Cepljenje proti rotavirusni okužbi

Človeški rotavirus je član družine RNA virusov, ki okužijo živali. Glavni serotipi rotavirusov, ki krožijo v Evropi, so G1P (50–75 %), G4P (5–50 %), G3P in G2P (1–25 %); v zadnjih letih je serotip G9P (9–39 %) postal vse pogostejši. V Afriki so najpogostejši serotipi P.

Okužba z rotavirusi je glavni vzrok akutnega gastroenteritisa; do 5. leta starosti ga skoraj vsi otroci prebolijo, običajno dvakrat. Epidemije se pojavijo pozimi in spomladi. Huda vodena driska, bruhanje in vročina vodijo v dehidracijo, ki zahteva rehidracijo, pogosto intravensko. Rotavirus vsako leto po vsem svetu, večinoma v državah v razvoju, ubije več kot 600.000 otrok.

Ocenjuje se, da rotavirusi v EU vsako leto povzročijo 2,8 milijona primerov (1:7 otrok) gastroenteritisa z 87.000 hospitalizacijami (1:54 otrok). V ZDA rotavirusi povzročajo 31–50 % vseh diarej pri otrocih, mlajših od 5 let, v Evropi 50–65 %, pozimi pa se njihov delež poveča na 80 %. Število obiskov zdravnika zaradi rotavirusnega gastroenteritisa lahko doseže 40–50 na 1000 otrok, mlajših od 5 let, število obiskov urgentnih oddelkov bolnišnic 15–26 na 1000, hospitalizacij pa 3–12 na 1000.

V Rusiji je rotavirus, tudi ob nepopolni registraciji, resen problem; v regijah, kjer je diagnostika rotavirusnega gastroenteritisa dobro uveljavljena, incidenca otrok, mlajših od 2 let, presega 2500 na 100.000, med izbruhi pa doseže 8000–9000. Med hospitaliziranimi otroki z drisko rotavirusne bolezni v sezoni predstavljajo 70–80 %.

Med vsemi vzroki bolnišnične driske predstavljajo virusi 91–94 %, med njimi pa je delež rotavirusov po različnih virih 31–87 %. V evropskih državah je 5–27 % vseh hospitaliziranih majhnih otrok in zlasti dojenčkov okuženih z rotavirusnim gastroenteritisom. Zaradi visoke nalezljivosti rotavirusa je znaten delež bolnikov hospitaliziranih na splošnih oddelkih z visoko vročino, medtem ko se driska začne kasneje. Asimptomatskih nosilcev virusa med hospitaliziranimi otroki je lahko 5–7 %. V teh pogojih tudi zelo strogi higienski ukrepi (umivanje rok po stiku z bolnikom) niso vedno učinkoviti.

Učinkovitost cepiva proti rotavirusom

Cepivo Rotarix povzroči serokonverzijo pri >80 % cepljenih oseb, izločanje virusa cepiva z blatom je največje v 2. tednu in se hitro konča (do 30. dne je virus izločilo le 10–20 % cepljenih oseb). Zaščitni učinek je očiten že po 1. odmerku (večinoma tipsko specifičen), po 2. odmerku – heterotipski.

Učinkovitost cepiva Rotarix v dveh sezonah proti hujšim oblikam okužbe z rotavirusi je bila 83 %, proti vsem oblikam pa 60–70 % (88–92 % proti boleznim, ki jih povzročajo serotipi G1, G3 in G9, 72 % za serotip G2P). Incidenca hudega gastroenteritisa katere koli etiologije se je zmanjšala za 40 %, kar lahko kaže na zaviralni učinek virusa cepiva na replikacijo drugih črevesnih virusov. V Evropi je cepivo Rotarix v prvem letu pokazalo 96–100-odstotno učinkovitost proti primerom, ki so zahtevali hospitalizacijo, in 83 % v drugem letu.

Cepivo Rotarix je združljivo s sočasnim dajanjem vseh inaktiviranih cepiv, vključno s konjugiranimi cepivi.

Cepivo RotaTeq povzroči več kot 3-kratno povečanje titrov protiteles pri več kot 95 % cepljenih, zmanjša tveganje za rotavirusni gastroenteritis v prvem letu za 74 % in hud rotavirusni gastroenteritis v prvem letu za 98 %, v drugem pa za 88 %. Tveganje za hospitalizacijo se je zmanjšalo za 96 %, obiske urgentnih centrov za 94 %, obiske zdravnika za 86 %, število dni nezmožnosti za delo pa za 87 %. Učinek cepiva RotaTeq se kaže v zvezi s serotipi G1 (95 %), G3 (93 %), G4 (89 %) in G9 (100 %). Cepivo RotaTeq je učinkovito pri nedonošenčkih v stabilnem stanju. Cepljenje je možno tudi za otroke, v katerih družinah so bolniki z imunsko pomanjkljivostjo, vključno z aidsom.

Predhodni rezultati množične uporabe tega cepiva v ZDA so pokazali, da se je v letih 2007–2008 aktivnost okužbe z rotavirusi začela 2–4 mesece pozneje kot pred cepljenjem (november – konec februarja), vrhunec obolevnosti (z izolacijo rotavirusa) pa se je zgodil aprila namesto marca in je bil bistveno bolj raven (17,8 % namesto 30,6–45,5 % v letih pred cepljenjem). Izolacija rotavirusa pri otrocih, mlajših od 3 let, z drisko se je zmanjšala s 54 na 6 %.

Cepiva proti okužbi z rotavirusi

Težavo pri ustvarjanju cepiva proti okužbi z rotavirusi, katerih povzročitelji imajo veliko serotipov, je premagalo opažanje, da dve okužbi z rotavirusi, ki ju otrok preboli – običajno v zgodnji starosti – ga naredita imunega na okužbo z rotavirusi katerega koli serotipa. Posledično bosta imela dva odmerka cepiva, tudi pripravljena iz enega samega serotipa rotavirusa, imunizirajoč učinek proti kateremu koli rotavirusu.

Sposobnost rotavirusov za rekombinacijo genskega materiala je bila uporabljena za ustvarjanje cepiv. Prva izkušnja s cepivom, ustvarjenim na osnovi rotavirusa rezus makakov, je bila neuspešna: v ZDA so leta 1998 začeli množično cepiti otroke s takim cepivom - Rotashield. Vendar pa je uporabo tega cepiva spremljal pojav primerov črevesne invaginacije s pogostostjo približno 1:10.000 odmerkov (skupaj približno 100 primerov), kar je seveda prisililo k prenehanju njegove uporabe. Ta neuspešna izkušnja je pokazala pomen skrbnega spremljanja pogostosti invaginacije pri uporabi katerega koli cepiva proti rotavirusom.

V Rusiji sta v postopku registracije dve cepivi.

Cepivo Rotarix, ki je odobreno v več kot 125 državah po svetu, vključno z ZDA, je bilo testirano v Rusiji in naj bi bilo v Rusiji registrirano leta 2009. Cepivo RotaTeq je bilo v ZDA vneseno v koledar cepljenja februarja 2006, v Evropi se uporablja od leta 2007 in je bilo vloženo v postopek registracije v Rusiji.

Cepiva proti rotavirusom, registrirana v Rusiji

Cepivo	Sestavljeno
Rotarix - peroralno živo monovalentno cepivo - GlaxoSmithKline, Anglija	Pripravljeno na osnovi oslabljenega seva humanega rotavirusa RIX4414 - serotip GlPal); na voljo kot suh bel prašek in topilo (motna tekočina z belo usedlino), 1 odmerek (1 ml) vsebuje vsaj 10 6,0 CCID50 rotavirusa. Uporabljeno dvakrat. Shranjujte pri temperaturi od 2 do 8 °C 2 leti.
RotaTeq® - peroralno živo 5-valentno reassortantno cepivo - Merck Sharp & Dohme, Nizozemska	Vsebuje 5 reasortiranih virusov, ki temeljijo na človeških in govejih (nepatogenih za ljudi) sevih. 4 reasortirani virusi na zunanji lupini nosijo površinske beljakovine VP7 serotipov G1, G2, G3, G4 človeških sevov rotavirusov in VP4 serotipa P7 govejega seva, 5. reasortirani virus pa nosi beljakovino P1A iz človeškega in beljakovino G6 iz govejega starševskega seva. Uporablja se 3-krat.

Na podlagi dokazov skupina evropskih strokovnjakov za nalezljive bolezni in gastroenterologijo priporoča:

1. Izvedba množičnega cepljenja zdravih otrok v vseh evropskih državah z obstoječima cepivoma Rotarix in RotaTeq
2. Obe cepivi se lahko vključita v nacionalne programe cepljenja za sočasno uporabo ali ob različnih časih z drugimi cepivi.
3. Uvesti je treba stalno spremljanje resnih neželenih dogodkov po pridobitvi licence.
4. Cepljenje nedonošenčkov, otrok s podhranjenostjo in otrok, okuženih z virusom HIV, se lahko izvaja po istem urniku kot za zdrave otroke, po presoji lečečega zdravnika.

Čas, odmerek in način dajanja cepiva proti rotavirusom

Glede na povečano pojavnost invaginacije pri otrocih, starejših od 6 mesecev, in negativne izkušnje s cepivom Rotashield se nova cepiva dajejo od 6. tedna starosti dalje v presledkih 4–6 tednov. Drugi odmerek cepiva Rotarix je po možnosti treba dati pred 16. tednom starosti, v nobenem primeru pa ne pozneje kot v 24. tednu. Prvi odmerek cepiva RotaTeq se daje med 6. in 12. tednom starosti, cepljenje pa se zaključi do 32. tedna (cepljenje pozneje ni bilo raziskano in ni priporočljivo).

Reaktogenost in kontraindikacije za cepljenje proti rotavirusom

Reaktogenost obeh cepiv je nizka, pogostost temperaturne reakcije, bruhanja, razdražljivosti, driske in izgube apetita med cepljenimi (tako monocepivi kot tudi cepivi skupaj z drugimi koledarskimi cepivi) se ne razlikuje bistveno od pogostnosti v skupini, ki je prejemala placebo. Pogostost resnih neželenih učinkov pri otrocih, ki so prejemali cepivo RotaTeq, je bila manjša kot v skupini, ki je prejemala placebo.

Zelo pomembno je, da se pogostost invaginacije pri cepljenih ljudeh ne le ne poveča, ampak celo zmanjša: razmerje tveganja (OR) za Rotarix je bilo po prvem odmerku 0,5, po drugem pa 0,99, na 10.000 cepljenih ljudi se zmanjša za 0,32 primera. Enaki rezultati so bili pridobljeni s cepivom RotaTeq: na 68 tisoč cepljenih ljudi je bilo 12 primerov invaginacije, v podobno veliki skupini s placebom pa 18 primerov. Zaščitni učinek cepljenja proti invaginaciji je lahko povezan z zaviranjem replikacije virusov, povezanih z invaginacijo, zlasti adenovirusov, s strani cepiva.

Cepiva RotaTeq in Rotarix sta kontraindicirana pri otrocih s preobčutljivostjo na sestavine cepiva ali pri otrocih, ki so se odzvali na prejšnji odmerek, pri otrocih z malformacijami prebavil, pri otrocih z invaginacijo in pri otrocih z imunskimi pomanjkljivostmi. Cepljenje se odloži pri otrocih s hudo boleznijo, črevesnimi motnjami in bruhanjem; blaga bolezen ni kontraindikacija.