Cepljenje proti humanemu papiloma virusu (HPV)

Od več kot 120 vrst humanega papiloma virusa jih več kot 30 okuži genitalni trakt. Okužba žensk s HPV je najpomembnejši dejavnik pri razvoju raka materničnega vratu, HPV je bil odkrit v 99,7 % biopsij tako pri ploščatoceličnem karcinomu kot pri adenokarcinomu. Cepljenje proti humanemu papiloma virusu (HPV) je znatno zmanjšalo pojavnost raka materničnega vratu.

Razvoj raka materničnega vratu kot posledica okužbe s HPV poteka skozi vrsto histoloških predhodnikov - mukozno intraepitelno neoplazijo 2. in 3. stopnje (CIN 2/3) ter adenokarcinom in situ (AIS). HPV lahko povzroči intraepitelno neoplazijo vulve (VIN 2/3) in vagine (VaIN 2/3) ter predstavlja 35–50 % vseh primerov raka na tej lokaciji. HPV povzroča tudi raka penisa, anusa in ustne votline.

Okužba s HPV se pojavi z začetkom spolne aktivnosti, njena intenzivnost pa se povečuje s številom spolnih partnerjev. Na Danskem so okužbo s HPV odkrili pri 60 % pregledanih v starosti 15–17 let, okužba s HPV pa se s starostjo zmanjšuje. Večina primerov okužbe je subkliničnih, vendar pogosto spremembe na okuženih sluznicah napredujejo v razvoj papiloma ali raka.

Vsi HPV so razdeljeni v dve skupini: z visokim in nizkim onkogenim tveganjem. Skupina z visokim tveganjem vključuje tipe virusov 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82. V Evropi so najpogostejši tipi onkogenih virusov tipa 16 in 18, ki so bili odkriti v 85 % primerov raka materničnega vratu. Manj pogosti so onkogeni tipi 31, 33, 45, 52.

Skupina z nizkim onkogenim tveganjem vključuje HPV tipa 6 in 11, ki sta odgovorna za 90 % primerov genitalnih kondilomatoz (letno se po vsem svetu registrira približno 30 milijonov novih primerov kondilomatoze); ta tipa lahko povzročita le nizko stopnjo intraepitelijske neoplazije materničnega vratu (CIN 1). Ista tipa HPV povzročata ponavljajočo se respiratorno papilomatozo (RRP) pri otrocih in odraslih ter znaten delež kožnih bradavic.

Rak materničnega vratu je drugi najpogostejši maligni tumor reproduktivnih organov pri ženskah, takoj za rakom dojke. Vsako leto po vsem svetu diagnosticirajo približno 470.000 novih primerov raka materničnega vratu, kar predstavlja 14,2 % vseh malignih neoplazem pri ženskah.

Rak materničnega vratu je pomemben problem ruskega zdravstva; leta 2004 je bil registriran pri 12.700 ženskah - približno 5 % vseh malignih tumorjev in 31 % malignih neoplazem ženskih spolnih organov (12 na 100.000 žensk) - 5. mesto v strukturi onkoloških bolezni.

Imunost in učinkovitost cepiva proti humanemu papiloma virusu

Ker se rak materničnega vratu lahko razvije šele po 15–20 letih od trenutka okužbe, se učinkovitost cepiv ocenjuje po imunskem odzivu in zmanjšanju pogostosti predrakavih sprememb na sluznici (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Obe cepivi povzročita nastanek nevtralizirajočih protiteles v titrih, ki so precej višji od tistih zaradi naravne okužbe. Cepivo proti HPV Gardasil povzroči nastanek specifičnih protiteles proti 4 tipom HPV v zaščitnem titru pri več kot 99 % cepljenih oseb (z negativno serologijo in DNK virusov cepiva v času cepljenja) za obdobje vsaj 5 let. Geometrična povprečja titrov (v cLIA) pri mladostnikih obeh spolov so bila dvakrat višja kot pri ženskah, starih od 15 do 26 let.

Cepivo Cervarix povzroči nastanek specifičnih protiteles proti HPV tipoma 16 in 18 v zaščitnem titru pri vseh seronegativnih cepljenih ženskah, starih od 15 do 25 let, največji titer je bil zaznan v 7. mesecu, protitelesa v zaščitnem titru pa trajajo vsaj 6,4 leta (76 mesecev) po cepljenju. Pri mladostnicah, starih od 10 do 14 let, so bili titri protiteles po cepljenju dvakrat višji.

Pri posameznikih, ki niso okuženi s cepivnimi sevi, sta obe cepivi 96–100 % učinkoviti pri preprečevanju okužbe s cepivnimi tipi HPV in njihove perzistencije ter 100 % učinkoviti proti spremembam sluznice, ki jih ti povzročijo. V cepljenih skupinah praktično niso zabeležili primerov predrakavih sprememb materničnega vratu ali genitalnih kondilomatoz. To še enkrat poudarja pomen začetka cepljenja pred spolno izkušnjo.

V študiji učinkovitosti pri velikih (več kot 18.000) skupinah žensk s povprečno dvema spolnima partnerjema je cepivo Gardasil pokazalo učinkovitost (pri predhodno neokuženih ženskah) proti CIN1, ki je znašala 100 % za HPV 16 in 95 % za HPV 18, ter proti CIN 2/3 - 95 % za oba serotipa. Za cepivo Cervarix so bile te številke 94 % in 100 % za CIN1 ter 100 % za CIN 2/3. V skupini žensk, seropozitivnih (vendar DNA negativnih) za HPV 16 in 18, ki so prejemale placebo, so opazili razvoj tako kondilomov kot predrakavih sprememb na sluznici materničnega vratu (dokaz ponovne okužbe), medtem ko med cepljenimi (tako s cepivom Gardasil kot s cepivom Cervarix) niso odkrili nobenega primera CIN 2. To kaže, da naravni imunski odziv ni vedno zadosten za preprečevanje patoloških sprememb in da ga lahko cepljenje okrepi do zaščitne ravni.

Učinkovitost cepiv se poveča tudi zaradi navzkrižnega vpliva na HPV, ki ni del cepiva. Cepivo Gardasil je učinkovito (do 75 %) proti spremembam CIN 2/3 in AIS, ki jih povzroča onkogeni HPV tip 31, in zmerno (30–40 %) proti HPV tipom 33, 39, 58, 59.

Uporaba adjuvansa AS04 v cepivu Cervarix je v celotni študiji vsaj dvakrat povečala titer protiteles in zagotovila visoko učinkovitost tudi proti patologiji, ki jo povzročajo virusi, ki niso del cepiva. Cepivo je pri predhodno neokuženih posameznikih zagotovilo 42-odstotno zmanjšanje pogostosti perzistentne okužbe (v 6 mesecih) s HPV 31, za 83 % s HPV 45 in za 41 % s HPV 31/33/45/52/58. Navzkrižna zaščita v celotni skupini cepljenih posameznikov (katerih status HPV pred cepljenjem ni bil določen) proti okužbi s HPV 31 je bila 54-odstotna, proti HPV 45 pa 86-odstotna.

Visoke stopnje učinkovitosti, o katerih poročajo v literaturi, veljajo za posameznike, ki v času cepljenja niso bili okuženi s HPV, značilnim za cepivo, in so prejeli 3 odmerke cepiva. V primeru praktične uporabe cepiva pri skupini žensk z neznanim statusom HPV, od katerih so nekatere lahko bile okužene s HPV ali so imele na začetku cepljenja spremembe na sluznici, bo učinkovitost odvisna od starosti cepljene osebe, njenih spolnih izkušenj, pa tudi od števila danih odmerkov cepiva in časa, ki je pretekel od cepljenja. Ob upoštevanju žensk, starih od 16 do 26 let, ki so prejele vsaj 1 odmerek cepiva in so vsaj enkrat prišle na pregled (ITT - intent-to-treat), je bila stopnja učinkovitosti za CIN 2/3 in AIS, ki ju povzročata HPV 16 in 18, 44 % za obe cepivi in 17 % za spremembe, ki jih povzroča kateri koli tip virusa.

Takšen zmeren rezultat cepljenja žensk v rodni dobi je razložen s prisotnostjo okužbe s HPV pred cepljenjem, pa tudi s kratkim obdobjem opazovanja (le 15 mesecev po prvem odmerku), kar še enkrat poudarja potrebo po cepljenju mladostnikov, ki nimajo spolnih izkušenj.

Cepivo proti humanemu papiloma virusu

Povezava raka materničnega vratu z okužbo s HPV ga je uvrstila med bolezni, ki jih je mogoče nadzorovati z metodami imunoprofilakse. Za ustvarjanje cepiv se uporabljajo najbolj imunogeni virusni proteini (fuzijski proteini L1 in L2), pridobljeni z genskim inženiringom; s samosestavljanjem se pretvorijo v virusom podobne delce (VLP), ki ne vsebujejo DNK, torej ne povzročajo okužbe. Cepiva niso terapevtska in ne vplivajo na trenutno okužbo.

V Rusiji sta registrirani dve cepivi proti HPV, ki se razlikujeta po tipični sestavi in pomožnih snoveh. Obe cepivi preprečujeta razvoj sprememb, povezanih z vplivom HPV tipov 16 in 18 – za evropsko populacijo to preprečuje več kot 80 % primerov raka materničnega vratu; k temu je treba dodati še primere raka, ki ga povzročajo drugi – navzkrižno reaktivni onkogeni serotipi. Cepivo Gardasil prepreči vsaj 90 % primerov kondilomatoze.

Cepiva proti papilomavirusom

Cepivo	Sestavljeno	Odmerjanje
Gardasil - štirivalentni, Merck, Sharp in Dome, ZDA	1 odmerek (0,5 ml) vsebuje beljakovine L1 tipov 6 in 18 (po 20 mcg), 11 in 16 (po 40 mcg), sorbent - amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat	Daje se mladostnikom, starim od 9 do 17 let, in ženskam, starim od 18 do 45 let, intramuskularno po 0,5 ml po shemi 0-2-6 mesecev, vključno s sočasnim cepljenjem proti hepatitisu B.
Cervarix - dvovalentno, GlaxoSmith Kpain. Belgija	1 odmerek (0,5 ml) vsebuje proteina L1 tipa 16 in 18 (po 20 mcg) ter adjuvans AS04 (50 mcg 3-0-desacil14-monofosforil lipida A, 0,5 mg aluminija, 0,624 mg dihidrogenfosfat dihidrata)	Deklicam od 10. leta starosti in ženskam intramuskularno po 0,5 ml po shemi 0-1-6 mesecev.

Cepiva proti HPV so na voljo v vialah in brizgah za enkratno uporabo po 0,5 ml (1 odmerek), shranjenih pri temperaturi 2–8 °C na mestu, zaščitenem pred svetlobo; ne zamrzujte.

Cepiva proti HPV so vključena v koledarje imunoprofilakse vodilnih gospodarsko razvitih držav. Ker se največji učinek vsakega cepljenja doseže pred stikom z okužbo, je priporočljivost cepljenja pred začetkom spolne aktivnosti nesporna, še posebej ker je serološki odziv pri mladostnikih višji kot pri ženskah. V Kanadi, Avstriji in Belgiji se cepljenje začne pri starosti 9-10 let, v ZDA, Avstraliji in 11 evropskih državah pa pri starosti 11-12 let. Poleg tega 5 držav priporoča cepljenje žensk do starosti 18-20 let, v 3 pa do 25 let. Podatki o ohranjanju dokaj visoke stopnje prenosa HPV v starosti 25-45 let kažejo na upravičenost cepljenja žensk v tej starosti.

Glede na to, da okužba moških igra vlogo pri širjenju HPV, se preučuje tudi predlog za cepljenje mladostnikov moškega spola, čeprav matematično modeliranje kaže majhno povečanje učinkovitosti, če se doseže visoka stopnja precepljenosti žensk.

Pred vključitvijo v koledar je treba cepljenje izvajati prostovoljno prek centrov za imunoprofilakso in centrov za adolescentno medicino, pa tudi na regionalni ravni, predvsem v regijah z visoko stopnjo raka materničnega vratu.

Kontraindikacije za cepljenje proti humanemu papiloma virusu

Preobčutljivost na sestavine cepiva proti HPV, preobčutljivostne reakcije na prejšnji odmerek cepiva.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Neželeni učinki cepiva proti humanemu papiloma virusu

Najpogosteje so zabeleženi bolečina na mestu injiciranja in glavobol, kratkotrajno povišanje temperature, slabost, bruhanje, mialgija, artralgija. V nekaterih primerih se lahko razvijejo omotica, izpuščaji, srbenje, vnetje medeničnih organov, katerih pogostost ne presega 0,1 %. V cepljeni in kontrolni skupini se število zanositev, spontanih splavov, živorojenih otrok, zdravih novorojenčkov in prirojenih anomalij ni razlikovalo. Število primerov avtoimunskih bolezni, perifernih nevropatij, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom, in demielinizacijskih procesov pri cepljenih osebah se ni razlikovalo od števila primerov v celotni populaciji.

Možnost dajanja cepiva proti HPV skupaj s cepivom proti hepatitisu B je bila dokazana; preučuje se v povezavi s cepivoma Menactra, Boostrix in drugimi cepivi.