Rak materničnega vratu

Rak materničnega vratu je izjemno redek ob prisotnosti normalnega epitelija. Displazija in/ali preinvazivni rak sta pogosta predhodnika te bolezni. Rak materničnega vratu je tretja najpogostejša maligna bolezen pri ženskah po vsem svetu in ostaja vodilni vzrok smrti pri ženskah v državah v razvoju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Število smrti zaradi raka materničnega vratu se vsako leto zmanjšuje, vendar v državah v razvoju bolezen še vedno vsako leto ubije 46.000 žensk, starih od 15 do 49 let, in približno 109.000 žensk, starih 50 let ali več.

[ 4 ], [ 5 ]

Vzroki rak materničnega vratu

Humani papiloma virus (HPV) je glavni vzrok raka materničnega vratu.

HPV je heterogena skupina virusov z zaprto krožno dvoverižno DNK. Virusni genom kodira 6 proteinov (E1, E2, E3, E4, E6 in E7), ki delujejo kot regulatorni proteini, in dva nedavno odkrita proteina (L1 in L2), ki tvorita virusno kapsido.

Trenutno je znanih približno 115 različnih genotipov HPV. Več kot 90 % vseh primerov raka materničnega vratu po svetu povzroča 8 tipov HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 in 58. Trije tipi – 16, 18 in 45 – povzročajo 94 % adenokarcinomov materničnega vratu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Dejavniki tveganja

• Vrsta in trajanje okužbe s papilomavirusom.
• Oslabljena imunost (npr. slaba prehrana, imunosupresija in okužba z virusom HIV).
• Okoljski dejavniki (npr. kajenje in pomanjkanje vitaminov).
• Slab dostop do rutinskih pregledov.
• Zgodnja starost ob prvem spolnem odnosu in veliko število spolnih partnerjev.

Genetska predispozicija

Genetske spremembe v več razredih genov so povezane z rakom materničnega vratu. Faktor tumorske nekroze (TNF) je vključen v začetek celične apoptoze, geni TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 in TNF G-308A pa so povezani z večjo incidenco. Polimorfizem gena TP53 je povezan s povečano incidenco okužbe s HPV, ki se pogosto transformira v raka materničnega vratu.

Gen za kemokinski receptor 2 (CCR2) na kromosomu 3p21 in gen Fas na kromosomu 10q24.1 lahko vplivata tudi na genetsko dovzetnost za raka materničnega vratu, verjetno z oslabitvijo imunskega odziva na HPV.

Gen Casp8 (znan tudi kot FLICE ali MCH5) ima polimorfizem v promotorski regiji, ki je povezan z zmanjšanim tveganjem za raka materničnega vratu.

[ 12 ], [ 13 ]

Simptomi rak materničnega vratu

Najpogostejši simptomi raka materničnega vratu so:

• Nenormalna vaginalna krvavitev.
• Vaginalno nelagodje.
• Neprijeten vonj in izcedek iz nožnice.
• Motnja uriniranja.

Preinvazivni rak materničnega vratu (Ca in situ) je patologija cervikalnega epitelija, v celotni debelini katerega so histološki znaki raka, izguba stratifikacije in polarnosti, vendar ni invazije v spodaj ležečo stromo. Ca in situ je v stanju dinamičnega ravnovesja, to je "kompenziran" rak.

Prevladujoča lokalizacija preinvazivnega raka je meja med stratificiranim ploščatim in stebričastim epitelijem (pri mladih ženskah - območje zunanjega ustja, v pred- in postmenopavzalnem obdobju - cervikalni kanal). Glede na strukturne značilnosti celic ločimo dve obliki raka in situ - diferencirano in nediferencirano. Pri diferencirani obliki raka imajo celice sposobnost zorenja, za nediferencirano obliko pa je značilna odsotnost znakov stratifikacije v epitelijski plasti.

Simptomi predinvazivnega raka materničnega vratu nimajo specifičnih znakov. V nekaterih primerih so opazne bolečine v spodnjem delu trebuha, levkoreja in krvav izcedek iz genitalnega trakta.

Mikroinvazivni rak materničnega vratu je relativno kompenzirana in nizko agresivna oblika tumorja, ki zavzema vmesni položaj med intraepitelialnim in invazivnim rakom.

Mikrokarcinom, tako kot rak in situ, je predklinična oblika malignega procesa in zato nima specifičnih kliničnih znakov.

Glavni simptomi invazivnega raka so bolečina, krvavitev in levkoreja. Bolečina je lokalizirana v križnici, ledvenem predelu, danki in spodnjem delu trebuha. Pri razširjenem raku materničnega vratu s poškodbo parametrijskega tkiva in medeničnih bezgavk se lahko bolečina širi v stegno.

Krvavitev iz genitalnega trakta se pojavi kot posledica poškodbe lahko poškodovanih majhnih žil tumorja (med potenjem, defekacijo, dvigovanjem uteži, vaginalnim pregledom)

Levkoreja je serozne ali krvave narave, pogosto z neprijetnim vonjem; pojav levkoreje povzroči odpiranje limfnih žil med razpadom tumorja.

Ko se rak razširi na mehur, se pojavijo pogosti nagoni in pogosto uriniranje. Stiskanje sečevoda vodi do nastanka hidro- in pionefroze ter posledično do razvoja uremije. Ko tumor prizadene danko, se pojavi zaprtje, v blatu se pojavi sluz in kri ter nastanejo vaginalno-rektalne fistule.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Faze

• Stadij 0 - predinvazivni rak (Ca in situ).
• Stadij 1a - tumor je omejen na maternični vrat in invazija v stromo ni večja od 3 mm (premer tumorja ne sme presegati 1 cm) - mikroinvazivni rak
• Stadij 1b - tumor je omejen na maternični vrat z invazijo več kot 3 mm
• Stadij 2a - rak infiltrira nožnico, ne da bi se razširil na njeno spodnjo tretjino in/ali se razširi na telo maternice
• Stadij 2b - rak infiltrira parametrij na eni ali obeh straneh, ne da bi se razširil na medenično steno
• Stadij 3a - rak infiltrira spodnjo tretjino vagine in/ali so prisotne metastaze v materničnih prilogah, regionalne metastaze so odsotne.
• Stadij 3b - rak infiltrira parametrij na eni ali obeh straneh do medenične stene in/ali so prisotne regionalne metastaze v medeničnih bezgavkah in/ali sta zaradi stenoze ureterja ugotovljeni hidronefroza in nedelujoča ledvica.
• Stadij IVa - rak se je razširil na mehur in/ali danko
• Stadij IVb - določene so oddaljene metastaze zunaj medenice

Mednarodna klasifikacija raka materničnega vratu po sistemu TNM (1989)

T - tumorsko stanje

• Tis - karcinom in situ
• T1 - Rak materničnega vratu, omejen na maternico
  • T1a - rak se diagnosticira le mikroskopsko
    • T1a1 - minimalna stromalna invazija
    • T1a2 - globina < 5 mm, vodoravno < 7 mm
  • T1b - tumor je večji od T1a2
• T2 - razširila se je v maternico, ne pa v medenične stene ali spodnjo tretjino nožnice
  • T2a - brez poškodbe parametrija
  • T2b - s poškodbo parametrija
• T3 - prizadeta je spodnja tretjina vagine ali se širi na medenično steno, hidronefroza
  • T3a - prizadeta je spodnja tretjina vagine
  • T3b - razširitev na medenično steno (hidronefroza)
• T4 - prizadeta je sluznica mehurja, danke, razširjena preko medenice

N - Regionalne bezgavke

• NX - nezadostni podatki za oceno stanja regionalnih bezgavk
• N0 - ni znakov metastaz v regionalnih bezgavkah
• N1 - metastaze v regionalnih bezgavkah

M - Oddaljene metastaze

• Mx - nezadostni podatki za določitev oddaljenih metastaz
• M0 - brez znakov metastaz
• M1 - obstajajo izolirane metastaze

Diagnostika rak materničnega vratu

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnoza preinvazivnega raka materničnega vratu

Glavne metode za diagnosticiranje preinvazivnega raka so kolposkopija, citološki in histološki pregledi.

• Kolposkopija. Za predinvazivni rak so značilne spremembe, ki ustrezajo atipičnemu epiteliju in atipičnim žilam.
• Citološki pregled. Pri karcinomu in situ se odkrijejo znaki hude displazije in limfoidne infiltracije z atipičnimi ploščatoceličnimi epitelijskimi celicami.
• Histološki pregled omogoča odkrivanje atipičnega epitelija brez poškodbe celovitosti bazalne membrane in s tem postavitev dokončne diagnoze.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnoza mikroinvazivnega raka materničnega vratu

• Kolposkopija. Spremembe v vaginalnem delu materničnega vratu so opažene v obliki atipičnega epitelija.
• Citološki pregled. Pri mikrokarcinomu se diagnosticirajo znaki izrazite displazije in atinije celičnega ozadja.
• Histološki pregled. Študija mikropreparatov razkriva kršitev integritete bazalne membrane, vnos posameznih tumorskih celic in njihovih skupin v spodnje plasti; invazija malignih elementov ne presega 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Diagnoza invazivnega raka materničnega vratu

Pregled materničnega vratu v ogledalih. Pregled bolnic se začne s pregledom materničnega vratu v ogledalih. Da bi preprečili poškodbo organa, ki ga je prizadel tumor, se maternični vrat razkrije s pomočjo žlicastega ogledala in dvigala. V primeru eksofitne oblike raka se odkrijejo rdečkaste grudaste tvorbe s sivimi področji nekroze.

Za endofitsko obliko je značilno povečanje in odebelitev materničnega vratu, razjede v predelu zunanjega ustja.

Kolposkopija. Pri eksofitni obliki raka se vizualizirajo rumeno-rdeče formacije z jasno konturiranimi perifernimi žilami v obliki spirale. Pri endofitni obliki se tumor določi kot krater z neravnimi robovi in bradavičastim dnom, prekritim z nekrotičnimi masami.

Schillerjev test ni specifičen za diagnozo raka materničnega vratu, saj omogoča le razlikovanje med normalnimi in patološko spremenjenimi območji vaginalnega dela materničnega vratu.

Kolpomikroskopija pomaga ugotoviti polimorfizem celic in njihovih jeder z neurejeno razporeditvijo celičnih elementov. Citološki pregled razkrije veliko število atipičnih celic.

Histološki pregled biopsije materničnega vratu je ključnega pomena pri diagnozi malignih procesov. Natančnost patomorfološkega pregleda je odvisna od metode pridobivanja materiala za preiskavo. Zato je treba biopsijo izvajati namensko pod nadzorom kolposkopije.

Metastaze raka materničnega vratu in njihova diagnostika. Rak materničnega vratu se širi predvsem po limfnem sistemu; v končni fazi bolezni se lahko limfatična pot širjenja raka kombinira s hematogeno potjo. Za odkrivanje metastaz raka materničnega vratu se uporabljajo kromolimfografija, izločevalna urografija, rektoskopija, računalniška tomografija in NMR spektroskopija.

[ 35 ]

Zdravljenje rak materničnega vratu

Zdravljenje raka materničnega vratu se razlikuje glede na stadij bolezni:

• Stadij 0: Karcinom in situ (stadij 0) - lokalno zdravljenje, laserska ablacija, kriokirurgija, izrezovanje patološkega območja; prednostna je kirurška odstranitev patološkega območja.
• Stadij IA1: Prednostno zdravljenje za stadij IA1 je operacija; popolna histerektomija, radikalna histerektomija in konizacija.
• Stadij IA2, IB, IIA: Kombinirana zunanja brahiterapija z žarkom in radikalna histerektomija z medenično limfadenektomijo pri bolnicah z boleznijo stadija IB ali IIA; radikalna vaginalna traheektomija z disekcijo medeničnih bezgavk.
• Stadij IIB, III ali IVA: Kemoterapija s cisplatinom in obsevanjem.
• Stadij IVB in ponavljajoči se rak: Paliativna personalizirana terapija; radioterapija se uporablja za zaustavitev krvavitve in zmanjšanje bolečine; sistemska kemoterapija se uporablja za več metastaz.

Zdravljenje preinvazivnega raka materničnega vratu

Metoda izbire pri zdravljenju bolnic s preinvazivnim rakom materničnega vratu je konusna elektroekscizija. Indikacije za radikalni kirurški poseg - ekstirpacijo maternice - so:

1. starost nad 50 let;
2. prevladujoča lokalizacija tumorja v cervikalnem kanalu;
3. pogosta anaplastična varianta z vraščanjem v žleze;
4. odsotnost območij brez tumorskih celic v vzorcu, odstranjenem med predhodno konizacijo;
5. nezmožnost izvedbe široke ekscizije;
6. kombinacija preinvazivnega raka z drugimi boleznimi spolnih organov, ki zahtevajo kirurški poseg;
7. ponovitev tumorja.

Če obstajajo kontraindikacije za kirurško zdravljenje, se izvede intrakavitarno gama obsevanje.

Zdravljenje mikroinvazivnega raka materničnega vratu

Metoda izbire pri zdravljenju mikrokarcinoma je ekstrafascialna ekstirpacija maternice, ob prisotnosti kontraindikacij za kirurški poseg - intrakavitarna terapija maternice. Široka konizacija za zdravljenje preinvazivnega raka se uporablja za kombinacijo indikacij:

1. starost pod 40 let;
2. zgodnja stromalna invazija (do 1 mm);
3. odsotnost tumorskih celic v distalnih predelih biopsije;
4. visoko diferencirana oblika raka, omejena na ektocerviks;
5. možnost dinamičnega, kliničnega, citološkega in kolposkopskega nadzora.

Zdravljenje invazivnega raka materničnega vratu

• 1b. faza - kombinirano zdravljenje v dveh variantah: daljinsko ali intrakavitarno obsevanje, ki mu sledi razširjena ekstirpacija maternice z dodatki ali razširjena ekstirpacija maternice, ki ji sledi daljinska gama terapija. Ob prisotnosti kontraindikacij za kirurški poseg - kombinirana radioterapija (daljinsko in intrakavitarno obsevanje).
• 2. faza - v večini primerov se uporablja kombinirana metoda obsevanja; kirurško zdravljenje je indicirano za tiste bolnike, pri katerih radioterapije ni mogoče izvesti v celoti, stopnja lokalnega širjenja tumorja pa omogoča radikalni kirurški poseg.
• 3. faza - radioterapija v kombinaciji s splošnim krepilnim in razstrupljevalnim zdravljenjem.
• 4. faza - simptomatsko zdravljenje.

Avgusta 2014 je FDA odobrila bevacizumab (Avastin) za zdravljenje napredovalega (metastatskega) raka materničnega vratu. Zdravilo je odobreno za kombinirano kemoterapijo s paklitakselom in cisplatinom ali paklitakselom in topotekanom.

Preprečevanje

1. Sistematična, znanstveno utemeljena propaganda med ženskami o potrebi po rednih zdravniških pregledih za odkrivanje zgodnjih faz tumorjev.
2. Preventivni pregledi žensk, od 30. leta starosti dalje, vključno s citološkimi preiskavami vaginalnih brisov.
3. Zdravniški pregled žensk s pridruženimi boleznimi materničnega vratu.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Napoved

Prognoza za raka materničnega vratu je individualna in odvisna od morfološke strukture tumorja in stopnje širjenja malignega procesa. Z ustreznimi ukrepi zdravljenja je petletno preživetje bolnic z mikrokarcinomom 80-90 %, rakom materničnega vratu v I. stadiju - 75-80 %, v II. stadiju - 60 %, v III. stadiju - 35-40 %.

Zdravljenje bolnic z rakom materničnega vratu, povezanim z nosečnostjo. Pri izbiri taktike zdravljenja nosečnic z rakom materničnega vratu se upošteva, da nosečnost spodbuja rast malignih celic.

Odkrivanje preinvazivnega raka v prvem trimesečju nosečnosti je indikacija za njegovo prekinitev z obvezno kiretažo cervikalnega kanala in kasnejšo konizacijo materničnega vratu; v drugem in tretjem trimesečju se nosečnost lahko ohrani do predvidenega roka z dinamičnim kolposkopskim in citološkim nadzorom.

Pri raku stadija Ib in II v prvem in drugem trimesečju se izvede podaljšana ekstirpacija maternice z dodatki, ki ji sledi radioterapija; v tretjem trimesečju nosečnosti zdravljenje raka materničnega vratu poteka po carskem rezu.

Bolnice z rakom tretje stopnje se v prvem in drugem trimesečju nosečnosti podvržejo prekinitvi nosečnosti ali amputaciji maternice s poznejšo radioterapijo; v tretjem trimesečju nosečnosti - carskemu rezu, amputaciji maternice, kombinirani radioterapiji.

[ 39 ], [ 40 ]