te celice presadili zdravim ljudem, so transplantirani adipociti zoreli in začeli normalno delovati, pri čemer so tvorili maščobno tkivo. Sindrom generalizirane lipodistrofije zaznamujejo hipertrofija in hiperplazija endokrinih žlez in notranjih organov, prava hipertrofija skeletnih mišic, odebelitev sklepnega hrustanca, kapsule in vezi.

[5], [6], [7]